الجزء الأول: الدور متعدد الأوجه لخلل وظائف الكلى الأنبوبية في تطور أمراض الكلى

خلاصة

أكثر من 800 مليون شخص يعانون من أمراض الكلى. تشير الدراسات الجينية ونماذج متابعة الحيوانات والتجارب البيولوجية للخلايا إلى الدور الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للنبيبات القريبة. تمتلك الكلية أعلى كثافة في الميتوكوندريا. يعتبر التكوين الحيوي للميتوكوندريا ، واندماج الميتوكوندريا ، والانشطار ، وإعادة تدوير الميتوكوندريا ، مثل الميتوفاجي ، أمورًا ضرورية لوظيفة الميتوكوندريا المناسبة. يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا إلى أزمة طاقة ، وينظم أنواعًا مختلفة من موت الخلايا (موت الخلايا المبرمج ، التنخر ، التهاب الحويصلات ، التهاب الكبد) ، ويؤثر على مستويات الكالسيوم الخلوية وحالة الأكسدة. بشكل جماعي ، يساهم عيب الميتوكوندريا في الأنابيب الكلوية في ضمور الظهارة أو الالتهاب أو موت الخلايا ، مما يؤدي إلى تنظيم تطور أمراض الكلى.

الكلمات الدالة

خلية النبيبات الكلوية مرض كلوي؛ الميتوكوندريا؛ اشتعال؛ موت الخلية ميتوفاجي.

انقر هنا لشراء كبسولات استخراج Cistanche

المساهمة الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي للنبيبات القريبة في تطور أمراض الكلى

تحافظ الكلية على الشوارد وتوازن السوائل وتفرز الهرمونات. أكثر من 800 مليون شخص يعانون من أمراض الكلى. يؤدي ضعف الكلى إلى تراكم السموم والسوائل والكهارل. بدون علاج ، يمكن أن يتطور مرض الكلى إلى المرحلة النهائية من الفشل الكلوي الذي يتطلب علاجًا كلىًا بديلًا يحافظ على الحياة. إن تطوير الأدوية الجديدة لمرض الكلى محدود بسبب فهمنا الآلي الضعيف لإحداث المرض. سلطت الدراسات الجينية لوظائف الكلى الضوء على الإثراء الهام للجينات المسببة للأمراض في الأنابيب القريبة من الكلى. سلط نموذج حيواني المتابعة والتجارب البيولوجية للخلية الضوء على جينات ومسارات محددة تدعم الدور الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي وخلل الميتوكوندريا في تطور أمراض الكلى. الطفرات الجينية أحادية المنشأ لجينات الميتوكوندريا مثل MELAS (اعتلال عضلة الدماغ بالميتوكوندريا ، الحماض اللبني ، والأعراض الشبيهة بالسكتة الدماغية) ، MERRF (الرمع العضلي ، الصرع مع الألياف الحمراء الممزقة) ، ومتلازمة لي تظهر أيضًا مع الأنماط الظاهرية الكلوية التي تدعم دور الميتوكوندريا والأيض. في أمراض الكلى [2].

الكبيبة الكلوية لها حجم وانتقائية في الشحن ، لذلك يتم ترشيح جميع المستقلبات ، والكهارل ، والبروتينات تحت 60 كيلو دالتون في الأنابيب. الأنابيب الكلوية القريبة هي المسؤولة عن إعادة امتصاص جميع العناصر الغذائية المفلترة ، ومعظم الإلكتروليتات ، وإفراز بعض السموم. إن إعادة امتصاص الإلكتروليت والمغذيات لهما متطلبات عالية من الطاقة ؛ لذلك تحتوي الأنابيب الكلوية على واحد من أعلى محتويات الميتوكوندريا في الجسم [1].

الأحماض الدهنية هي مصدر الطاقة المفضل للأنابيب الكلوية ، والتي يتم استقلابه بعد ذلك عن طريق أكسدة الأحماض الدهنية (الفاو) والفسفرة المؤكسدة (OX-PHOS). التغيرات في التمثيل الغذائي والتراكم المحتمل للمواد الوسيطة يمكن أن تؤثر على الوظائف الخلوية [3]. تفشل الميتوكوندريا التالفة في توفير كمية كافية من ATP ، مما يتسبب في عجز في الطاقة ، مما يؤدي إلى ضمور أو عدم تمايز خلايا الأنابيب الكلوية. يُعرَّف ضمور خلايا النبيبات الكلوية أو عدم التمايز بفقدان التعبير عن علامات خلايا النبيبات المتباينة نهائيًا وفي بعض الأحيان فقدان القطبية القمية والقاعدية. إن الإصابة الشديدة بنقص الأكسجة أو السمية لخلايا الأنابيب الكلوية لن تسبب فقط عدم التمايز ولكن أيضًا موت الخلايا الظهارية. تمت مناقشة الجزيئات والتفاعلات الرئيسية بين الخلل الوظيفي الخلوي ومسارات الموت التي تلعب دورًا في أمراض الكلى في هذه المراجعة.

الالتهاب هو سمة أساسية من سمات أمراض الكلى الحادة والمزمنة. تكفي التغيرات في الميتوكوندريا في الخلايا الأنبوبية للحث على الالتهاب العقيم الذي لوحظ في أمراض الكلى الحادة والمزمنة. يلعب توليد أنواع الأكسجين التفاعلي في الميتوكوندريا دورًا في تنشيط الجسيم الملتهب [4]. يمكن أن تؤدي عيوب الميتوكوندريا أو التنظيف غير السليم للميتوكوندريا التالفة إلى إطلاق عصاري خلوي للحمض النووي للميتوكوندريا وتنشيط مجسات النوكليوتيدات العصارية الخلوية [5]. إن آليات موت الخلايا الالتهابية ، مثل التهاب الحويصلات الهوائية وداء الفيروسي ، تجذب الخلايا المناعية بسبب إطلاق السيتوكين [6]. سنراجع هنا الدور متعدد الأوجه للميتوكوندريا والتمثيل الغذائي للنبيبات القريبة في أمراض الكلى والخلل الوظيفي ، بما في ذلك مساهمة نقص الطاقة ، والتمثيل الغذائي غير الفعال ، وموت الخلايا ، والالتهاب العقيم. إن تحديد الآلية الجزيئية لخلل وظائف الكلى من شأنه أن يمكّن من تطوير الأدوية التي تشتد الحاجة إليها وتطبيق أدوات الطب الدقيق لأمراض الكلى.

سيستانش توبولوسا

توازن الطاقة

تتمثل الوظيفة الأساسية للميتوكوندريا في توليد ATP عبر سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية تسمى دورة كريبس [7]. تنقل الأنابيب الكلوية ، وخاصة الأنابيب القريبة ، كيلوغرامات من كلوريد الصوديوم ، والإلكتروليتات الأخرى ، والمغذيات يوميًا. خلايا نبيبات الكلى تفضيلي أوكسيديز الأحماض الدهنية لتوليد الطاقة (الشكل 1). من المعروف أن نبيبات الكلى يمكنها أيضًا حرق الكيتونات واللاكتات. في حين أن استخدام الجلوكوز يكاد يكون غير قابل للكشف في الأنابيب الكلوية القريبة ، يمكن استخدامه في مقاطع الأنابيب البعيدة [3]. يمكن لخلايا نبيبات الكلى القريبة أيضًا أن تولد الجلوكوز عبر عملية تسمى استحداث السكر [8]. كشف تحليل التعبير الجيني للكلى المريضة عن انخفاض تعبير الجينات المرتبطة بأكسدة الأحماض الدهنية والفسفرة التأكسدية [9].

إن إنزيم تحديد المعدل في الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا هو كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز -1 (CPT1). كان التعبير عن CPT1A أقل في المرضى والنماذج الحيوانية من تليف الكلى [10]. لوحظ تراكم الأسيل كارنيتين قصير ومتوسط ​​السلسلة في الكلى البشرية المريضة ، مما يعكس على الأرجح ضعف المنظمة [11]. تم ملاحظة تثبيط CPT1 مع ترسب الدهون داخل الخلايا الناتج عن الاقتصاد ، ونضوب ATP ، وعدم التمايز الظهاري في الفئران ، والتغيرات الخلوية في AKI و CKD [10]. على العكس من ذلك ، فإن الفئران المعدلة وراثيا CPT1A الخاصة بالأنابيب قد حسنت الفاو وحصنت من التليف ، وأظهرت وظائف الكلى بشكل أفضل بعد الإصابة [11]. يُعزى الضعف الظهاري الناجم عن الميتوكوندريا إلى حد كبير إلى نقص الطاقة ، ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد دور التراكم الوسيط الأيضي.

يعد مستقبل البيروكسيسوم المنشط (PPARA) أحد منظمات النسخ الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي للدهون. يتم التعبير عن PPARA بشكل كبير بواسطة خلايا النبيبات القريبة من الكلى. تسبب الحذف الوراثي لـ PPARA في الفئران في زيادة تراكم الدهون بسبب انخفاض الفاو وتفاقم التليف في الشيخوخة والكلى المصابة بداء السكري [12]. ناهض PPARA ، فينوفايبرات يخفف إصابة الكبيبات في الحيوانات البدينة. كما أدى الفينوفيبرات أيضًا إلى خفض الإصابة الأنبوبية الخلوية في نموذج الفأر للحمل الزائد من الأحماض الدهنية ، واعتلال الكلية الناتج عن إصابة حمض الفوليك (FAN) ، وإصابة انسداد الحالب من جانب واحد (UUO) ، ومرض الكلى المتعدد الكيسات [13 ، 14]. في المرضى ، ارتبط استخدام الفينوفيبرات مع انخفاض بيلة الألبومين وانخفاض معدل eGFR أبطأ ، بغض النظر عن مستويات الدهون في الدم. لسوء الحظ ، يؤدي الفينوفايبرات إلى ارتفاع حاد في كرياتينين المصل ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى التداخل المباشر مع إفراز الكرياتينين الأنبوبي [15].

نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD) ضروري للتنفس الميتوكوندريا ، لأنه أحد العوامل المؤكسدة الرئيسية في الخلايا. إنه بمثابة أنزيم في تفاعلات الأكسدة والاختزال ، كمانح في تفاعلات ADP-ribosylation ، كمقدمة للرسول الثاني لـ ADP-ribose الدوري ، وكذلك ركيزة للسرتوينات التي تزيل مجموعات الأسيتيل من البروتينات. من بين السرتوينات السبعة للثدييات ، توجد SIRT3 و SIRT4 و SIRT5 في الميتوكوندريا [16]. يتفاعل SIRT3 مع الإنزيمات المسؤولة عن توليد الطاقة والإجهاد التأكسدي ، بما في ذلك الإنزيم المساعد أسيل طويل السلسلة A ديهيدروجينيز [17] ، ونزعة هيدروجين البيروفات [18] ، و MnSOD [19]. أظهرت الفئران Sirt3 KO زيادة في الإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا المبرمج ، مما أدى إلى زيادة القابلية للإصابة الكلوية الإقفارية ، السامة [20] ، أو الانسداد (UUO) [18]. لا يزال دور SIRT4 و 5 مثيرًا للجدل. ذكرت إحدى الدراسات ضعف استقلاب الطاقة وتحسين تجزئة الميتوكوندريا في الخلايا الظهارية الأنبوبية البشرية التي تعاني من نقص 5- SIRT [21]. أظهرت دراسة أخرى تحسّنًا في وظائف الكلى وتلفًا أقل للأنسجة بعد الإصابة بنقص التروية الناجم عن نقص التروية أو السيسبلاتين في الفئران SIRT5 KO [22]. بالإضافة إلى ذلك ، بينما يتم توطين SIRT1 في النواة ، فقد ثبت أنه ينظم التكوين الحيوي للميتوكوندريا وأكسدة الأحماض الدهنية عن طريق نزع الأسيتيل عن عامل النسخ الأيضي PGC1a [23].

التخليق الحيوي لـ De novo هو منظم رئيسي لمستويات NAD. تم الإبلاغ عن ضعف de novo NAD plus التخليق الحيوي في إصابة الكلى الحادة (AKI). كان لدى الفئران المصابة بفقدان متغاير الزيجوت من إنزيم ناقلة فوسفوريبوزيل الكينولينات (QPRT) مستويات أقل من NAD بالإضافة إلى زيادة حساسية AKI [24]. ثبت أن مكملات NAD واقية من إصابة الكلى. استعادت سلائف NAD نيكوتيناميد (NAM) امتصاص المذاب ، ومعدل استهلاك الأكسجين (OCR) ، واستقلاب الدهون في نماذج إصابة الكلى الحادة [25]. قلل علاج NAM أيضًا ضمور الأنبوب وموت الخلايا المبرمج والتهاب التليف الكلوي الناجم عن UUO [26]. المكملات مع أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN) ، وهو NAD بالإضافة إلى السلائف ، واستعادة كثافة الميتوكوندريا ، ونشاط SIRT1 الكلوي في الفئران المسنة ، والفئران المحمية من AKI الناجم عن السيسبلاتين [27]. تشير هذه النتائج إلى أن سلائف NAD يمكن أن تكون واعدة للمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى عن طريق تحسين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا [28].

باختصار ، أشارت دراسات التنميط النسبي والنماذج الحيوانية إلى وجود خلل في منظمة الأغذية والزراعة و OX-PHOS في أمراض الكلى الحادة والمزمنة مما يؤدي إلى عجز في الطاقة ويسبب خللًا في التمايز أو ضمورًا في الأنابيب. يمكن أن تؤدي زيادة نشاط PPARA أو CPT1 أو تكميل الفئران بـ NAD أو سلائفها إلى تحسين وظيفة الفاو و OX-PHOS ووظائف الكلى ، مما يشير إلى الدور الرئيسي لنقص طاقة الأنابيب في أمراض الكلى.

مستخلص سيستانش

تنظيم الأكسدة والاختزال والإجهاد التأكسدي

تفشل الميتوكوندريا المعيبة في الحفاظ على التدرج البروتوني عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا وهي المصدر الرئيسي لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في معظم الخلايا (الشكل 2). في ظل الظروف الفسيولوجية ، 0 2 - 2 بالمائة من الإلكترونات في سلسلة نقل الإلكترون لا تتبع النقل الطبيعي ولكنها تتسرب مباشرة من سلسلة نقل الإلكترون وتتفاعل مع الأكسجين لإنتاج الأكسيد الفائق أو بيروكسيد الهيدروجين. يعتبر المركب I والمجمع III الموقعين الرئيسيين لإنتاج ROS. بالإضافة إلى ذلك ، قد تولد أوكسيدات NADPH الموجودة في الميتوكوندريا أو في غشاء البلازما أيضًا أنواع الأكسجين التفاعلية. تستخدم الكلى حوالي 20 في المائة من النتاج القلبي ، وهي معرضة جدًا لإصابة نقص الأكسجين [30]. الأكسجين مطلوب لتفاعل سلسلة نقل الإلكترون ، وبالتالي ، يؤدي نقص الأكسجة إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل أساسي في المجمع III [29].

تمتلك الخلايا نظام دفاع ROS قوي. يتم تحويل mtROS (O2 -) أولاً إلى H2O2 ثم يتحلل إلى H2O بواسطة العديد من الإنزيمات المضادة للأكسدة مثل Cu / Zn SOD ، MnSOD ، الكاتلاز ، ثيوردوكسين بيروكسيداز ، أو الجلوتاثيون بيروكسيداز. وقد تم إثبات دور هذه الإنزيمات الدفاعية في تطور أمراض الكلى في العديد من الدراسات السابقة. قدمت الفئران التي تعاني من نقص الكاتالاز مع زيادة الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا عندما أصبحت مصابة بداء السكري [31]. وبالمثل ، فإن الفئران الخاضعة للضربة القاضية للثيوريدوكسين المختزل 2 الخاصة بالبطانة تظهر تشوهات كلوية مع إجهاد مؤكسد أكبر [32]. الفئران المعدلة وراثيا التي تعبر عن الجلوتاثيون بيروكسيديز -1 لديها نسبة منخفضة من الميتوكوندريا ROS وبالتالي تحسن التليف المرتبط بالشيخوخة [33]. فصل البروتين 2 (UCP2) ، ناقل بروتون يقلل mtROS. لوحظ ارتفاع تعبير UCP2 في الكلى UUO [34]. أدى حذف UCP2 إلى تفاقم نقص التروية [35] أو الإصابة الأنبوبية الناتجة عن الحقن بعديد السكاريد الدهني البكتيري [36].

تم تطوير العديد من مضادات الأكسدة وتسويقها للوقاية من أمراض الكلى في النماذج الحيوانية. على سبيل المثال ، قلل مثبط Nox1 / 4 ، GKT137831 من إنتاج ROS وبالتالي خفض التعبير عن العلامات المسببة للالتهاب والسمنة في النماذج الحيوانية لمرض الكلى السكري [37]. بدأت تجربة سريرية مع GKT137831 في عام 2013 ، لكن نتائجها لم تُعلن بعد (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). مضادات الأكسدة الأخرى ، على سبيل المثال ، الجسيمات النانوية Mn3O4 الوظيفية السترات (C-Mn3O4 NPs) ، والطب النانوي المتوافق حيويًا مع الأكسدة والاختزال ، عزز نظام الدفاع المضاد للأكسدة داخل الخلايا وحمايته من إصابة نبيب الكلى الناجم عن السيسبلاتين [38]. SS31 هو أحد مضادات الأكسدة القائمة على الببتيد مع قدرة استهداف الميتوكوندريا. قلل علاج SS31 من تلف الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا المبرمج في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين [39] أو إصابة الكلى الناتجة عن نقص التروية [40]. MitoQ هو أحد مضادات الأكسدة الأخرى في الميتوكوندريا مع القدرة على خفض موت الخلايا المبرمج والإجهاد التأكسدي في خلايا الأنابيب الكلوية البشرية المعرضة لارتفاع الجلوكوز [41].

آلية الإصابة المتزايدة التي يسببها ROS ليست مفهومة تمامًا. يمكن أن تقوم الميتوكوندريا ROS بأكسدة الحمض النووي والبروتينات والدهون وتوعيتها لمسارات موت الخلايا الالتهابية [4]. تعزز ROS المتقدرية RIPK1 ذاتية الفسفرة ، يليها توظيف RIPK3 و MLKL لتنشيط التنخر [42]. يلعب التنخر دورًا مهمًا في ضعف الكلى [43]. الفئران التي تعاني من نقص RIPK3 [44] ، الفئران RIPK1 غير النشطة حفزيًا [45] ، الفئران التي تعرضت للنقص في MLKL [44] ، أو الفئران المعالجة بمثبطات RIPK1 ؛ النيكروستاتين -1 [46] ، أو Cpd -71 [47] قد حسّن وظائف الكلى ووهّن الإصابة الأنبوبية الحادة. كما تم توضيح دور التنخر في تليف الكلى وأمراض الكلى المزمنة باستخدام الفئران RIPK3 الضربة القاضية [48] ومن خلال علاج Necrostatin -1 [49]. وبالمثل ، فإن ROS scavenger NAC (N-acetyl-L-cysteine) خفّضت التنخر وتخفيف إصابة النبيبات الكلوية بعد حقن سيسبلاتين [50].

نظام معياري

يمكن أن تؤدي أنواع ROS الخاصة بالميتوكوندريا إلى تنشيط الجسيم الالتهابي NLRP3 ، وهو جزيء رئيسي في مسار التهاب الحموضة [51]. يمكن لـ NLRP3 تنشيط caspase -1 ، وتحفيز انقسام gastrin D (GSDMD) ، وهو أمر ضروري لتكوين المسام وإطلاق السيتوكين الالتهابي (IL -1 B، IL -18). أظهرت فئران Caspase -1 حماية من مرض الكلى السكري و APOL 1- المصاحب لتصلب الكبيبات [52]. أظهرت الفئران بالضربة القاضية GSDMD ضررًا أنبوبيًا أقل بعد الإصابة السامة (سيسبلاتين) أو إصابة الكلى الإقفارية [53]. Caspase -11 (caspase البشرية المتجانسة -4 ، -5) قادر أيضًا على شق GSDMD. Caspase -11 أظهرت الفئران KO إصابة نبيبية منخفضة في إصابة الكلى الحادة التي يسببها التباين [54] والتليف الكلوي في نموذج UUO للإصابة [55]. IL -1 حصار B باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة في الفئران المصابة بمرض السكري ديسيبل / ديسيبل يخفف من ضعف الكلى [56]. تم توضيح تأثير IL -18 في AKI الإقفاري في كل من IL -18 فئران KO وعن طريق التحييد العلاجي لـ IL -18 [57].

تم التعرف على Ferroptosis مؤخرًا وهي آلية موت خلوي تتميز ببيروكسيد الدهون. يمكن أن تحفز أنواع الأكسجين التفاعلية المنبعثة من الميتوكوندريا المعيبة على أكسدة الدهون. يعتبر كل من الجلوتاثيون بيروكسيديز 4 (GPX4) ومثبط داء الفيروسة المستقل عن الجلوتاثيون 1 (FSP1) من أنظمة الدفاع الخلوية الرئيسية ضد الإصابة بالفيروسات. يستخدم GPX4 الجلوتاثيون المخفض (GSH) لإزالة السموم من هيدروبيروكسيد الدهون ، ويقلل FSP1 من يوبيكوينون (CoQ) لتكوين اليوبيكوينول (CoQH2). تم الإبلاغ عن زيادة نبيبات الخلايا النبوبية في كل من إصابات الكلى الحادة والمزمنة [58]. النمط الظاهري الرئيسي لفئران GPX4 KO العالمية هو موت الخلايا النبيبية وإصابة الكلى ، مما يشير إلى الدور الرئيسي لـ GPX4 و ferroptosis في خلايا النبيبات الكلوية [59]. بينما يوجد GPX4 و FSP1 بشكل أساسي في غشاء البلازما ، حددت دراسة حديثة أن ثنائي هيدروجين ديهيدروجينيز (DHODH) ، كنظام دفاعي آخر للداء الحديدي يقع في غشاء الميتوكوندريا ، مما يشير إلى الدور المهم للميتوكوندريا في الإصابة بالفيروسات [60]. يحفز DHODH تحويل ثنائي هيدرووروتات إلى orotate ويولد يوبيكوينول لخفض بيروكسيد الدهون [60]. فيروستاتين -1 (Fer -1) ، وهو مثبط جزيئي صغير لأكسدة الدهون ، يخفف من الإصابة الدماغية ومرض الكلى السكري [61 ، 62]. أظهرت مثبطات داء الفيروسات المطورة حديثًا ، على سبيل المثال ، XJB -5-131 ، تأثيرًا وقائيًا مشابهًا [63].

من المهم ملاحظة أن دراسات GWAS الخاصة بوظيفة الكلى أشارت إلى دور جينات مسار التهاب الكبد في أمراض الكلى. أعطى التعليق التوضيحي الوظيفي لموضع eGFR الوراثي الأولوية لـ Dipeptidase 1 (DPEP1) وبروتين الجسم متعدد الأجسام المشحون 1 A (CHMP1A) كجينات لخطر الإصابة بأمراض الكلى [64]. أكدت تجارب الضربة القاضية الجينية دور CHMP1A و DPEP1 في أمراض الكلى. يبدو أن DPEP1 و CHMP1A يلعبان دورًا في استيراد وتصدير الحديد ، على التوالي [65]. لوحظ ارتفاع تركيز الحديد وزيادة في التسمم الحديدي في الأنابيب الكلوية غير الكافية CHMP1A. أظهرت الفئران DPEP1 KO انخفاضًا ، بينما كان لدى الفئران CHMP1A إصابات الكلى الناتجة عن حقن السيسبلاتين أو حمض الفوليك [65].

ملحق Cistanche

باختصار ، يعد التراكم المتزايد لأنواع الأكسجين التفاعلية في الأنابيب القريبة مساهماً رئيسياً في علم الأمراض. أظهرت المركبات التي تثبط توليد أنواع الأكسجين التفاعلية أو تحسين المعادلة واعدة في النماذج الحيوانية. يعد ROS الخلوي محفزًا مهمًا لمسارات موت الخلايا الالتهابية مثل التهاب الخلايا الحركية وداء الفيروسي.

مراجع

1. Bhargava P and Schnellmann RG (2017) طاقة الميتوكوندريا في الكلى. نات ريف نفرول 13 (10) ، 629-646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) المظاهر الكلوية لمرض الميتوكوندريا الوراثي. إنت J نفرول رينوفاسك ديس 7 ، 57-67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z and Liang M (2021) التمثيل الغذائي الكلوي وارتفاع ضغط الدم. نات كومون 12 (1) ، 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) موت الخلايا المنظم في القصور الكلوي الحاد. J آم سوك نفرول 25 (12) ، 2689-701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) الدور الناشئ للحمض النووي للميتوكوندريا كمحرك رئيسي للالتهاب وتطور المرض. اتجاهات إمونول 40 (12) ، 1120-1133. [PubMed: 31744765]

6. مكارثر ك وآخرون. (2018) تسهل المسامات الكبيرة BAK / BAX فتق الميتوكوندريا وتدفق mtDNA أثناء موت الخلايا المبرمج. العلوم 359 (6378).

7. Mishra P و Chan DC (2016) التنظيم الأيضي لديناميات الميتوكوندريا. J خلية بيول 212 (4) ، 379–87. [في النشر: 26858267]

8. هوي إس وآخرون. (2020) الجريان الكمي للأيضات المتداولة. الخلية Metab 32 (4) ، 676-688.e4. [PubMed: 32791100]

9. هالان إس وآخرون. (2017) الأيض وتحليل التعبير الجيني يكشفان عن التنظيم السفلي لدورة حمض الستريك (TCA) في مرضى الكلى المزمن غير السكري. EBioMedicine 26 ، 68-77. [في النشر: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) أكسدة الأحماض الدهنية المعيبة في الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية لها دور رئيسي في تطور التليف الكلوي. نات ميد 21 (1) ، 37-46. [في النشر: 25419705]

11. ميغيل الخامس وآخرون. (2021) النبيب الكلوي Cpt1a المفرط يحمي من تليف الكلى عن طريق استعادة التوازن في الميتوكوندريا. جي كلين إنفست 131 (5).

12. تشونغ كو وآخرون. (2018) ضعف PPAR ومسار أكسدة الأحماض الدهنية يؤدي إلى تفاقم التليف الكلوي أثناء الشيخوخة. J آم سوك نفرول 29 (4) ، 1223-1237. [PubMed: 29440279]

13. تاناكا واي وآخرون. (2011) Fenofibrate ، ناهض PPAR ، له تأثيرات كلى في الفئران عن طريق تعزيز تحلل الدهون الكلوي. الكلى Int 79 (8) ، 871-82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) يعزز الفينوفيبرات ناهض PPAR من أكسدة الأحماض الدهنية ويخفف من أمراض الكلى والكبد المتعدد الكيسات في الفئران. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1)، F122-f131. [PubMed: 28903946]

15. أتريدج رل وآخرون. (2013) السمية الكلوية المرتبطة بفينوفيبرات: مراجعة للأدلة الحالية. هل J Health Syst Pharm 70 (14)، 1219–25؟ [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Mitochondrial Sirtuin Network تكشف عن ديناميكي SIRT 3- Deacetylation معتمد في الاستجابة لإزالة الاستقطاب الغشائي. الخلية 167 (4) ، 985-1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD وآخرون. (2010) ينظم SIRT3 أكسدة الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا عن طريق نزع أسيتيل الإنزيم القابل للعكس. الطبيعة 464 (7285) ، 121-5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) ينظم Sirtuin 3 أستلة بروتين الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي في الخلايا الظهارية الأنبوبية أثناء التليف الكلوي. Cell Death Dis 12 (9)، 847. [PubMed: 34518519]

19. تاو آر وآخرون. (2014) تنظيم النشاط الأنزيمي MnSOD بواسطة Sirt3 يربط شبكات إشارات أسيتيلوم الميتوكوندريا بالشيخوخة والتسرطن. Antioxid Redox Signal 20 (10)، 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) 3- التحسينات الديناميكية للميتوكوندريا المعتمدة على Sirtuin تحمي من إصابة الكلى الحادة. J كلين إنفست 125 (2) ، 715-26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN وآخرون. (2021) استنفاد Sirtuin 5 يضعف وظيفة الميتوكوندريا في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة البشرية. Sci Rep 11 (1)، 15510. [PubMed: 34330933]

22. شيبا تي وآخرون. (2019) ينظم Sirtuin 5 أكسدة الأحماض الدهنية الدانية للحماية من AKI. J آم سوك نيفرول 30 (12) ، 2384-2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) التولد الحيوي للميتوكوندريا في أمراض الكلى. J آم سوك نفرول 22 (3) ، 431-6. [PubMed: 21355058]

24. بويان مهر إيه وآخرون. (2018) De novo NAD (زائد) ضعف التخليق الحيوي في إصابة الكلى الحادة لدى البشر. نات ميد 24 (9) ، 1351-1359. [PubMed: 30127395]

25. بوغارسكي إم وآخرون. (2021) التغييرات في NAD واستقلاب الدهون تؤدي إلى إصابة الكلى الحادة الناجمة عن الحموضة. J آم سوك نفرول 32 (2) ، 342-356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) يقلل النيكوتيناميد من التليف الخلالي الكلوي عن طريق قمع الإصابة والتهاب الأنبوب. J Cell Mol Med 23 (6) ، 3995-4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) النيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد ، وهو NAD (زائد) السلائف ، الإنقاذ AgeAssceptibility المرتبطة بـ AKI في Sirtuin 1- Dependent Manner. J آم سوك نيفرول 28 (8) ، 2337-2352. [PubMed: 28246130]

28. تران إم تي وآخرون. (2016) يقود PGC1 التخليق الحيوي لـ NAD الذي يربط الأيض التأكسدي بحماية الكلى. طبيعة 531 (7595) ، 528–32. [في النشر: 26982719]

29. Hamanaka RB and Chandel NS (2009) أنواع الأكسجين التفاعلي للميتوكوندريا تنظم الإشارات بنقص التأكسج. خلية العملة المفتوحة بيول 21 (6) ، 894-9. [في النشر: 19781926]

30. Haase VH (2013) آليات استجابات نقص الأكسجة في الأنسجة الكلوية. J آم سوك نفرول 24 (4) ، 537-41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) نقص كاتالاز يسرع الإصابة الكلوية السكري من خلال اختلال وظيفي في بيروكسيسومال. مرض السكري 61 (3) ، 728-38. [في النشر: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) يتحكم نظام اختزال ثيوريدوكسين الميتوكوندريا (TrxR2) في البطانة الوعائية في مستويات البيروكسينيتريت وسلامة الأنسجة. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) الجلوتاثيون بيروكسيديز -1 يقلل الإفراط في التعبير من الإجهاد التأكسدي ويحسن علم الأمراض وإعادة تشكيل البروتين في كلى الفئران القديمة. شيخوخة الخلية 19 (6) ، e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) ميكرو آر إن إيه -30 إي / ميتوكوندريا بروتين فصل 2 يتوسط TGF - 1- إنتاج مصفوفة أنبوبي خلوية خارج الخلية وتليف كلوي. الكلى Int 84 (2) ، 285-96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) UCP2 يخفف موت الخلايا المبرمج للخلايا الطلائية الأنبوبية في إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه. هل J Physiol Renal Physiol 313 (4) ، F926 – f937؟ [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) UCP2 يخفف من موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية في إصابة الكلى الحادة التي يسببها عديد السكاريد عن طريق تقليل إنتاج ROS. Biomed Pharmacother 115، 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) الاستهداف الجيني أو التثبيط الدوائي لـ NADPH أوكسيديز nox4 يوفر الحماية الكلوية في اعتلال الكلية السكري على المدى الطويل. J Am Soc Nephrol 25 (6) ، 1237–54. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) يعمل طب النانو والاختزال على تحسين مرض الكلى المزمن (CKD) عن طريق تجديد الميتوكوندريا في الفئران. كومون بيول 4 (1) ، 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) الببتيد الموجه للميتوكوندريا SS31 يخفف من إصابة الأنبوب الخلالي الكلوي عن طريق تثبيط الانشطار الميتوكوندريا في الفئران المصابة بداء السكري. أوكسيد ميد سيل لونجيف 2019 ، 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) دواء الشيتوزان SS31 المستجيب لـ ROS لعلاج القصور الكلوي الحاد عن طريق التوزيع السريع في الكلى والاحتفاظ طويل الأمد في النبيبات الكلوية. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) MitoQ المضاد للأكسدة الذي يستهدف الميتوكوندريا ، وهو إصابة أنبوبية محسنة بوساطة ميتوفاجي في مرض الكلى السكري عبر Nrf2 / PINK1. ريدوكس بيول 11 ، 297-311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) يتم تعزيز الفسفرة الذاتية RIP1 عن طريق الميتوكوندريا ROS وهي ضرورية لتوظيف RIP3 في نخر. Nat Commun 8، 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) الإصابة بداء الفريوبتوس والتأخر في الكلى. خلية كيم بيول 27 (4) ، 448-462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK 3- يساهم التهاب التنخر بوساطة MLKL في تطور AKI إلى CKD. Cell Death Dis 9 (9)، 878. [PubMed: 30158627]

45. نيوتن ك وآخرون. (2016) يوفر نقص RIPK3 أو RIPK1 الخامل تحفيزيًا فائدة أكبر من نقص MLKL في نماذج الفئران للالتهاب وإصابة الأنسجة. اختلاف موت الخلية 23 (9) ، 1565–76. [في النشر: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) RIP 1- نيكروستاتين مثبط كيناز -1 يمنع الكلى التناضحي والتناقض الناجم عن التباين في الفئران. J آم سوك نفرول 24 (10) ، 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) مثبط RIPK1 Cpd -71 يخفف من الخلل الكلوي في الفئران المعالجة بالسيسبلاتين عن طريق تخفيف التنخر والالتهاب والإجهاد التأكسدي. كلين سي (لوند) 133 (14) ، 1609-1627. [PubMed: 31315969]

48. شي واي وآخرون. (2020) يضعف حصار RIPK3 من تليف الكلى في نموذج حمض الفوليك للإصابة الكلوية. فاسب ي 34 (8) ، 10286-10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) تثبيط التنخر يضعف التهاب الكلى والتليف الخلالي الناجم عن انسداد الحالب من جانب واحد. أنا J Nephrol 46 (2) ، 131-138؟ [في النشر: 28723681]

50. منغ إكس إم وآخرون. (2018) يعزز NADPH oxidase 4 إصابة الكلى الحادة التي يسببها السيسبلاتين عن طريق موت الخلايا المبرمج بوساطة ROS والالتهاب. لاب إنفست 98 (1) ، 63-78. [في النشر: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) تنظيم الأكسدة والاختزال في التهاب NLRP3: ROS كمحفز أو مستجيب؟ إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة 22 (13) ، 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Caspase -1 ، ولكن ليس Caspase -3 ، يعزز اعتلال الكلية السكري. J آم سوك نفرول 27 (8) ، 2270-5. [PubMed: 26832955]

53. مياو إن وآخرون. (2019) انقسام الجاسترين D بواسطة كاسباس -11 يعزز تشحم الخلايا الظهارية الأنبوبية وإفراز IL {3}} في إصابة الكلى الحادة. الكلية الدولية 96 (5) ، 1105-1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) Caspase -11- توسط الحمم الظهاري الأنبوبي الذي يكمن وراء إصابة الكلى الحادة الناجمة عن التباين. Cell Death Dis 9 (10)، 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Caspase -11 يعزز التليف الكلوي عن طريق تحفيز IL -1 النضج vi تنشيط caspase -1. اكتا فارماكول سين 40 (6) ، 790-800. [في النشر: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) إنترلوكين -1 تثبيط لمرض الكلى المزمن في الفئران البدينة المصابة بداء السكري من النوع 2. الجبهة إمونول 10 ، 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) IL -18 يساهم في تلف الكلى بعد نقص التروية وضخه. J آم سوك نفرول 19 (12) ، 2331–41. [في النشر: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) ملف تعريف التعبير الأوكسجينيزي ميو-إينوزيتول يعدل الإصابة بالفيروسات المسببة للأمراض في النبيبات القريبة الكلوية. J كلين إنفست 129 (11) ، 5033-5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) يؤدي تعطيل منظم التسمم الحديدي Gpx4 إلى حدوث فشل كلوي حاد في الفئران. نات سيل بيول 16 (12) ، 1180-1191. [في النشر: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) تصحيح المؤلف: الدفاع عن داء الفيروس الحديدي بوساطة DHODH هو نقطة ضعف مستهدفة في السرطان. الطبيعة 596 (7873) ، E13. [في النشر: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Ferroptosis ، ولكن ليس Necroptosis ، مهم في الكلوي الناجم عن حمض الفوليك الناجم عن التهاب المفاصل الروماتويدي. J آم سوك نفرول 28 (1) ، 218-229. [في النشر: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) تصحيح: توصيف الإصابة بالفيروسات في موت الخلايا الأنبوبية الكلوية تحت ظروف مرض السكري. Cell Death Dis 12 (4)، 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) XJB -5 - 131 يثبط الإصابة بالفيروبتوز في الخلايا الظهارية الأنبوبية بعد إصابة نقص التروية وضخه. Cell Death Dis 11 (8)، 629. [PubMed: 32796819]

64. دوك تي وآخرون. (2021) يعرّف تحليل الارتباط على مستوى الترنسكريبتوم DACH1 على أنه جين خطر الإصابة بأمراض الكلى يساهم في التليف. جي كلين إنفست 131 (10).

65- Guan Y et al. (2021) يتحكم موضع وراثي واحد في كل من التعبير عن DPEP1 / CHMP1A وتطور أمراض الكلى عن طريق الإصابة بالفيروسات. نات كومون 12 (1) ، 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1،2، Katalin Susztak1،2

1. قسم الطب ، قسم الكلى والكهارل وارتفاع ضغط الدم ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية.

2. قسم علم الوراثة ، جامعة بنسلفانيا ، كلية بيرلمان للطب ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا 19104 ، الولايات المتحدة الأمريكية