جزء Ⅰ أدوار تلف الحمض النووي للميتوكوندريا في أمراض الكلى: علامة بيولوجية جديدة

خلاصة

الكلى عضو غني بالميتوكوندريا ، ويتم التعرف على أمراض الكلى على أنها أمراض مرتبطة بالميتوكوندريا. يحافظ DNA الميتوكوندريا السليم (mtDNA) على وظيفة الميتوكوندريا الطبيعية. يساهم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا الناجم عن تلف mtDNA ، بما في ذلك ضعف تكاثر mtDNA ، وطفرة mtDNA ، وتسرب mtDNA ، و mtDNA methylation ، في تطور أمراض الكلى. هنا ، نستعرض أدوار تلف mtDNA في بيئات مختلفة من أمراض الكلى ، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD). في مجموعة متنوعة من أمراض الكلى ، يرتبط تلف mtDNA ارتباطًا وثيقًا بفقدان وظائف الكلى. يعكس مستوى mtDNA في مصل الدم والبول المحيطي أيضًا حالة إصابة الكلى. يمكن أن يؤدي التخفيف من تلف mtDNA إلى تعزيز استعادة وظيفة الميتوكوندريا عن طريق العلاج بالعقاقير الخارجية وبالتالي تقليل إصابة الكلى. باختصار ، نستنتج أن تلف mtDNA قد يكون بمثابة علامة بيولوجية جديدة لتقييم إصابة الكلى في الأسباب المختلفة للضعف الكلوي ، مما يوفر أساسًا نظريًا جديدًا للتدخل المستهدف mtDNA كخيار علاجي لأمراض الكلى.

الكلمات الدالة

DNA الميتوكوندريا. أمراض الكلى؛ تكرار mtDNA طفرة mtDNA تسرب mtDNA مثيلة متدنا.

انقر هنا للحصول على فوائد Cistanche

مقدمة

تزيل الكلى نفايات المنتجات الأيضية من خلال حاجز الترشيح الكبيبي وتحافظ على توازن الماء والكهارل عن طريق إعادة الامتصاص الأنبوبي الكلوي. كجهاز يحتاج إلى طاقة عالية ، تمتلك الكلية ميتوكوندريا وفيرة لتوليد ATP للحفاظ على توازنها الداخلي. أظهر عدد متزايد من الدراسات أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يلعب دورًا حيويًا في حدوث وتطور أمراض الكلى ، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة (AKI) ومرض الكلى المزمن (CKD) [1،2]. ومع ذلك ، فإن آلية خلل الميتوكوندريا لا تزال غير محددة.

الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) عبارة عن دنا دائري مزدوج الشريطة مستقل عن الحمض النووي. عادة ، يقع mtDNA بطول 16،596 زوجًا أساسيًا في مصفوفة الميتوكوندريا. يمتلك mtDNA نظام النسخ والترجمة الخاص به ويشفر 2 rRNAs و 22 tRNAs و 13 polypeptides. تشمل هذه البولي ببتيدات ND 1-6 و ND4L و COXI-III و cyt-b و ATPase6 و ATPase8 ، والتي تشارك في تكوين مجمعات الجهاز التنفسي الميتوكوندريا للحفاظ على سلامة سلسلة نقل الإلكترون (ETC) و استقرار الفسفرة المؤكسدة (OXPHOS) [3]. يوفر عمل OXPHOS الطاقة المطلوبة من الناحية الفسيولوجية للخلايا والأعضاء ، ويعد ETC هو المصدر الرئيسي لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يؤدي تلف mtDNA إلى وظيفة الميتوكوندريا غير الفعالة ، مثل زيادة إنتاج ROS ، وانخفاض توليد ATP ، وتغيير ملامح المستقلب [4]. كان mtDNA التالف مصحوبًا بتنشيط الإجهاد التأكسدي وتقليل كتلة الميتوكوندريا [5]. الأهم من ذلك ، ترتبط سلامة mtDNA ارتباطًا وثيقًا بوظيفة الميتوكوندريا. بالإضافة إلى تحديد وظيفة الميتوكوندريا بشكل مباشر ، يمكن أن يعمل mtDNA أيضًا كعامل ممرض داخلي. من الغريب أن الدراسات الأخيرة قد أفادت بأن mtDNA الذي يتسرب إلى السيتوبلازم يمكن أن يكون بمثابة وسيط التهابي وينشط الاستجابة الالتهابية المناعية الطبيعية [6،7].

غالبًا ما تكون عملية نسخ الحمض النووي وتكرارها مصحوبة بطفرات وحذف وإدخال وانتقالات وفواصل حبلا. يمكن الكشف عن هذه الأضرار بسرعة من خلال نظام إصلاح الحمض النووي النووي لتعزيز السلامة الجينية (8]

wevermtDNA غائب عن إشارات استشعار التلف الناضجة والهستونات الواقية. يتوسط إنتاج ROS المفرط تلف الإجهاد التأكسدي في الخلايا ويمكن أن يؤدي أيضًا إلى تفاقم طفرات mtDNA ، وانكسار الخيوط ، والحذف ، مما يخلق حلقة مفرغة من تلف mtDNA.

لقد جذبت أدوار تلف mtDNA في أمراض متعددة ، مثل السرطانات وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكبد والأمراض العصبية ، الكثير من الاهتمام (10-13 وبالمثل ، فقد تم الإبلاغ عن تلف mtDNA ، بما في ذلك ضعف تكاثر mtDNA ، طفرات mtDNA ، mtDNA يلعب التسرب وتعديل mtDNA دورًا مهمًا في تطور أمراض الكلى (الشكل 1). في هذه المراجعة ، نلخص أدوار تلف mtDNA في أمراض الكلى ونبرز القيمة المحتملة للأهداف التشخيصية والعلاجية.

الشكل 1. الأنواع الشائعة من تلف mtDNA. يشمل تلف mtDNA ضعف تكرار mtDNA ، وطفرات mtDNA ، وتسرب mtDNA ، ومثيل mtDNA. يعمل النسخ المتماثل لـ mtDNA بطريقة شبه محفوظة ويحتوي على إنزيمات متعددة ، مثل TWINKLE و Pol y و POLRMT و mtSSB ، مما قد يعيق تكرار mtDNA عند تعطلها. تشمل الأنواع الشائعة لطفرة mtDNA الاستبدال والانتقال والإدراج والحذف. يمكن نقل mtDNA المتسرب إلى البلازما والبول المحيطية عبر الدورة الدموية والجهاز البولي ، على التوالي تحت تأثير DNMls ، يتم نقل مركبات مانح الميثيل المشتقة من SAM إلى CpGislands لتشكيل 5'-methylcytosine. (OriH ، أصل تكرار الخيط الثقيل ؛ OriL ، أصل تكرار الخيط الخفيف ؛ Pol y ، بوليميريز جاما ؛ POLRMT ، Mitochondrial RNA polymerase ؛ mtSSB بروتين ربط ميتوكوندريا أحادي الخيط ؛ SAM ، S-adenosyl-L-methionine ؛ SAH ، S-adenosyl-L.homocysteine ​​؛ SAMC ، ناقل S-adenosyl methionine ؛ DNMTs و DNA methyltransferases).

مستخلص سيستانش

الأنواع الشائعة لأضرار mtDNA

1. ضعف النسخ المتماثل mtDNA

يعد استقرار mtDNA ضروريًا للحفاظ على الوظيفة الصحية للميتوكوندريا داخل الخلايا. يلعب تكرار mtDNA وتوزيعه داخل شبكات الميتوكوندريا دورًا مهمًا في الحفاظ على توازن الميتوكوندريا. على غرار النسخ المتماثل للحمض النووي النووي ، يعمل النسخ المتماثل للـ mtDNA بطريقة شبه محفوظة ويستلزم أنواعًا متعددة من الآليات ، بما في ذلك إزاحة الجديلة والنماذج المقترنة بحبال [14]. في كل دورة خلية ، يتكرر mtDNA عدة مرات ، ولا تتم مزامنة كل من الخيوط ، الخيط الثقيل ، والحبال الخفيف. يرتبط تكرار mtDNA ارتباطًا وثيقًا بعملية التمثيل الغذائي للميتوكوندريا ، ويمكن أن يتأثر نشاطه بالتغيرات في مستقلبات الميتوكوندريا المحددة ، مثل النيوكليوتيدات و NAD plus. ومن المثير للاهتمام ، أن المكملات الخارجية مع NAD بالإضافة إلى السلائف ، أحادي نيوكليوتيد بيتا نيكوتيناميد ، زاد من تجمع نيوكليوتيدات الميتوكوندريا وعزز تكاثر mtDNA [15]. يرتبط انخفاض عدد نسخ mtDNA بزيادة الإجهاد التأكسدي من خلال زيادة إنتاج ROS ، مما يؤدي إلى اضطرابات التمثيل الغذائي والاستماتة المتعلقة بالميتوكوندريا [16].

تشارك مجموعة متنوعة من الإنزيمات والعوامل التنظيمية ذات الصلة في تكرار mtDNA ، مثل mtDNA polymerase (POL) ، وبروتين ربط أحادي الخيط من الميتوكوندريا (mtSSB) ، وهليكاز الميتوكوندريا TWINKLE ، و topoisomerase ، وعامل نسخ الميتوكوندريا A (TFAM) [17،18) ]. يتم ترميز كل هذه العوامل بشكل أساسي بواسطة الجينات النووية. لذلك ، يتم تنظيم تكرار mtDNA بواسطة كل من الحمض النووي الخاص به والنووي. POL - تعاني الخلايا الناقصة من حذف شديد لـ mtDNA ، والذي يتم إنقاذه من خلال تعزيز إنتاج ثلاثي فوسفات الديوكسي ريبونوكليوزيد في الميتوكوندريا [19]. تنشيط عامل النسخ المرتبط بالإجهاد 1 (ATFS {6}}) غائب في الميتوكوندريا الصحية بسبب تحللها بواسطة البروتياز Lon peptidase 1 المرتبط بـ mtDNA (LONP -1) ، لكنه يتراكم في الميتوكوندريا التالفة. يزيد تثبيط LONP -1 من ارتباط ATFS -1 و PLO بـ mtDNA ويعزز تكرار mtDNA وبالتالي تحسين نسبة mtDNA heteroplasmy واستعادة OXPHOS [20]. يعد mtSSB مطلوبًا بشكل حاسم لتقييد بدء النسخ لتحسين تكوين التمهيدي RNA في أصلين من تكرار mtDNA وتؤثر طفراته على تكرار mtDNA والحث على حذف mtDNA [21 ، 22]. يؤدي نقص TFAM إلى تفاقم تقليل عدد نسخ mtDNA و OXPHOS [23]. باختصار ، يعد النسخ المتماثل الكامل لـ mtDNA عملية منظمة. عندما يتم تعطيل أي من هذه الخطوات ، فقد يتسبب ذلك في ضعف نسخ mtDNA.

نظام معياري

2. طفرات mtDNA

يبدو أن mtDNA أكثر تواترًا وعرضة للطفرات من الحمض النووي النووي. توجد طفرات mtDNA بشكل شائع في الأمراض الموروثة من الأم ، ويمكن أن تسبب العوامل البيئية غير المواتية أيضًا طفرات متفرقة من mtDNA [24]. يمكن تحور كل من منطقة الترميز الجيني وحلقة الإزاحة (D-loop) ، التي تلعب دورًا في تنظيم النسخ ، في mtDNA ، مما يؤثر على المناطق الحيوية في الجينوم.

نظرًا لأن كل ميتوكوندريا تحتوي على كمية مختلفة من نسخ mtDNA ، يمكن تقسيم أنواع طفرات mtDNA إلى طفرات متجانسة وغير متجانسة. تشير الطفرات المتجانسة إلى طفرة جميع mtDNA في الميتوكوندريا ، بينما تشير الطفرات غير المتجانسة إلى التعايش بين mtDNA الطافر والنوع البري. طفرات mtDNA لها التأثير التراكمي لوظيفة الميتوكوندريا المعيبة ، مما يتسبب في ضعف إمدادات الطاقة الخلوية [25]. تعتمد العواقب البيولوجية للطفرات على نسبة mtDNA الطافرة ونوع الطفرة التي تحملها الخلايا. يُطلق على الحد الأدنى لعدد نسخ طفرات mtDNA التي تسبب خللاً وظيفيًا في أنسجة وأعضاء معينة اسم القيمة الحدية ، وكلما انخفضت قيمة العتبة ، زاد احتمال حدوث المرض [26]. قيمة عتبة الطفرة لها آثار مهمة على المظاهر السريرية للاعتماد على الطاقة والمرض وقيمة العتبة تختلف بين الأنسجة والأعضاء الفردية.

مع التحسين المستمر لتقنيات الكشف ، يتم اكتشاف الأمراض المرتبطة بطفرة mtDNA وتكتسب اهتمام العلماء والأطباء بشكل متزايد. لقد وجدت الدراسات أن طفرات mtDNA مرتبطة بتطور العديد من الأمراض ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى والأورام والشيخوخة [27-30]. حاليًا ، هناك نقص في العلاج الفعال للأمراض المرتبطة بطفرة mtDNA ، والتي تركز بشكل أساسي على تحسين الأعراض السريرية. لذلك ، من المهم بشكل خاص الكشف الدقيق عن مواقع طفرات mtDNA.

مسحوق Cistanche

3. mtDNA تسرب

غشاء الميتوكوندريا مشابه لغشاء الخلية وله بنية ثنائية الطبقة للحفاظ على سلامة الميتوكوندريا. الدهون والبروتينات هي المكونات الرئيسية للغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IMM) والغشاء الخارجي للميتوكوندريا (OMM). يحدد الاختلاف في تكوينها أن IMM و OMM لهما وظائف فسيولوجية مختلفة. يحتوي OMM على عدد كبير من بروتينات الغشاء المتكاملة التي تنظم نفاذية الميتوكوندريا. في المقابل ، يتكون IMM من مجموعة متنوعة من البروتينات الحاملة والإنزيمات المرتبطة بعملية التمثيل الغذائي المسؤولة عن التفاعلات الكيميائية الحيوية المعقدة للميتوكوندريا. عادة ، يتم تغليف mtDNA في مصفوفة الميتوكوندريا. بمجرد تعطل السلامة الهيكلية لغشاء الميتوكوندريا ، يتم إطلاق mtDNA في السيتوبلازم. يعد هيكل غشاء الميتوكوندريا المعيب وزيادة النفاذية من الأسباب الرئيسية لتسرب الحمض النووي الريبي. يؤدي تغيير تكوين الدهون في غشاء الميتوكوندريا إلى زيادة نفاذية الميتوكوندريا وتسرب mtDNA [31]. غالبًا ما يصاحب تلف الميتوكوندريا الناجم عن عوامل متعددة تسرب mtDNA. كشفت الدراسات الحديثة أنه يمكن إطلاق mtDNA في السيتوبلازم من خلال عدة مسارات ، مثل مسام BAK / BAX ، وقناة أنيون تعتمد على الجهد (VDAC) ، ومسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP) ، كما هو موضح في الشكل 2. ومع ذلك ، فقد تمت دراسة هذه العمليات بدرجة غير متسقة بين الأمراض المختلفة.

الشكل 2. تسرب mtDNA يدفع تنشيط الالتهاب. يتم إطلاق mtDNA في السيتوبلازم من خلال عدة مسارات ، مثل مسام BAK / BAX ، و VDAC oligomer pore ، و mPTP tDNA الذي يتم إطلاقه في السيتوبلازم ينشط الاستجابات الالتهابية من خلال مسارات إشارات متعددة بما في ذلك cGAS-STING و TLR9 و NLRP3 و AIM2 الملتهب. (cGAS ، cyclic GMP-AMP synthase ؛ STING ، محفز جينات الإنترفيرون ؛ CGAMP ، أحادي الفوسفات أحادي الفوسفات-أدينوسينيمونوفوسفاتي دوري ؛ p-TBK1 ، كيناز رابط الفوسفو- TANK -1 ؛ TLR9 ، مستقبلات تشبه الرسوم 9 ؛ TRIF ، IFN B الذي يحتوي على المحول الذي يحتوي على TIRdomain ؛ MyD88 ، بروتين التمييز النخاعي 88 ، مستقبلات NLRP3nod-like pyrin 3 ؛ ASC ، بقعة مثل البروتين المرتبط بالاستماتة ؛ AlM2 ، غائب في الورم الميلانيني 2 ؛ VDAC ، قناة أنيون تعتمد على الجهد ؛ mPTP ، نفاذية الميتوكوندريا المسام؟ INFa ، عامل نخر الورم أ ؛ IL -6 ، إنترلوكين -6 ؛ IL -18 ، إنترلوكين -18 ؛ IL -1 ب ، إنترلوكين {{30} } B؛ NF-KB.nuclear factor kappa-B؛ p-IRF3، phospho-interferon regulator -3؛ IFN، interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 نقطة أساس [37]. يرتبط العمود الفقري للفوسفوليباز في الحمض النووي بـ cGAS بطريقة غير معتمدة على التسلسل ويؤدي إلى تغييرات توافقية [38]. يتم التعرف على mtDNA الذي يتم إطلاقه في السيتوبلازم أو الدوران المحيطي بواسطة cGAS ويحفز إنتاج المرسل الثاني أحادي فوسفات الأدينوسين أحادي الفوسفات (cGMP) ، والذي ينشط المسارات المرتبطة بـ STING ، بما في ذلك استجابة الانترفيرون من النوع 1 (IFN) والكلاسيكية مسار الالتهاب NF-B ، وبالتالي تنشيط الالتهاب المناعي [39]. TLR9 هو بروتين عبر الغشاء يقع أساسًا في الشبكة الإندوبلازمية ، والتي تحتوي على منطقة خارج الخلية تتعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) ومنطقة داخل الخلايا بما في ذلك بنية مستقبلات حصيلة / إنترلوكين -1 (TIR) ​​للإشارات المصب. يمكن أن يعمل TLR9 كمستقبل للتعرف على الحمض النووي والمشاركة في الاستجابة المناعية الطبيعية في جسم الإنسان. يشير عدد متزايد من الدراسات إلى أن TLR9 يلعب دورًا مهمًا في تطور أمراض المناعة الذاتية [40 ، 41]. TLR9 هو عضو في عائلة البروتينات TLR الأكثر ارتباطًا بـ mtDNA [42]. ينشط mtDNA TLR9 ويشارك في إنتاج السيتوكين ، وموت الخلايا المبرمج الطحال ، والإصابة الكلوية في تعفن الدم [43]. يتوسط TLR9 في تكوين الاستجابات الالتهابية عن طريق تنشيط مسار الالتهاب NF-B عبر عامل التمايز النخاعي 88 (MyD88) [44]. ينشط NLRP3 caspase -1 و gastrin D (GSDMD) ، مما يؤدي إلى إطلاق كميات كبيرة من العوامل الالتهابية وبدء التهاب الحرق ، وهو وضع منظم جديد لموت الخلايا [45]. يمكن لـ NLRP3 التعرف على كل من PAMPs والأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs) ، وتنشيط NLRP3 inflammasome ، الذي يتكون من بروتين مستقبل NLRP3 ، والبروتين الشبيه بالبقع المرتبط بالاستماتة (ASC) ، والبروتين السلائف -1 (pro- caspase -1). وجدت دراسة حديثة أن mtDNA الذي يتسرب إلى السيتوبلازم ينشط NLRP3 الالتهابي في الأنسجة الدهنية البنية ، والتي تشارك في مقاومة الأنسولين الناتجة عن السمنة وضعف توليد الحرارة [46]. يتعرف مستقبل الحمض النووي مزدوج الشريطة AIM2 أيضًا على mtDNA الذي يتم إطلاقه من خلال مسام BAK / BAX ويؤدي إلى إفراز IL -1 والتضخم البكتري [47].

Cistanche tubulosa

4. مثيلة متدنا

مثيلة الحمض النووي هي واحدة من أكثر آليات الوراثة اللاجينية التي تمت دراستها على نطاق واسع. تحت تأثير ناقلات ميثيل الحمض النووي (DNMTs) ، يتم نقل مركبات مانح الميثيل المشتقة من S-adenosylmethionine (SAM) إلى جزر CpG لتكوين 50 - methylcytosine (50 - mC) ، وهو النوع الأكثر شيوعًا من مثيلة الحمض النووي. تشتمل DMNTs على مجموعتين رئيسيتين ، DNMT3a و DNMT3b ، والتي تحفز مثيلة de novo لمزدوجات الحمض النووي غير الميثيل ، و DNMT1 ، والتي تحافظ على حالة المثيلة للحمض النووي بعد النسخ شبه المحفوظ. يُذكر أن DNMTs تلعب دورًا مهمًا في تنظيم مستقلبات حمض الكربوكسيليك ، وتنفس الميتوكوندريا ، والإجهاد التأكسدي [48 ، 49].

كشفت الدراسات الحديثة أن mtDNA يمكن أيضًا ميثليته و mtDNA الميثلي الذي يكمن وراء تطور المرض [50]. قد تتأثر مستويات مثيلة mtDNA بالعديد من العوامل داخل الخلايا أو خارجها. تحدث تشوهات كبيرة في مثيلة mtDNA في مجموعة متنوعة من الأمراض ، لا سيما في الأمراض المرتبطة بالميتوكوندريا [51]. يمكن أن تؤدي مثيلة جينوم الميتوكوندريا إلى مسببات المرض البشري وتم تقييم مستويات المثيلة المتغيرة لـ mtDNA في النماذج الحيوانية والأنسجة البشرية من مرضى السمنة والسكري والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض العصبية التنكسية [14]. يؤدي فرط الميثيل لجينات mtDNA أيضًا إلى مقاومة الأنسولين الجهازية والاضطراب الأيضي المرتبط [52].

مثيلة mtDNA هي ظاهرة ناشئة وغير مفهومة تمامًا تنظم وظيفة الميتوكوندريا. تنجرف مثيلة mtDNA في مواقع مختلفة من مواقع الجينات المشفرة مما يؤدي إلى انخفاض عدد نسخ mtDNA وتغيير التعبير الجيني [53]. كانت درجة مثيلة mtDNA مرتبطة سلبًا بمحتوى mtDNA [54]. يمكن اعتبار مثيلة mtDNA حدثًا جزيئيًا مبكرًا ومؤشرًا حيويًا محتملاً للتنبؤ بالمرض وتشخيصه بشكل فعال. مثيلة mtDNA هي تعديل معرفي قابل للانعكاس ، مما يجعلها هدفًا علاجيًا مهمًا. لا يزال التحرير الجيني لمثيلة mtDNA في البحث الأساسي والمرحلة السريرية المبكرة ، وعلى هذا النحو ، لا يمكن تجاهل قضايا السلامة. من المأمول أن يساعدنا تطوير تقنية التحرير الجيني للميتوكوندريا على فهم كيفية ميثلة الحمض النووي المتقدري.

مراجع

1 - تانغ سي. كاي ، ياء ؛ يين ، XM ؛ واينبرغ ، جي إم ؛ فينكاتشالام ، ماساتشوستس ؛ Dong، Z. مراقبة جودة الميتوكوندريا في إصابات الكلى وإصلاحها. نات. القس نفرول. 2021 ، 17 ، 299-318. [CrossRef] [PubMed]

2 - بهاتيا ، د. كابيلي ، أ. تشوي ، مي خلل وظيفي في الميتوكوندريا في إصابة الكلى والالتهابات والمرض: الأساليب العلاجية المحتملة. Res الكلى. كلين. العلاقات العامة. 2020 ، 39 ، 244-258. [CrossRef]

3. Gilea، AI؛ سيسكاتيللي ، كولومبيا البريطانية ؛ قاضي الصلح ، م. دي بونزيو ، جي ؛ جوفريني ، ب. باروفيني ، إي. Dallabona، C. Saccharomyces cerevisiae كأداة لدراسة الطفرات في الجينات النووية المتورطة في الأمراض التي يسببها عدم استقرار الحمض النووي في الميتوكوندريا. الجينات 2021 ، 12 ، 1866. [CrossRef] [PubMed]

4 - هيرشبيرجر ، كا ؛ روني ، جي بي ؛ تيرنر ، EA ؛ Donoghue ، LJ ؛ Bodhicharla ، R. ؛ مورر ، إل إل ؛ رايد ، IT ؛ كيم ، جي. Joglekar ، ر. هيبشمان ، دينار ؛ وآخرون. ينتج عن تلف الحمض النووي للميتوكوندريا في وقت مبكر من الحياة عجزًا مدى الحياة في إنتاج الطاقة بوساطة إشارات الأكسدة والاختزال في Caenorhabditis elegans. ريدوكس بيول. 2021، 43، 102000. [CrossRef] [PubMed]

5 - فان دير سليك ، EC ؛ ستار ، BS ؛ van Meurs، M .؛ هينينج ، RH ؛ موسر ، ياء ؛ Bouma، HR Sepsis مرتبط بتلف الحمض النووي للميتوكوندريا وانخفاض كتلة الميتوكوندريا في كلية المرضى الذين يعانون من تعفن الدم. كريت. Care 2021، 25، 36. [CrossRef] [PubMed]

6. جين ، إل. يو ، ب. أرماندو ، أنا. هان ، واو ، التهاب الميتوكوندريا بوساطة الحمض النووي في إصابات الكلى الحادة ومرض الكلى المزمن. أوكسيد ميد. خلية لونجيف. 2021 ، 2021 ، 9985603. [CrossRef]

7. ملكي أنا. Allaeys ، أنا. تيساندير ، ن. ليفيسك ، تي. كلوتير ، ن. لاروش ، أ. فيرنو ، إن. بيكر ، واي. Benk-Fortin ، H. ؛ زوفيري ، أ. وآخرون. تطلق الصفائح الدموية مستضدات الميتوكوندريا في الذئبة الحمامية الجهازية. علوم. ترجمة. ميد. 2021 ، 13 ، eaav5928. [CrossRef]

8. كوكلر ، ZW ؛ أوسيا ، ب. لي ، ر. Musmaker ، ك. مالكوفا ، أ.إصلاح فواصل الحمض النووي عن طريق النسخ المتماثل الناجم عن الانقطاع. Annu. القس Biochem. 2021 ، 90 ، 165–191. [CrossRef]

9. Zhang، X.؛ وو ، العاشر ؛ هو ، س. وو ، ياء ؛ وانغ ، جي. هونغ ، زي ؛ رن ، ج. الحمض النووي الميتوكوندريا في التهاب الكبد والإجهاد التأكسدي. علوم الحياة. 2019، 236، 116464. [CrossRef]

10. Lin ، YH ؛ ليم ، SN ؛ تشين ، قبرصي ؛ تشي ، HC ؛ نعم ، CT ؛ لين ، دور WR الوظيفي للحمض النووي للميتوكوندريا في تطور السرطان. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2022، 23، 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco، AV؛ Latorre-Pellicer، A.؛ كالفو ، إي. توروجا ، سي ؛ بيليكو ، ياء ؛ أسين بيريز ، ر. جارسيا جيل ، ML ؛ سانتوس ، أ. بغوان ، ن. Bonzon-Kulichenko، E. ؛ وآخرون. التباين في متغيرات الحمض النووي للميتوكوندريا من النوع البري في الفئران يسبب أمراض القلب الأيضية مع ارتفاع ضغط الدم الرئوي والوهن. تداول 2022 ، 145 ، 1084-1101. [CrossRef]

12- Zhong، W. راو ، زي. شو ، ياء ؛ الشمس ، واي. هاه.؛ وانج ، ب. شيا ، واي ؛ عموم ، X. ؛ تانغ ، دبليو. تشين ، زي. وآخرون. يعزز الانفتال المعيب في البلاعم المسنة تسرب الحمض النووي الخلوي للميتوكوندريا لتنشيط إشارات STING أثناء التهاب الكبد العقيم. شيخوخة الخلية 2022 ، 21 ، e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. ني ، واي. مورلي ، أ. غولدر ، زي ؛ رو ، جي بي ؛ ألينسون ، ك. Chinnery ، PF طفرات الحمض النووي الميتوكوندريا في تنكس الفص الجبهي الصدغي. اكتا نيوروباتول. 2022 ، 143 ، 687-695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro، A .؛ Coppede ، F. مثيلة الحمض النووي للميتوكوندريا ، والأمراض البشرية. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2021، 22، 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. نومياما ، ت. سيتوياما ، د. ياسوكاوا ، تي. يكشف كانغ ، د. أيض الميتوكوندريا عن دور أيض بيتا نيكوتيناميد أحادي نيوكليوتيد في تكرار الحمض النووي للميتوكوندريا. J. Biochem. 2022 ، 171 ، 325-338. [CrossRef]

16. كاستيلاني ، كاليفورنيا ؛ Longchamps ، RJ ؛ الشمس ، ياء ؛ جوالار ، إي. Arking ، DE التفكير خارج النواة: رقم نسخة الحمض النووي للميتوكوندريا في الصحة والمرض. الميتوكوندريا 2020 ، 53 ، 214-223. [CrossRef]

17. روي ، أ. كانديتو ، أ. راي ، س. تشاكرابارتي ، S. تكرار الحمض النووي للميتوكوندريا وإصلاح العيوب: الأنماط الظاهرية السريرية والتدخلات العلاجية. بيوكيم. بيوفيز. اكتا بيوينيرج. 2022 ، 1863 ، 148554. [CrossRef]

18. مانيني ، أ. أباتي ، إي. كومي ، GP ؛ كورتي ، إس. Ronchi، D. خلل استتباب الحمض النووي للميتوكوندريا وخلل الدوبامين: توازن يرتجف. شيخوخة الدقة. القس 2022 ، 76 ، 101578. [CrossRef]

19. بلازكيز - برميخو ، سي. كارينو جاجو ، إل. مولينا-غرناطة ، د. أغيري ، ياء ؛ رامون ، ياء ؛ توريس تورونتيراس ، ياء ؛ كابريرا بيريز ، ر. مارتن ، ماساتشوستس ؛ دومينغيز غونزاليس ، سي. دي لا كروز ، إكس. وآخرون. تنقذ تجمعات dNTP المتزايدة استنفاد mtDNA في الخلايا الليفية البشرية التي تعاني من نقص POLG. FASEB J. 2019 ، 33 ، 7168-7179. [CrossRef]

20. يانغ ، س. ليو ، ب. أندرسون ، NS ؛ شبيلكا ، تي ؛ دو ، واي. ناريش ، نو ؛ لي ، ر. Zhu ، LJ ؛ لوك ، ك. لافيل ، ياء ؛ وآخرون. يعمل كل من LONP -1 و ATFS -1 على تحمُّل التباين الضار من خلال تعزيز تكرار mtDNA في الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا. نات. خلية بيول. 2022 ، 24 ، 181–193. [CrossRef]

21- بيرو- ميجي ، سي. سارزي ، إي. Tarres-Sole ، A. ؛ بيكينوت ، م. هنسن ، ف. كويلز ، م. مانس ، جي ؛ تشاكرابورتي ، أ. سينشال ، أ. بوكيه ، ب. وآخرون. تسبب الطفرات السائدة في جين صيانة mtDNA SSBP1 ضمور العصب البصري والمعالجة المثلية. J. كلين. التحقيق. 2020 ، 130 ، 143-156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang، M. Xie ، X. ؛ تشو ، العاشر ؛ جيانغ ، إس. ميلينكوفيتش ، د. ميسيتش ، ياء ؛ شي ، واي ؛ تاندوكار ، ن. لي ، العاشر ؛ أتاناسوف ، أنا ؛ وآخرون. يعد بروتين ربط الحمض النووي أحادي السلسلة في الميتوكوندريا ضروريًا لبدء تكرار mtDNA. علوم. حال. 2021 ، 7 ، eabf 8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten، A. كامبس ، ر. ليندسي ، ب. جيراردز ، م. Pendeville-Samain، H.؛ مولر ، م. فان تينين ، ف. Smeets، H. Tfam نتائج ضربة قاضية في تقليل عدد نسخ mtDNA ونقص OXPHOS والتشوهات في أجنة الزرد. أمام. تطوير الخلية. Biol 2020، 8، 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel، AJ؛ كارلسون ، نيو مكسيكو ؛ باتانانان ، AN ؛ Teitell ، MA ديناميات الحمض النووي للميتوكوندريا في إعادة البرمجة إلى تعدد القدرات. اتجاهات خلية بيول. 2021 ، 31 ، 311–323. [CrossRef]

25. ساتو ، تي. Goto-Inoue ، N. ؛ كيميشيما ، م. تويوهارو ، ياء ؛ ميني ، ر. أوغورا ، أ. ناغويا ، ح. موري ، ت. طفرة جديدة في الحمض النووي للميتوكوندريا ND1 موروثة عن طريق الأم في تكوين هرمون النمو في سلمون أماغو (Oncorhynchus masouIshikawae). علوم. 2022، 12، 6720. [CrossRef]

26. McMillan، RP؛ ستيوارت ، إس. بودنيك ، جا. كاسويل ، سي سي ؛ هولفر ، ميغاواط ؛ موخيرجي ، ك. سريفاستافا ، S. التباين الكمي في m.3243A> G الطفرة تنتج تغييرات منفصلة في التمثيل الغذائي للطاقة. علوم. مندوب .2019، 9، 5752. [CrossRef]

27. Liu، H. ليو ، العاشر ؛ تشو ، ياء ؛ Li ، T. الحمض النووي للميتوكوندريا هو قوة دافعة حيوية في الإصابة بنقص التروية وإعادة التروية في أمراض القلب والأوعية الدموية. أكسدة. ميد. خلية لونجيف. 2022 ، 2022 ، 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C في الميتوكوندريا tRNAP يعزز مرض الكلى المزمن المعزول وفرط حمض يوريك الدم. انسايت JCI. 2022 ، 7 ، e157418. [CrossRef]

29. Ji، X .؛ قوه ، دبليو. قو ، إكس ؛ قوه ، إس. تشو ، ك. سو ، إل. يوان ، س. ليو ، واي. قوه ، إكس. هوانغ ، س. وآخرون. يكشف التنميط الطفري لمنطقة التحكم في mtDNA عن الانتقاء التطوري الخاص بالورم المتضمن في اختلال وظائف الميتوكوندريا. Ebiomedicine 2022، 80، 104058. [CrossRef]

30. Nunn، CJ؛ غويال ، س.حالات الطوارئ والاختيار في ديناميكيات جينوم الميتوكوندريا. إلييف 2022 ، 11 ، e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti، W.؛ وو ، زي. شو ، ص ؛ يادافالي ، ن. ليونزينو ، م. ثاركشوار ، أ. فيرجسون ، SM ؛ شادل ، جي إس ؛ De Camilli، P. يمنع بروتين نقل الدهون ER-lysosome VPS13C / PARK23 إشارات STING الشاذة المعتمدة على mtDNA. J. خلية بيول. 2022 ، 221 ، e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. مكارثر ك. وايتهيد ، LW ؛ Huddlestonn ، JM ؛ لي ، إل. بادمان ، بس ؛ أورشوت ، ف. Geoghegan ، ND ؛ تشاباز ، إس. ديفيدسون ، إس. سان ، سي إتش ؛ وآخرون. تسهل المسامات الكبيرة BAK / BAX فتق الميتوكوندريا وتدفق mtDNA أثناء موت الخلايا المبرمج. العلوم 2018، 359، eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim، J .؛ جوبتا ، ر. بلانكو ، ل. يانغ ، س. Shteinfer-Kuzmine ، A. ؛ وانغ ، ك. تشو ، ياء ؛ يون ، سعادة ؛ وانغ ، X. ؛ كيرخوفس ، م. وآخرون. تشكل أوليغومرات VDAC مسام الميتوكوندريا لإطلاق شظايا mtDNA وتعزيز مرض يشبه الذئبة. علم 2019، 366، 1531-1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu، CH؛ ديفيدسون ، إس. Harapas ، CR ؛ هيلتون ، جيه بي ؛ Mlodzianoski ، MJ ؛ Laohamonthonkul، P.؛ لويس ، سي. Low ، R. ؛ موكينج ، ياء ؛ دي ناردو ، د. وآخرون. TDP -43 تفعّل إطلاق الحمض النووي للميتوكوندريا عبر mPTP لتنشيط cGAS / STING في ALS. الخلية 2020 ، 183 ، 636-649. [CrossRef]

35. Li، JS؛ هاو ، YZ ؛ هوى ، مل ؛ تشانغ ، العاشر ؛ تشانغ ، XG ؛ تساو ، YX ؛ لي ، جي إم ؛ ما ، ياء ؛ Zhou، ZX تطوير تضخيم بمساعدة ريكومبيناز مع مقايسة مقياس التدفق الجانبي للكشف السريع عن فيروس حمى الخنازير الأفريقية. بيوميد. بيئة. علوم. 2022 ، 35 ، 133-140.

36. Harapas، CR؛ إيدياتولينا ، إي. العزب م. هروفات شالي ، ك. Reygaerts ، T. ؛ شتاينر ، أ. Laohamonthonkul، P.؛ ديفيدسون ، إس. يو ، سي إتش ؛ غنيمة ، L. وآخرون. التوازن العضوي والاستشعار المناعي الفطري. نات. القس إمونول. 2022 ، 9 ، 539-545. [CrossRef]

37. Luecke، S. هولوفر ، أ. كريستنسن ، MH ؛ جونسون ، كوالا لمبور ؛ بوني ، جورجيا ؛ سورنسن ، ل. يوهانسن ، م. جاكوبسن ، م. هارتمان ، ر. Paludan ، يتم تنشيط SR cGAS بواسطة DNA بطريقة تعتمد على الطول. إمبو. مندوب .2017، 18، 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato، K. أومورا ، ح. إيشيتاني ، ر. Nureki ، O. Cyclic GMP-AMP باعتباره رسولًا ثانويًا داخليًا في الإشارات المناعية الفطرية بواسطة الحمض النووي الخلوي. Annu. القس Biochem. 2017 ، 86 ، 541-566. [CrossRef]

39. Luteijn، RD؛ زافير ، سا ؛ جوين ، BG ؛ وايمان ، SK ؛ Garelis ، NE ؛ أونيا ، إل. ماكويرتر ، SM ؛ كتيبة ، جنرال الكتريك ؛ الذرة ، JE ؛ وودوارد ، جي. وآخرون. ينقل SLC19A1 ثنائي النوكليوتيدات الحلقية المناعية. Nature 2019، 573، 434–438. [CrossRef]

40. Ding، P .؛ تان ، س. وي ، زي. تشين ، س. وانغ ، سي. تشي ، إل. ون ، إل. تشانغ ، سي. ياو ، سي.نقص المستقبل الشبيه بـ 9 يؤدي إلى فقدان العظم الناشئ عن طريق الالتهاب المزمن الجهازي المرتبط بالميكروبات المعوية. الدقة العظام. 2022 ، 10 ، 42. [CrossRef]

41. هونك ، ن. لوين ، تي. أوبجينورث ، ب. شعباني ، ن. Lautwein ، A. ؛ تيجارو ، جونيور ؛ شنايدر ، م. Pongratz، G. تعمل الكاتيكولامينات المنتجة داخليًا على تحسين الوظيفة التنظيمية للخلايا البائية التي تنشط TLR 9-. بلوس بيول. 2022 ، 20 ، e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski، M.؛ سينغ ، P. الميتوكوندريا كوسطاء للالتهاب الجهازي والتحدث المتبادل للأعضاء في إصابة الكلى الحادة. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 2022 ، 6 ، F589 – F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji، N.؛ تسوجي ، تي. أوهاشي ، ن. كاتو ، أ. فوجيجاكي ، واي. Yasuda ، H. دور الحمض النووي للميتوكوندريا في التفسخ AKI عبر مستقبلات شبيهة. جيه. شركة نفرول. 2016 ، 27 ، 2009-2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan، P.؛ لعبة ، ر. جيتا ، ن. أتاليس ، أ. باندي ، ب. الشاطئ ، أ. بلانشارد ، إل ؛ مور ، سان جرمان ؛ الغال ، DA ؛ سانتانجيلو ، PJ ؛ وآخرون. تحرك العوامل الحركية IRF5 و TRIF والعوامل الفيزيائية الحيوية TRAF 6- استجابات فطرية تآزرية على جزيئات MPLA-CpGpresentationn. علوم. حال. 2021 ، 7 ، إيبد 4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano، A.؛ سولودكا ، ك. زانيني ، جي ؛ سيليري ، ف. ماتيولي ، AV ؛ ناسي ، م. Pinti ، M. الآليات الجزيئية للالتهاب بوساطة mtDNA. الخلايا 2021 ، 10 ، 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang، Y .؛ تشو ، JH ؛ تشانغ ، هـ. كانفران دوكي ، أ. سينغ ، أ. بيري ، RJ ؛ شولمان ، جي. فرنانديز هيرناندو ، سي ؛ ينشط عوز TRX2 الدهني Min ، W. Brown الدهني mtDNA-NLRP3 لإضعاف التوليد الحراري والحماية من مقاومة الأنسولين التي يسببها النظام الغذائي. J. كلين. يستثمر. 2022 ، 132 ، هـ 148852. [CrossRef]

47. Wang، L .؛ ليو ، تي. يانغ ، س. الشمس ، إل. تشاو ، زي. لي ، إل. هي ، Y. ؛ تشنغ ، واي. أيها العاشر ؛ باو ، س. وآخرون. تنشط ملوثات مادة Perfluoroalkyl الجهاز المناعي الفطري من خلال الجسيم الالتهابي AIM2. نات. كومون. 2021 ، 12 ، 2915. [CrossRef]

48. Shen، J.؛ وانغ ، سي. جفن العين.؛ شو ، تي. مايرز ، ياء ؛ أشتون ، جي إم ؛ وانغ ، تي. زوسيك ، إم جي ؛ ماكاليندن ، أ. O'Keefe، RJ DNA methyltransferase 3b ينظم توازن الغضروف المفصلي عن طريق تغيير التمثيل الغذائي. انسايت JCI. 2017 ، 2 ، e93612. [CrossRef]

49 ـ دامال ، في. ايبرت ، اس ام ؛ ليم ، HW ؛ كيم ، ياء ؛ أنت يا د. جونغ ، كولومبيا البريطانية ؛ بالاسيوس ، سمو ؛ تشو ، تي. آدامز ، سم ؛ كانغ ، س. دور ضروري لـ DNMT3A في تمرين التحمل عن طريق القمع. g ALDH1L 1- إجهاد تأكسد بوساطة. إمبو. J. 2021، 40، e106491.

50. Liu، Q .؛ لي ، ح. قوه ، إل. تشين ، س. جاو ، العاشر ؛ لي ، ف. تانغ ، ن. قوه ، إكس. دينغ ، ف. Wu ، S. آثار التعرض الشخصي قصير المدى لتلوث الهواء على مستويات مثيلة الحمض النووي في الصفائح الدموية والتخفيف المحتمل عن طريق مكملات L-arginine. J. هازارد. ماتر. 2021، 417، 125963. [CrossRef]

51. Wang، Y .؛ جاو ، ياء ؛ وو ، ف. لاي ، سي ؛ لي ، واي. تشانغ ، جي ؛ بينغ ، إكس. يو ، س. يانغ ، ياء ؛ وانغ ، دبليو. وآخرون. التعديلات البيولوجية والجينية للميتوكوندريا المشاركة في التكاثر الخلوي والشيخوخة المبكرة التي يسببها بيروكسيد الهيدروجين من الخلايا الليفية الرئوية البشرية الجنينية. إيكوتوكسيكول. Env. Saf 2021، 216، 112204. [CrossRef] [PubMed]

52- كاو ك. Lv ، W. ؛ وانغ ، X. ؛ دونغ ، س. ليو ، العاشر ؛ يانغ ، تي ؛ شو ، ياء ؛ تسنغ ، م. زو ، العاشر ؛ تشاو ، د. وآخرون. يثير فرط الميثيل في الميتوكوندريا الكبدية ND6 مقاومة الأنسولين الجهازية. حال. Sci (Weinh) 2021، 8، 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu، Y .؛ سونغ ، ف. يانغ ، واي. يانغ ، س. جيانغ ، م. تشانغ ، دبليو. أماه ، ض. Gu ، X. انحراف مثيلة الحمض النووي للميتوكوندريا وهذيان ما بعد الجراحة في الفئران. يورو. J. Anaesthesiol. 2022 ، 39 ، 133-144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang، J.؛ شانغ ، ياء ؛ وانغ ، ف. هوو ، العاشر ؛ الشمس ، ر. رن ، ض. وانغ ، دبليو. يانغ ، م. لي ، جي. جاو ، د. وآخرون. يؤدي انخفاض الميثيل في منطقة الحلقة D للميتوكوندريا إلى زيادة عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا في CADASIL. كلين. علم التخلق 2022، 14، 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1،2 و Zhaowei Chen 1،2 و † و Wei Liang 1،2 و Zhongping Wei 1،2 و Guohua Ding 1،2 ،

1 قسم أمراض الكلى ، مستشفى رينمين بجامعة ووهان ، ووهان 430060 ، الصين

2 معهد أبحاث أمراض الكلى والمسالك البولية بجامعة ووهان ، ووهان 430060 ، الصين