(الجزء الأول) المؤشرات الحيوية وآليات الإجهاد التأكسدي - آخر 20 عامًا من البحث مع التركيز على تلف الكلى وزرع الكلى

edmund.chen@wecistanche.com

الملخص:الإجهاد التأكسدي هو اختلال التوازن بين المؤيدين ومضادات الأكسدة التي تؤثر سلبًا على الكائن الحي في آليات مختلفة وعلى مستويات عديدة. قد يتسبب الضرر التأكسدي الذي يحدث بشكل متزامن في العديد من الهياكل الخلوية في تدهور الوظيفة ، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج والنخر. يترك الضرر "البصمة" الجزيئية ، والتي يمكن الكشف عنها من خلال منهجية محددة ، باستخدام بعض المؤشرات الحيوية للتأكسد. هناك علاقة حميمة بين الإجهاد التأكسدي والالتهاب والضعف الوظيفي ، مما يؤدي إلى أمراض مختلفة تصيب جسم الإنسان بأكمله. في المراجعة السردية الحالية ، نعزز العلاقة بين آليات الإجهاد التأكسدي ومركباتها النشطة ، مؤكدينتلف الكلىوزرع الكلى.يعطي تحليل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، ومضادات الأكسدة ، ونواتج الأكسدة ، وأخيراً مسارات الإشارات الكثير من البيانات الواعدة التي من المحتمل أن تعدل استجابات الخلايا على العديد من المستويات ، بما في ذلك التعبير الجيني. لا يزال الضرر التأكسدي والإجهاد و ROS مستغلين بشكل مكثف. نناقش المركبات المذكورة سابقًا كمؤشرات حيوية للإجهاد التأكسدي ونقدم دورها الموثق خلال العشرين عامًا الماضية من البحث. تم استخدام الكلمات الرئيسية التالية ومصطلحات MeSH في البحث: الإجهاد التأكسدي ، الكلى ، الزرع ، إصابة نقص التروية - ضخه ، IRI ، المؤشرات الحيوية ، الأكسدة ، والعلاج.

الكلمات الدالة:الاكسدة؛ المؤشرات الحيوية. مضادات الأكسدة؛ بيروكسيد الدهون بيروكسيد البروتين بيروكسيد الحمض النووي ممر الإشارات؛ الكلى؛ زرع الكلى إصابة نقص تروية ضخه

سيحسن القسطرة من أمراض الكلى / الكلى

مقدمةالإجهاد التأكسدي هو ظاهرة معقدة تؤثر سلبًا على الكائن الحي في آليات مختلفة وعلى مستويات عديدة. يتم تعريفه على أنه اختلال التوازن بين المؤكسدات ونظام شبكة من الدفاعات المضادة للأكسدة. في التقييم ، يمكننا قياس مؤشرات حيوية محددة على المستوى الجزيئي والخلوي ، ومراقبة التغيرات المجهرية المميزة في الأنسجة ، وأخيراً تشخيص أمراض معينة في الأعضاء التي تؤثر على الكائن الحي بأكمله. تم الإبلاغ عن ثالوث ثابت من الإجهاد التأكسدي والالتهاب والضعف الوظيفي في التسبب في العديد من الأمراض والحالات السريرية. يؤثر الإجهاد التأكسدي على الشيخوخة ، والتسرطن ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، بما في ذلك مرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية [1،2]. أثناءزرع الكلى ،الإجهاد التأكسدي هو آلية حاسمة تؤثر سلبًا علىالكلىالطعم الخيفي في المرحلة الإقفارية للحفاظ على الأعضاء وأثناء إعادة التروية عندما تجعل الأكسدة المفاجئة الكسب غير المشروع عرضة لضرر إضافي. هذه الظاهرة ، التي توصف على نطاق واسع بأنها إصابة نقص التروية - ضخه (IRI) ، تؤدي إلى استنفاد طاقة الخلية واختلال التوازن لصالح المؤكسدات مع ضعف الدورة الدموية الدقيقة والالتهاب والاستماتة [3-5]. IRI كان أساس هذه المراجعة. ومع ذلك ، على الرغم من سياق الزرع ، حاولنا تقديم صورة أوسع للأساسيات والمعرفة الحالية والنهج الحديثة. من وجهة نظر الزرع ، يعتبر الإجهاد التأكسدي آلية رئيسية في IRI ، حيث يعتبر كل من IRI والرفض الحاد (AR) من الأسباب الرئيسية لضعف الكسب غير المشروع وفقدانه [6،7]. قد تؤدي التدخلات والحلول المناسبة على المستوى الخلوي إلى تحسين النتائج بعد الزرع وتساعد في التغلب على العدد المتزايد من المرضى في قوائم انتظار الزرع. بشكل عام ، تعطي الدراسات المتعلقة بآليات الإجهاد التأكسدي ومسارات إشاراتها الكثير من البيانات الواعدة. من الممكن أن يتمكن الباحثون والأطباء في المستقبل من تعديل استجابات الخلايا على عدة مستويات ، بما في ذلك التعبير الجيني. في المراجعة السردية الحالية ، نحاول تقريب آليات الإجهاد التأكسدي والمساهمين الرئيسيين فيها - أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، والتي تعمل أيضًا كمؤشرات حيوية. الرابط بين الإجهاد التأكسدي و IRI والالتهاب وتلف الكلىقدم. علاوة على ذلك ، نقدم مضادات الأكسدة وكذلك منتجات الأكسدة ودورها كمؤشرات حيوية. أخيرًا ، نناقش الرابط بين الإجهاد التأكسدي ومسارات الإشارات والخيارات العلاجية المحتملة. تم استخدام الكلمات الرئيسية التالية ومصطلحات MeSH في البحث: الإجهاد التأكسدي ، الكلى ، الزرع ، إصابة نقص التروية - ضخه ، IRI ، المؤشرات الحيوية ، الأكسدة ، والعلاج.

الاكسدةكثيرًا ما يُعرَّف الإجهاد التأكسدي على أنه اختلال التوازن بين المواد المؤكسدة ومضادات الأكسدة [8]. ينشأ عندما يطغى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) على مضادات الأكسدة الذاتية. تتعرض الخلايا الحية لهجوم أكسدة مستمر من أنواع الأكسجين التفاعلية ، مما يؤدي إلى "ضرر مؤكسد" ، ونظام الدفاع المضاد للأكسدة المعقد يحافظ بشكل عام على هذا الهجوم في حالة توازن [9]. يعد تنظيم حالة الأكسدة والاختزال (الاختزال والأكسدة) أمرًا بالغ الأهمية لحيوية الخلية وتفعيلها وانتشارها ووظائفها. يؤدي التحول المرضي في هذا التوازن إلى زيادة تركيزات ROS ، مما يؤدي إلى تعديلات سلبية على مكونات الخلية ، مثل الدهون والبروتينات والحمض النووي [10]. يتم الحفاظ على التوازن إما عن طريق مضادات الأكسدة الأنزيمية ، والتي ستتم مناقشتها بشكل أكبر نظرًا لدورها كمؤشرات حيوية أو عن طريق مضادات الأكسدة غير الأنزيمية ، والتي تشكل القدرة الكلية لمضادات الأكسدة (TAC) وتشير إلى قدرة الخلايا على مواجهة الضرر الناتج عن الإجهاد التأكسدي. يتم دعم TAC بشكل كبير من خلال الأشكال المختزلة والمؤكسدة من الجلوتاثيون GSH / GSSG. ومع ذلك ، يتم الحفاظ على التوازن من خلال العديد من المواد الكيميائية الأخرى ، ويبدو أنه يتم تنظيمه من خلال مسارات الأكسدة والاختزال المنفصلة بدلاً من الاستجابة المباشرة للمواد السامة الكيميائية والمنبهات الفسيولوجية. وبالتالي ، يمكن أيضًا تعريف الإجهاد التأكسدي على أنه اضطراب في إشارات الأكسدة والاختزال والتحكم [8]. تؤدي الاضطرابات الطفيفة إلى تكيفات استتبابية ، في حين أن الاضطرابات الكبيرة قد تؤدي إلى تلف لا يمكن إصلاحه وموت الخلايا [9]. ينشط الإجهاد التأكسدي إشارات متعددة داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج أو فرط نمو الخلايا ، مما يؤدي إلى خلل في وظائف القلب والبنكرياس ،الكلى، والرئتين ، مما يزيد من ارتفاع ضغط الدم والسكري والمزمنمرض كلوي، واضطرابات الرئة [11]. يتم تضمين مسارات مختلفة بما في ذلك الجينات الأبوطوزية: caspase -3 و -8 و -9 و Bim و Bcl -2 و Bak و Bax؛ وجينات الإجهاد التأكسدي: CYGB (السيتوجلوبين) ، GSTP1 (الجلوتاثيون S-ترانسفيراز بي 1) ، NCF1 (العامل الخلوي للعدلات 1) ، GPX1 (الجلوتاثيون بيروكسيديز 1) ، SOD1 (الفائق أكسيد ديسموتاز 1) ، SOD2 ، CCS ديسموتاز) ، و NOS2 (سينثاز أكسيد النيتريك 2) [12]. يبدو أن تعبير GSTP1 وإشارات موت الخلايا المبرمج من خلال تنشيط c-Jun N-terminal kinase (JNK) هي آليات تربط الإجهاد التأكسدي وارتفاع ضغط الدم في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا [13].

سيحسن الكستانش الفشل الكلوي / الفشل الكلوي

يتم التعرف على الإجهاد التأكسدي كعامل خطر للعديد من الأحداث الضائرة ، بما في ذلك تصلب الشرايين والوفيات المزمنةمرض كلويمرضى (كد). منذ المراحل المبكرة من المرض ، يصاحب الإجهاد التأكسدي تدهوروظيفة الكلى، والذي يتفاقم بسبب غسيل الكلى [14-16]. تشير البيانات إلى أن مضاعفات القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى تتفاقم بسبب عدم التوازن التأكسدي ، والذي قد يكون هدفًا محتملاً للعلاج [17]. في وقت لاحق ، يدخل المستلمون ملفزرع الكلىإجراء (KTx) مع ضعف التوازن ، والذي تم تغييره بشكل أكبر بواسطة عوامل قبل الجراحة وبعد العملية الجراحية. من المعروف أن الإجهاد التأكسدي والضرر التأكسدي من العوامل المهمة في الإصابة بأمراض مختلفة: مرض الزهايمر [18] ، وتصلب الشرايين [19] ، وعقم الرجال [20] ، ومرض الانسداد الرئوي المزمن [21] ، والزرق [22] ، والالتهاب المزمن والداء النشواني [23] ومرض باركنسون [24] والسمنة [25-28] ومرض السكري [29] وكذلك الشيخوخة [30]. إذا كان الضرر التأكسدي يساهم بشكل كبير في أمراض المرض ، فإن الإجراءات التي تقللها يجب أن تكون مفيدة علاجيًا. تمت مناقشة بعض من هؤلاء بشكل أكبر. ينتج الإجهاد التأكسدي بشكل مباشر عن ROS. في حالة التوازن الطبيعي ، يلعبون أدوارًا مهمة كرسل ثانٍ في العديد من سلاسل الإشارات داخل الخلايا التي تهدف إلى الحفاظ على الخلية في التوازن مع بيئتها المباشرة. تسبب أضرارًا عشوائية للجزيئات البيولوجية عند مستويات أعلى ، مما يؤدي إلى فقدان الوظيفة وموت الخلايا. تتعرض الجزيئات الحيوية في الكائنات الحية بشدة للإجهاد التأكسدي. يتم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية من الأكسجين الجزيئي بسبب التمثيل الغذائي الخلوي الطبيعي ؛ ومع ذلك ، فإن العديد من العوامل الأخرى تغير هذه العملية. يتم عرض بعضها في الشكل 1.

الشكل 1. الإجهاد التأكسدي وتلف الكلى. DT - tyrosine، NY - 3- nitrotyrosine، DiBrY - dibromotyrosine، ACR - acrolein، CRA - crotonaldehyde، HHE - 4- hydroxy-trans -2- hexenal، 4- HNE— { {6}} hydroxynonenal، 7- KC - 7- ketocholesterol، HEL - hexanoyl-lysine adduct، 8OHdG - 8- hydroxy -20 - deoxyguanosine

يمكن تقسيم أنواع الأكسجين التفاعلية إلى مجموعتين: الجذور الحرة وغير الراديكالية. الجذور الحرة عبارة عن جزيئات تحتوي على إلكترون واحد أو أكثر من الإلكترونات غير المزدوجة (•) ، مما يمنحها تفاعلًا عاليًا. ROS التي تشترك في إلكتروناتها غير المزاوجة هي أشكال غير جذرية. لديهم اختلافات كيميائية مهمة ومع ذلك تشترك في آليات مماثلة للضرر على مستوى الجزيئات الحيوية [31]. ROS الرئيسية ذات الأهمية الفسيولوجية من المجموعة الأولى هي الأنيون الفائق (O2 plus e → O2 • -) ، وجذر الهيدروكسيل (H2O2 plus e → OH- plus OH •) ، وجذر الهيدروبيروكسيل (O2 • - بالإضافة إلى H2O → H2O • ) ؛ من المجموعة الثانية - بيروكسيد الهيدروجين (H2O • plus e plus H → H2O2) [10]. جميع جذور الأكسجين هي ROS ، ولكن ليس كل ROS جذور أكسجين. على الرغم من أنها جزيئات ذات عمر نصف قصير عادةً ، فقد تم التعرف عليها منذ فترة طويلة على أنها مواد كيميائية ذات أدوار مزدوجة مهمة. إنها تسبب تلفًا خلويًا من خلال التفاعل مع الجزيئات الحيوية ، ولكنها تعمل أيضًا كعوامل إشارات خلوية [32]. تمت دراسة الأنواع التفاعلية (RS) المشتقة من الأكسجين الجزيئي (ROS) والنيتروجين (RNS) بعمق ؛ ومع ذلك ، تم تحديد أنواع جذرية جديدة مثل الكلور (RCS) والبروم (RBS) والأنواع المشتقة من الكبريت [33]

تم عرض الخصائص الوصفية الرئيسية في الجدول 1. تم توسيع الخصائص الوصفية من خلال الرسوم البيانية التي تمثل الاهتمام البحثي في ​​قاعدة بيانات PubMed. تم تحديد الاهتمام "العام" من خلال صيغة البحث: {"ROS" [العنوان]}. تم تحديد الاهتمام البحثي في ​​مجال الزرع ، كعناوين موضوعات طبية ، من خلال صيغة البحث: {("ROS") AND (زرع [MeSH Major Topic])}. يمكننا أن نلاحظ أن ذروة الاهتمام قد تجاوزت أنواع الأكسجين التفاعلية مثل أنيون الفائق والألكوكسيل والبيروكسيل وأكسيد النيتريك والبيروكسينيتريت ؛ ومع ذلك ، لا تزال هناك مقالات منشورة على نطاق واسع حول جذور الهيدروكسيل ، وبيروكسيد الهيدروجين ، والأكسجين الأحادي ، والأوزون ، وحمض هيبوكلوروس ، وثاني أكسيد النيتروجين. كان هناك اهتمام ملحوظ بأنيون الأكسيد الفائق ، وبيروكسيد الهيدروجين ، وأكسيد النيتريك في عملية الزرع ؛ ومع ذلك ، انخفض بشكل كبير عندما نتحدث عن دور أنواع الأكسجين التفاعلية. هناك المزيد من أنواع ROS المعروفة ؛ ومع ذلك ، فهم أقل تمثيلاً في البحث

في مجموعة الجذور الحرة ، يجب ذكر ما يلي: كربونات (CO3 • -) ، ثاني أكسيد الكربون (CO2 • -) ، الكلور الذري (Cl •). في مجموعة الجذور غير الجذرية: حمض البيروكسينيتروز (ONOOH) ، كلوريد النيتريل (النترونيوم) (NO2Cl) ، الكلورامين ، غاز الكلور (Cl2) ، حمض النيتروز (HNO2) ، كاتيون النيتروسيل (NO زائد) ، النيتروكسيل الأنيون (NO-) ، ثلاثي أكسيد ثنائي النيتروجين (N2O3) ، رباعي أكسيد ثنائي النيتروجين (N2O4) ، كلوريد النيتريل (NO2Cl) ، كاتيون النيترونيوم (نيتريل) (NO2 زائد) ، ألكيل بيروكسينيتريت (ROONO).

الإجهاد التأكسدي في زراعة الكلى

الإجهاد التأكسدي في الإصابة بنقص الترويةاكتسبت إصابة نقص التروية / ضخه (IRI) أهمية بسبب القلق الضار في كل مكان في كل إجراءات زرع. الآثار الضارة تتعلق بكل من ضخه ونقص التروية ، وهما مضافان. بشكل عام ، يصف IRI التغييرات الوظيفية والهيكلية التي تصبح واضحة خلال كلتا المرحلتين. تم اقتراح آليات جزيئية مختلفة لشرح IRI ، ومع ذلك يستمر الإجهاد التأكسدي وتوليد ROS في تلقي الكثير من الاهتمام كعوامل رئيسية في التسبب في المرض [34]. أول مظهر فوق بنيوي لنقص التروية هو الوذمة ، والتي يتم التعبير عنها بشكل ظاهري عن طريق الشحوب وزيادة في التورم ووزن الأعضاء. على المستوى الجزيئي ، يعتمد ذلك على نقص الأكسجة في الأنسجة وما يترتب على ذلك من استنفاد ATP الخلوي. تؤدي الإصابة الإقفارية إلى التهاب جهازي بسبب إنتاج السيتوكين وزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق بواسطة الخلايا المتنيّة والبطانية ناقصة التأكسج [35]. ينتج عن إعادة الإدخال المفاجئ لـ O2 إلى الأنسجة ناقصة التأكسج نوع إضافي فريد من الإصابة ، والذي لا يكون موجودًا خلال المرحلة الإقفارية. مرت أربعون عامًا منذ أن تمت الإشارة إلى ROS لأول مرة في IRI. كان الدليل

استنادًا إلى ثلاثة خطوط: (1) تحمي أدوات إزالة الأكسجين ROS من IRI ، (2) توليد ROS الاصطناعي يشبه استجابة IRI ، و (3) تتميز الأنسجة اللاحقة للإقفار بإنتاج ROS المحسن ومنتجاتها. أجريت الدراسات المبكرة على SOD في كل من نماذج IRI في الجسم الحي وخارج الجسم الحي ، و CAT التالي ، و GPx ، ودور H2O2 كمستقلب نشط ، وأخيراً كمرسل ثانٍ للإشارة [36]. تم تحديد العلاقة بين توليد ROS و IRI بناءً على منتجات الأكسدة كمؤشرات حيوية. تمت دراسة معظم المؤشرات الحيوية التي تمت مناقشتها ، وأكثرها "شيوعًا" هي MDA و 4- HNE وبروتين كاربونيل و 3- نتروتيروزين و 8 OHdG.

تم ربط الإجهاد التأكسدي بعد IRI أيضًا بالمصادر غير الأنزيمية الأخرى: الهيموغلوبين والميوغلوبين. ومع ذلك ، كانت تلك العمليات الأنزيمية أو المرتبطة بالإنزيم هي الأكثر توثيقًا ، بما في ذلك أوكسيديز الزانثين ، NADPH أوكسيديز ، الميتوكوندريا ، NOS ، السيتوكروم P450 ، الليبوكسجيناز / انزيمات الأكسدة الحلقية ، وأوكسيداز أحادي الأمين. أخيرًا ، تم ربط الإجهاد التأكسدي بـ IRI عن طريق الإشارات الخلوية وتفعيل بعض المسارات والجينات الأيضية. إعادة الأكسجة تحشد العدلات ، CD4 بالإضافة إلى الخلايا اللمفاوية التائية ، الصفائح الدموية. تنتج الخلايا المنشطة ROS و TNF- ووسطاء التهابات [37]. تزيد إعادة الأكسجة من كمية أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا المتنيّة والبطانية واللمفاوية. تتميز الميتوكوندريا في عمر السد بالاختزال غير الكامل للأكسجين ، مما يؤدي إلى إنتاج الأنيونات الفائقة. هناك مستويات منخفضة من أكسيد النيتروجين مما يؤدي إلى تضيق الأوعية ، مصحوبًا بزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق [4]. أسباب وتأثير الإجهاد التأكسدي علىالكلى، الواردة في الشكل 1 ، مشتركة عالميًا ، بما في ذلك المزمنةمرض كلوي،IRI في KTx ،الكلىالكسب غير المشروع على المدى الطويل ، وأمراض أخرى وكذلك الكلى السليمة في وظيفة طبيعية. تأتي الاختلافات من الآليات المرضية الإضافية المتعلقة بمرحلة معينة من إجراء الزرع أو الحالة السريرية. تعد إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه (I / R) سببًا رئيسيًا لإصابة الكلى الحادة (AKI) ، والتي تظهر عادةً في KTx على أنها تأخر في وظيفة الكسب غير المشروع (DGF) [38]. العوامل المبكرة التي تؤثر على النتيجة المتأخرة لـ KTx تحدث في المتبرع وحتى قبل وقت طويل من اعتبار المريض متبرعًا. من المعروف أن الأعضاء ذات المعايير الموسعة أكثر عرضة للإصابة بنقص التروية وضخه (IRI). يمكن ربط الكثير من العوامل وعواقبها بالإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن ، مع محدد رئيسي بعد الزرع - وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة (DGF) - بالإضافة إلى المضاعفات ذات الصلة بما في ذلك الرفض المناعي الذاتي (AR) [6،35،39] .

سيحسن القسطرة من التهاب الكلى / التهاب الجلد

الإجهاد التأكسدي والالتهاباتيمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى تنشيط عوامل النسخ المختلفة ، والتي تؤدي إلى التعبير التفاضلي لبعض الجينات المشاركة في مسارات الالتهاب. الأهداف الرئيسية للإجهاد التأكسدي هي البروتينات والدهون والحمض النووي الريبي / الحمض النووي الريبي ، والتي ستتم مناقشتها بمزيد من التفصيل. يتسبب الضرر التأكسدي في حدوث تعديلات معينة للجزيئات مما يؤدي إلى استجابة معقدة من مختلف الاستجابات الأيضية والإشارات. الالتهاب هو آلية دفاع طبيعية ضد مسببات الأمراض ، وهو مرتبط بالعديد من الأمراض: العدوى ، والإشعاع ، والسموم ، والأمراض. هناك الكثير من الأدلة على أن الإجهاد التأكسدي والالتهاب الجهازي هما ظاهرتان تتعايشان وتؤثران على بعضهما البعض. يرتبط تقليل الجلوتاثيون (GSH) بشكل إيجابي بزيادة الإجهاد التأكسدي ويشارك في تنظيم الأكسدة والاختزال للمناعة [40]. تحفز المنبهات الالتهابية على إطلاق إنزيم داخل الخلايا نشط الأكسدة والاختزال في كل مكان (PRDX2) ، والذي يعمل كوسيط التهابي يعتمد على الأكسدة والاختزال ينشط الضامة لإنتاج عامل نخر الورم- [32]. تم الإبلاغ عن الالتهابات المزمنة لزيادة منتجات بيروكسيد الدهون ، ومستويات النتريت ، و malondialdehyde (MDA) [41]. تم الإبلاغ عن الإجهاد التأكسدي أيضًا لرفع مستوى الإنترلوكين المؤيد للالتهابات -6 (IL -6) وجزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 (VCAM -1) وجزيء الالتصاق بين الخلايا { {13}} (ICAM -1) والعامل النووي kappa B (NF-κB) [42]. يؤدي تنشيط الاستجابة الالتهابية أيضًا إلى تنشيط مستقبلات الالتصاق الخلوي. تهاجر العدلات من خلال الجدار البطاني إلى حمة الأنسجة وتطلق الوسطاء السام للخلايا مثل TNF والإنترلوكين (ILs) و NOS ، مما يؤدي بشكل مباشر أو غير مباشر إلى إنتاج ROS عالي التفاعل: O2 • - و H2O2 و ONOO- [43]. تؤدي الزيادة في مستويات ROS المنتشرة والسيتوكينات المسببة للالتهاب إلى الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الأعضاء البعيدة.

الإجهاد التأكسدي وتلف الكلىيؤدي وجود أنواع الأكسجين التفاعلية في الأنسجة البيولوجية إلى تأثير أكسدة ضار على جميع مكوناتها الكيميائية الحيوية: الدهون والبروتينات والكربوهيدرات والأحماض النووية. وبالتالي ، فإنه يلعب أيضًا دورًا في الفيزيولوجيا المرضية للضعف الكلوي وهو وسيط في الأمراض المزمنةمرض كلويتقدم [44]. يؤدي الإجهاد التأكسدي وتوليد ROS في الكلى إلى تعطيل وظيفة الإخراج لكل قسم من النيفرون. إنه يضعف توازن الماء والكهارل والحمض القاعدي ويؤثر على آليات تنظيم الكلى: التغذية الراجعة الكبيبية الأنبوبية ، والانعكاس العضلي في الشرايين الموردة ، ونظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون [45]. يرتبط الإجهاد التأكسدي ارتباطًا مباشرًا بتلف خلايا القدم (الوذمة ، موت الخلايا المبرمج ، والنخر) ، ومعدل الترشيح الكبيبي المنخفض ، والبيلة البروتينية [46] ، والتليف النبضي الخلالي [47]. ترتبط التغيرات الأيضية المعاكسة ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات في ديناميكا الدم الكلوية [48]. بودوسيتيس عرضة للتلف التأكسدي. نتيجة الإصابة هي بروتينية [49] ، والتي تصبح عاملاً أساسياً في إحداث سمية مسراق وأنبوبي وتشارك في مسارات الالتهاب الموضعية والجهازية [50]. إن الالتهاب و TGF- لهما دور في تأشير البطانة الخلوية البودوسية ، التي تثبط وظيفة الميتوكوندريا وتسبب الإجهاد التأكسدي في البطانة الكبيبية [51]. بعد إصابة الكلى الأولية ، تؤدي آليات الإصلاح ، وعوامل النمو ، والسيتوكينات ، والمسارات الجزيئية المحددة إلى تليف نبيبي خلالي ، وترسب مصفوفة خلالي مع الخلايا الالتهابية ، وفقدان الخلايا الأنبوبية ، وتراكم الخلايا الليفية ، وخلخلة الأوعية الدموية الدقيقة حول الأنبوب [52]. يتم تعزيز تلف الكلى عن طريق تنظيم تركيب أكاسيد النيتروجين [53] ، ونظام Nrf2 / Keap1 [54] ، وعدم التوازن في إشارات الالتهام الذاتي [55]. يرتبط الإجهاد التأكسدي أيضًا بخلل وظيفي في البطانة ويلعب دورًا مهمًا في تطور مرض الكلى المزمن [56]. العامل الحاسم هو أكسيد النيتريك (NO) ، الذي يشارك في العديد من العمليات البيولوجية ، بما في ذلك توسع الأوعية في خلايا العضلات الملساء ، والالتهاب ، والاستجابات المناعية [57]. ضعف الأوعية الدموية الدقيقة في الإجهاد التأكسدي الضرر الكلوي يتم توسطه من خلال سينثاز أكسيد النيتريك (NOS) ، ضعف التنظيم الذاتي للشريان الوريدي الكلوي [58] ، زيادة ضغط التروية ، مما يزيد من كمية جذري أكسيد الفائق (O2 • -) [59]. يسبب IRI ضررًا بنيويًا ووظيفيًا للأنابيب الكلوية عن طريق التسبب مباشرة في موت الخلايا الأنبوبية ، مما قد يؤدي أيضًا إلى استجابات تالفة [60]. قد يؤثر موت الخلايا المبرمج غير الطبيعي وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ERS) للخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية على حدوث وتطور إصابة الكلى الحادة (AKI) [61].

المؤشرات الحيوية للإجهاد التأكسديأنواع الأكسجين التفاعلية هي مركبات يصعب قياسها عند تقييم الإجهاد التأكسدي ، ويرجع ذلك أساسًا إلى نصف العمر القصير جدًا ، لذلك فهي بالكاد تلعب دور المؤشرات الحيوية. ومع ذلك ، إذا اندمج ROS مع جزيء بيولوجي معين ، فإنه يترك "بصمة" كيميائية فريدة. يمكن استخدام المؤشرات الحيوية التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة لتقييم الضرر التأكسدي أو تأثيرات مضادات الأكسدة ، بما في ذلك العوامل العلاجية. المعيار الأساسي للعلامة الحيوية هو دورها في التنبؤ بالتطور اللاحق للمرض. علاوة على ذلك ، يجب أن تكتشف المعايير الفنية المهمة للواسم الحيوي جزءًا كبيرًا من إجمالي الضرر المؤكسد المستمر في الجسم الحي ، ويجب أن توفر فحوصات مخبرية متماسكة ، ويجب ألا تختلف النتائج في ظل نفس الظروف ، ويجب أن تكون مستقرة أثناء التخزين ، ويجب أن تستخدم تقنية قياس قوية كيميائيًا ، ويجب ألا يخلط النظام الغذائي [31]. لا توجد علامة بيولوجية مثالية ، ومع ذلك يوفر الكثير منها دقة كافية. تتفاعل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، باعتبارها مواد شديدة التفاعل ، مع البيئة في الجسم الحي ، حيث تشتمل على آليات داخلية مختلفة وتحفزها ، فضلاً عن التفاعل مع العديد من الجزيئات ، تاركة بصمة مذكورة ، والتي تصبح نقطة الاهتمام في تقييمات محددة. تم تقديم ROS والتفاعلات ومضادات الأكسدة الأساسية في الشكل 2. آليات الإشارات النووية مذكورة في القسم 5.

مضادات الأكسدة الذاتيةيرتبط إنتاج خلايا ATP بطبيعته بالأكسدة والاختزال وتوليد ROS. تشمل العوامل الخارجية العدوى الميكروبية ، والمواد الغريبة الحيوية ، وسموم النظام الغذائي ، والإشعاع ، والتلوث البيئي ، وغيرها. طورت الكائنات الحية أنظمة دفاع محددة ضد الفعل الضار للجذور الحرة. أهم الآليات هي داخل الخلايا. ومع ذلك ، فإنها تعمل مع كل من مضادات الأكسدة الخارجية والغذائية خارج الخلية. تنقسم مضادات الأكسدة الذاتية إلى مجموعتين: البروتين (مع النشاط الأنزيمي) وغير البروتين. البروتينات هي خط الدفاع الأول ، مع ثلاثة أهمها: CAT و SOD و GPx. تم تحديد صيغة البحث في PubMed للصالح العام من خلال: {("biomarker" [العنوان / الملخص]) AND (الإجهاد التأكسدي)}. تم تحديد الاهتمام البحثي في ​​مجال الزرع ، كعناوين موضوعات طبية ، من خلال صيغة البحث: {("العلامات الحيوية" [العنوان / الملخص]) AND (زرع)} (الجدول 2).

الكاتالاز (CAT) ، إنزيم يحتوي على البورفيرين رباعي النواة موجود في جميع الكائنات الحية تقريبًا المعرضة للأكسجين ، ويقع بشكل أساسي في البيروكسيسومات. يتم تحويل H2O2 إلى ماء وأكسجين جزيئي في خطوتين: (1) CAT-Fe (III) plus H2O2 → H2O plus O=Fe (IV) -CAT (• plus) و (2) O { {11}} Fe (IV) -CAT (• plus) بالإضافة إلى H2O2 → CAT-Fe (III) بالإضافة إلى 2H2O بالإضافة إلى O2. يبدو أن أعلى نشاط لـ CAT يكون في الكبد وكريات الدم الحمراء [62]. ويمكنه أيضًا تحفيز أكسدة المستقلبات والسموم المختلفة عن طريق بيروكسيد الهيدروجين ، بما في ذلك الفورمالديهايد وحمض الفورميك والفينولات والأسيتالديهيد والكحول. تم تمثيل CAT جنبًا إلى جنب مع الإجهاد التأكسدي على نطاق واسع في الأبحاث على مدار العشرين عامًا الماضية. لعدة عقود ، ثبت أن مستويات CAT تتعلق بالعديد من الأمراض مثل مضادات الأكسدة بشكل عام. كان هناك اهتمام ملحوظ في CAT في مجال الزرع في العقد الماضي ، مع قمم مماثلة مثل المؤشرات الحيوية الأخرى (الجدول 2). ديسموتاز الفائق (SOD) عبارة عن مجموعة من الإنزيمات التي تعمل كجزء أساسي من الدفاع المضاد للأكسدة ضد جذور الأكسيد الفائق التفاعلية للغاية ، وتقسيمها (تفككها) إلى H2O2 و O2. هناك أربعة أنزيمات متشابهة ، والتي تعتمد على الأنواع والتوطين داخل الخلايا. تربط هذه البروتينات المعدنية النحاس والزنك أو المنغنيز أو الحديد أو النيكل. إنهم يعملون مع الجلوتاثيون بيروكسيديز والكتلاز ، ونشاطهم يستجيب بشكل كبير للإجهاد التأكسدي. يتم إنتاج Superoxide (O2 • -) كمنتج ثانوي لعملية التمثيل الغذائي للأكسجين. يحفز SOD تفكيك (أو تقسيم) هذا الراديكالي إلى أكسجين جزيئي عادي (O2) و H2O2. تتضمن سلسلة من التفاعلات الكاتيونات المعدنية مع تغيير حالة الأكسدة الخاصة بها حتى زائد 3 لنقل وإقران إلكترون في الأكسيد الفائق. هناك ثلاثة أشكال في البشر: يقع SOD1 في السيتوبلازم ، و SOD2 في الميتوكوندريا ، و SOD3 خارج الخلية. على الرغم من حقيقة أن شاردة الأكسيد الفائق (O2 •) تتعارض تلقائيًا ، فإن SODs تسرع بشكل كبير التفاعل المذكور وتتفوق على التفاعلات الضارة للأكسيد الفائق ، مما يحمي الخلية من السمية.

الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) هو الاسم العام لعائلة الإنزيم مع نشاط البيروكسيداز. يوجد في شكلين: يعتمد على السيلينيوم ومستقل عن السيلينيوم ، وهو يحفز اختزال H2O2 أو البيروكسيد العضوي (ROOH) إلى الماء أو الكحول [63]. تحدث العملية في وجود GSH ، والذي يتم تحويله إلى GSSG (الجلوتاثيون المؤكسد) أثناء هذا التفاعل. من الضروري حماية الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الموجودة داخل أغشية الخلايا من الإجهاد التأكسدي. وبالتالي ، يعمل GPx كجزء من نظام دفاع مضاد للأكسدة متعدد المكونات داخل الخلية [64]. وهي ممثلة بشكل رئيسي في الكلى والكبد [62]. ومع ذلك ، فهو معروف بعلاقته بالأمراض في الأعضاء الأخرى. GPx هو أول إنزيم يتم تنشيطه تحت مستويات عالية من ROS. عادة ، يتم قياسه بطريقة القياس الطيفي أو الفحص المباشر عن طريق ربط تفاعل البيروكسيداز مع اختزال الجلوتاثيون مع قياس تحويل NADPH إلى NADP. الاهتمام العام وأبحاث الزرع أقل تعبيرًا عن CAT أو SOD ؛ ومع ذلك ، فإنه يمثل قمم مماثلة (الجدول 2). Glutathione S -ransransases (GSTs) هي عائلة من الأيزوزيمات الأيضية المعروفة بقدرتها على تحفيز اقتران الشكل المختزل من الجلوتاثيون (GSH) إلى الركائز الغريبة الحيوية لإزالة السموم. هناك ثلاثة أشكال: عصاري خلوي ، ميتوكوندريا ، وميكروسومال. يتم تحفيز اقتران GSH عبر مجموعة سلفهيدريل إلى مراكز محبة للكهرباء من ركائز مختلفة بواسطة GSTs ، وتصبح هذه المركبات أكثر قابلية للذوبان في الماء. بالإضافة إلى ذلك ، يتفاعل GSH النوكليوفيلي مع الكربون الكهربائي أو الكبريت أو ذرات النيتروجين من الركائز الغريبة الحيوية غير القطبية ، مما يمنع البروتينات الخلوية والدهون والأحماض النووية من التفاعل مع المواد السامة والمتفاعلة.

سيحسن الكستانش وظيفة الكلى / وظيفة التجشؤ

يحفز اختزال الجلوتاثيون (GR) اختزال الجلوتاثيون ثنائي الكبريتيد (GSSG) إلى الجلوتاثيون على شكل سلفهيدريل (GSH). وبالتالي ، فإنه يمنع الإجهاد التأكسدي من خلال الحفاظ على وظيفة الخلية المناسبة ونسبة GSSG / GSH ، في حين أنه من الأهمية بمكان أن تحافظ الخلية على مستويات عالية من GSH. يمكن مراقبة نشاطه كمؤشر حيوي من خلال استهلاك NADPH ، بامتصاص عند 340 نانومتر. هناك نوعان آخران من مضادات الأكسدة "الجديدة" لأنزيم البروتين: الهيم أوكسيجيناز 1 (HO -1) و NADPH-quinone oxidoreductase -1 (NQO1). الأول يحفز تدهور الهيم إلى بيليفيردين / بيليروبين ، أيون حديد ، وأول أكسيد الكربون (CO). HO -1 هو عضو في عائلة بروتين الصدمة الحرارية (HSP) التي تم تحديدها على أنها HSP32 ، مع أعلى تركيزات في الطحال والكبد والكلى ، وعلى المستوى الخلوي يقع بشكل أساسي في الشبكة الإندوبلازمية. HO -1 هو موضوع تحقيق مكثف في الأدوار التنظيمية للإشارات ، والتنظيم المناعي ، والوقاية من التجمد بسبب الجوانب العلاجية المفيدة للبيليفيردين وأول أكسيد الكربون [65]. اكتسب HO -1 الاهتمام نظرًا لخصائصه المضادة للأكسدة ودوره في العديد من الأمراض البشرية ، بما في ذلك تصلب الشرايين ومرض الزهايمر ورفض زرع الأعضاء. يمكن أن يحمي من إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتصلب الشرايين [66]. يحتوي البيليروبين الذي تم إنشاؤه من الهيم على خصائص كسح الجذور. HO -1 ينظم مجموعة متنوعة من مسارات مضادات الالتهاب ومضادات الأكسدة ومضادات موت الخلايا المبرمج. يحد من توافر الهيم لنضج الوحدة الفرعية Nox2 من NADPH أوكسيديز ، ويمنع تجميع إنزيم وظيفي ، ويقلل من توليد ROS الخلوي [67]. يحتوي أول أكسيد الكربون الناتج عن HO -1 على خصائص مضادة للتكاثر ومضادة للالتهابات وموسعة للأوعية. تظهر التأثيرات المضادة للالتهابات ومضادات التبول عبر مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) [68]. التأثيرات السامة للخلايا المحتملة للحديد محدودة بالتعزيز المتزامن للفيريتين داخل الخلايا [69]. تنخفض ذروة الاهتمام بالبحث العام في المتوسط ​​في عام 2010. ومع ذلك ، كان هناك اهتمام ملحوظ ومستمر نسبيًا بـ HO -1 في مجال الزرع خلال العشرين عامًا الماضية (الجدول 2)

يقوم NQO1 بتخفيض الكينونات إلى الهيدروكينونات. إنه تفاعل ثنائي الإلكترون ، والذي لا ينتج عنه إنتاج أنواع جذرية ، مثل اختزال إلكترون واحد يتم إجراؤه بواسطة ، على سبيل المثال ، NADPH: سيتوكروم ج أوكسيدوروكتاز. الركائز النموذجية هي ubiquinone و benzoquinone و juglone و duroquinone. تولد مركبات الكينونويد أنواعًا من الأكسجين التفاعلي عبر آليات دورة الأكسدة والاختزال والنيوكليوفيل الأريل. يزيل NQO1 الكينون من الأنظمة البيولوجية في تفاعل إزالة السموم الذي يتضمن NADPH ، والذي يضمن الأكسدة الكاملة للركيزة دون تكوين semiquinones و ROS. يلعب NQO1 دورًا في استقلاب يوبيكوينون وفيتامين هـ كينون. يحمي الأغشية الخلوية من الإصابة بالبيروكسيد في حالتها المنخفضة. يتم التوسط في تحريض NQO1 من خلال مسار إشارات Keap1 / Nrf2 / ARE ، والذي يعزز التعبير عن الجينات الواقية للخلايا. ينظم NQO1 بشكل غير مباشر البروتينات الكابتة للورم p53 و p73 [70]. اكتسبت الآليات المختلفة والتأثير الواسع لـ NQO1 الكثير من الاهتمام البحثي مؤخرًا ، مع بلوغ الذروة القصوى في عام 2020. ومع ذلك ، لا يتم التعبير عن الاهتمام ببحوث الزرع.

في المجموعة التي تناولت مضادات الأكسدة غير البروتينية ، كان الجلوتاثيون (GSH) هو الأهم. يمكن أن يمنع تلف المكونات الخلوية الهامة التي تسببها أنواع مختلفة من أنواع ROS و xenobiotics والمعادن الثقيلة. وهو ثلاثي الببتيد وأكثر ثيول وفرة في الخلايا الحيوانية. يتم تقليل زوج الأكسدة والاختزال الأساسي في الخلايا الحيوانية (GSH) وحالات الأكسدة (GSSG). تعد نسبة GSSG-to-GSH المتزايدة مقياسًا لزيادة الإجهاد التأكسدي الخلوي. يتم تجديد GSH من GSSG بواسطة GR. يربط الجلوتاثيون وينشط المستقبلات المؤينة ، مما يجعله على الأرجح ناقلًا عصبيًا [71]. لم يكن التكميل المباشر للجلوتاثيون كمضاد للأكسدة ناجحًا ؛ ومع ذلك ، تم استخدام مكملات المواد الغذائية الخام مثل السيستين والجليسين لتوليد GSH. يظهر الجلوتاثيون ، باعتباره المكون الرئيسي لـ TAC ، بانتظام في المجلات الطبية التي يراجعها الأقران. كان عدد المنشورات مستقرًا في العقد الماضي وتجاوز بشكل ملحوظ المؤشرات الحيوية الأخرى. كان الاهتمام البحثي للزرع متناسبًا مع الاهتمام العام ، يمكن مقارنته بـ SOD (الجدول 2). تم ذكر الإنزيم المساعد Q (CoQ10 ، ubiquinone ، 1 ، 4- benzoquinone) في وصف NQO1. يشير Q إلى المجموعة الكيميائية quinone ، ويشير 10 إلى عدد الوحدات الفرعية الكيميائية isoprenyl في ذيله. يشبه الفيتامينات وهو قابل للذوبان في الدهون. يشارك في التنفس الخلوي الهوائي وتوليد ATP كعنصر من مكونات سلسلة نقل الإلكترون. يبقى بشكل رئيسي في الأعضاء ذات أعلى متطلبات الطاقة: القلب والكبد والكلى. يعتبر أحد مضادات الأكسدة القابلة للذوبان في الدهون المركبة داخليًا والموجودة في جميع الأغشية. أثناء نقل الإلكترون عبر عناقيد الحديد والكبريت ، لا يمكن أن يقبل إلا إلكترونًا واحدًا في كل مرة ، وهو أمر مهم لكسح الجذور الحرة. تتطلب أطروحة Biosyn 12 جينًا على الأقل. يمكن قياس مركب CoQ10 في بلازما الدم. ومع ذلك ، يمكن إجراء قياسات أكثر دقة في خلايا الجلد الليفية المزروعة ، وخزعات العضلات ، وخلايا الدم وحيدة النواة [72].

حمض ألفا ليبويك (ALA) هو مركب عضوي من الكبريت يتم تصنيعه من أجل التمثيل الغذائي الهوائي. يرتبط حمض ليبويك بالبروتينات ويعمل كعامل مساعد لما لا يقل عن خمسة أنظمة إنزيمية ، بما في ذلك المواد الوسيطة لدورة حمض الستريك ، والمسار التقويضي للأحماض الأمينية متفرعة السلسلة ، ونظام الانقسام الجليسيني. ALA هو أحد مضادات الأكسدة المباشرة. ومع ذلك ، قد يؤدي أيضًا إلى تحفيز الدفاع المضاد للأكسدة ، وتعزيز امتصاص الجلوكوز الخلوي ، وتعديل نشاط جزيئات الإشارات الخلوية المختلفة وعوامل النسخ. تشمل الأنشطة المضادة للأكسدة (1) الكسح المباشر ROS و NOS ؛ (2) تجديد مضادات الأكسدة الأخرى ، بينما ALA هو عامل اختزال فعال للأشكال المؤكسدة من CoQ10 وفيتامين C و GSH ؛ (3) إزالة معدن ثقيل وتثبيط الضرر التأكسدي بوساطة النحاس والحديد ؛ (4) تنشيط مسارات إشارات مضادات الأكسدة عن طريق تنشيط العامل النووي E 2- العامل 2 (Nrf2) عن طريق تنظيم التعبير عن -GCL وأنزيمات مضادات الأكسدة الأخرى [73] ؛ و (5) تنظيم مسار الأنسولين-فوسفاتيديلينوسيتيد -3 كيناز (PI3K) -بروتين كيناز ب (PKB / Akt) عن طريق تثبيط نيكوتيناميد فوسفات الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADPH) أوكسيديز (NOX) [74]. تم استخدام ALA كعامل في الوريد لعلاج الاعتلال العصبي المحيطي السكري [75]. ومع ذلك ، فإن مثل هذه المكملات لا تفيد مرضى الزهايمر [76]. يحدث البيليروبين (BR) في المسار التقويضي لهيم ، الذي ينشأ من خلايا الدم الحمراء المسنة أو غير الطبيعية. يعتبر إنتاج البيليفيردين من الهيم هو الخطوة الأولى ، وبعد ذلك ينتج إنزيم biliverdin reductase (BVR) البيليروبين من البيليفيردين. يتكون البيليروبين من رباعي بيرول مفتوح السلسلة ويتكون من انشقاق مؤكسد من البورفيرين في الهيم. يفرز بعد الاقتران بحمض الجلوكورونيك. BR لديه القدرة على البحث عن الجذور الحرة. عندما يعمل البيليروبين كمضاد للأكسدة ، يتأكسد إلى البيليفيردين ، والذي يتحول فورًا إلى البيليروبين بواسطة BVR. تعمل هذه الدورة بشكل تناظري مع GSH و GSSG [77]. يؤدي غياب البيليروبين الخلوي إلى الإجهاد التأكسدي [78]. تم الإبلاغ عن BR لحماية الكلى والكبد والقلب والأمعاء من الإصابة بنقص التروية وضخه [79،80]. له العديد من التأثيرات المناعية التي يمكن أن تضعف جهاز المناعة لتعزيز قبول الأعضاء [81]. كان هناك اهتمام بحثي متزايد مستمر في BR كعامل مؤكسد ، وبلغ ذروته في 2018-2019. اهتمام كبير بـ BR كعامل مؤكسد في الزرع يحتل السنوات العشر الماضية.

الفيريتين هو مركب بروتيني كروي عالمي داخل الخلايا يخزن ويطلق الحديد بطريقة محكومة. إنه البروتين الأساسي لتخزين الحديد داخل الخلايا في جميع الكائنات الحية ، مما يحافظ على الحديد في صورة قابلة للذوبان وغير سامة. يعتبر الحديد الحر سامًا للخلايا لأنه يعمل كعامل مساعد في تكوين الجذور الحرة من أنواع الأكسجين التفاعلية عبر تفاعل فنتون ، مما ينتج عنه شق هيدروكسيل شديد الضرر [82]. يعد ربط الحديد في حجرات الأنسجة المختلفة أمرًا ضروريًا لبقاء الخلية. في ظل ظروف الحالة المستقرة ، يرتبط مستوى الفيريتين في مصل الدم بإجمالي مخزون الجسم من الحديد. تزداد تركيزات الفيريتين بشكل كبير في وجود العدوى والسرطان والإجهاد التأكسدي [83]. يتم حرمان العامل المصاب من مخازن الحديد في الجسم المصاب ، مما يعيق عملية التمثيل الغذائي [84]. اهتمامنا البحثي يشبه ما يتعلق بالبيليروبين.