الجزء الثالث ضعف الخلايا البطانية وزيادة مخاطر القلب والأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن

2. الإجهاد التأكسدي

يُعرَّف الإجهاد التأكسدي بأنه اختلال التوازن بين المواد المؤكسدة ومضادات الأكسدة. تؤثر الزيادة في المؤكسدات وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وأنواع النيتروجين التفاعلي على عملية التمثيل الغذائي للخلايا ويمكن أن تؤدي إلى تلف الخلايا الشديد وموت الخلايا المبرمج. من أكاسيد النيتروجين (NADPH أوكسيديز) مما يؤدي إلى زيادة مستويات بيروكسيد الهيدروجين وكذلك من خلال فصل eNOS مما يؤدي إلى إنتاج البيروكسينيتريت.

في الأوعية الدموية ، يعتبر أكاسيد النيتروجين هو المساهم الرئيسي في توليد ROS. }} ، وأكاسيد النيتروجين -5 ، حيث أن NOX -4 هو النوع الفرعي الأكثر بروزًا في الخلايا البطانية. 124- يؤدي تنشيط ممتد لأكاسيد النيتروجين ، على سبيل المثال من خلال التحفيز بواسطة الوسطاء الالتهابي مثل TNF- ، إلى زيادة إنتاج ROS في الخلايا البطانية وبالتالي يتوسط إشارات NF-B ، مما يعزز التهاب الأوعية الدموية ويحدث حلقة مفرغة من الالتهاب والإجهاد التأكسدي. أيضًا ، تم وصف مجموعة من السموم اليوريمية لإثارة الالتهاب وتنشيط أكاسيد النيتروجين لفترات طويلة يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي في الخلايا البطانية. 128

في الآونة الأخيرة ، تم تقديم إطلاق ROS الناجم عن ROS ، وهو شكل من أشكال الاتصال داخل الخلايا بين ROS المشتق من إنزيمات NOX والميتوكوندريا ، كآلية تلقائية للحفاظ على إشارات ROS وتضخيمها. أظهر التحفيز باستخدام AGEs مستويات متزايدة من أكاسيد النيتروجين -2 والخلية الخلوية والميتوكوندريا ROS ولكن انخفاض مستويات سيرتوين الميتوكوندريا -3 ، مع تحليل حصار سيرتوين -3 الذي يشير إلى دور للميتوكوندريا ROS في إنتاج ROS السيتوبلازمي .129

بالإضافة إلى ذلك ، يتم تحفيز فك اقتران eNOS من خلال تعديلات ما بعد الترجمة بوساطة CKD لـ LDL (البروتين الدهني منخفض الكثافة) و HDL (البروتين الدهني عالي الكثافة) ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج ROS البطاني 130-132 (تعديلات ما بعد الترجمة الموضحة بمزيد من التفصيل أدناه). أخيرًا ، يمكن أن يؤدي تقليل آليات مضادات الأكسدة إلى زيادة مستوى الإجهاد التأكسدي الكلي. على سبيل المثال ، المرضى الذين يعانون من CKD المتقدم يظهرون انخفاضًا في NRF -2 (العامل النووي الكريات الحمر 2- العامل المرتبط -2) ، وهو حامي خلوي من الإجهاد التأكسدي. } في الخلايا البطانية يمكن أن يكون نهجًا علاجيًا جديدًا لعلاج الأمراض الالتهابية مثل تصلب الشرايين عن طريق حماية البطانة من التلف التأكسدي كما هو موضح في 135

بناءً على هذه الاضطرابات في التوازن المؤيد / المضاد للأكسدة أيضًا في سياق CKD ، يُعتقد أن 122 من الإجهاد التأكسدي مساهم مهم في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في عموم السكان وكذلك في مرضى CKD.

انقر هنا للحصول على مزايا Cistanche

3. السموم اليوريمية

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >تم تحديد 140 من هذه المواد المذابة .137 بشكل عام ، تؤدي البيئة اليوريمية إلى تأثيرات مسببة للالتهاب (على سبيل المثال ، تعبير VCAM -1 و CC motif chemokine ligand 2) ، وتعبير أكاسيد النيتروجين ، وإنتاج ROS ، بالإضافة إلى انخفاض نشاط إنزيم مضادات الأكسدة في الخلايا البطانية ، كما هو موضح عند حضانة الخلايا البطانية مع مصل اليوريمي في المختبر (الجدول 2). من القشرة الغنية بالأكتين تحت غشاء البلازما في المختبر. هذا ، بالإضافة إلى الحد من إنتاج eNOS و NO في المختبر الناجم عن المصل اليوريمي ، يمكن مواجهته عن طريق منع مستقبلات القشرانيات المعدنية وقناة Na plus الظهارية كهدف مصب.

وصفت المراجعة المنهجية الأخيرة التي أجراها Harlacher et al127 بالتفصيل السموم اليوريمية المعروفة ذات التأثيرات الضارة على البطانة. أظهر هذا أن السموم اليوريمية مثل كبريتات p-cresyl و indoxyl sulfate و cyanate و AGEs و dimethylarginine غير المتماثل وحمض اليوريك تسبب الإجهاد التأكسدي (إنتاج ROS ، تنشيط NOX) والالتهاب وتعزز التصاق الكريات البيض الالتهابية في البطانة. ، مجموعة فرعية من هذه السموم البوليسية تقلل القدرة التكاثرية للخلايا البطانية ويمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا. أيضًا ، يعزز السيان التأثيرات التخثرية للبطانة عن طريق تحفيز التعبير عن TF و PAI -1. بروتين ربط عنصر استجابة cAMP) / ATF1 (عامل النسخ المعتمد على AMP 1) ومسارات AhR (مستقبل هيدروكربون أريل) في الخلايا البطانية (الجدول 2) ، 127،145 والتي من المعروف أنها تحفز من بين أمور أخرى الإجهاد التأكسدي والالتهاب. تعمل كبريتات الإندوكسيل أيضًا على تنظيم التعبير البطاني للعائلة الحاملة المذابة 22 عضو 6 (OAT1 [ناقل الأنيون العضوي 1]) ، وهو جزيء ناقل غشاء يتوسط الامتصاص الخلوي لكبريتات p-cresyl و indoxyl sulfate.

علاوة على ذلك ، أظهرت AGEs أنها تعزز نفاذية البطانية وتحفز الشيخوخة البطانية كما يتضح من تلطيخ الجالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة والتعبير عن البروتينات المرتبطة بالشيخوخة p53 و p21 و p16.152 p-Cresylsulfate و indoxyl sulfate و cyanate و AGEs و قلل حمض اليوريك من تعبير ونشاط eNOS ، وبالتالي قلل من التوافر البيولوجي وزيادة تصلب الأوعية الدموية. وبالتالي تقليل توسع الأوعية الدموية بوساطة NO. 144 في المرضى الذين يعانون من CKD ، يرتبط تركيز الكينورينين في البلازما بشكل إيجابي مع sICAM -1 و sVCAM -1 و vWF وثرومبومودولين كعلامات لخلل الخلايا البطانية.

مجتمعة ، يشير هذا إلى مساهمة مهمة للسموم البوليسية في مخاطر القلب والأوعية الدموية لدى مرضى CKD. خلصت دراسات التحليل التلوي إلى وجود ارتباط كبير بين ذيفان اليوريمي كبريتات p-cresyl مع مخاطر القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من CKD ، في حين أن كبريتات الإندوكسيل و dimethylarginine غير المتماثل يرتبطان بالوفيات الإجمالية ولكن ليس الوفيات القلبية الوعائية في CKD.

4. تعديلات ما بعد الترجمة

لا يؤدي تراكم السموم اليوريمي والإجهاد التأكسدي في مرض الكلى المزمن إلى تحفيز الإشارات المسببة للالتهاب فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى إحداث تعديلات ما بعد الترجمة ، والتي قد تغير وظيفة البروتينات المستهدفة وكذلك جزيئات البروتين الدهني. على سبيل المثال ، بسبب زيادة تركيز اليوريا في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، فإن مستقبل الفرز داخل الخلايا سورتلين هو كرباميل في كد. يعزز سورتلين الكارباميليد تكلس VSMC في المختبر ويرتبط بزيادة تكلس الشريان التاجي في مرضى كد. تتأكسد جزيئات LDL و HDL وتتأكسد بالكرباميل في مرضى CKD ، 157 بسبب زيادة الإجهاد التأكسدي وتركيزات اليوريا في البلازما في CKD ، على التوالي. يشتهر oxLDL بتأثيراته المسببة للالتهابات في كل من مرضى القلب والأوعية الدموية ومرض الكلى المزمن .157158 LDL ، ولكن ليس LDL الأصلي ، والاسترخاء الوعائي المعتمد على البطانة ، وتحسين إنتاج ROS من خلال تنشيط NADPH أوكسيديز وفك اقتران eNOS من خلال مستقبل LOX -1 .130 تم إثبات أن LDL يحتوي على الكرباميل يحفز الالتهام الذاتي ، وموت الخلايا ، وتفتت الحمض النووي في الخلايا البطانية. {9}} في الخلايا البطانية من خلال LOX -1. 160

في حين أن HDL يمارس تأثيرات مضادة للالتهابات ومؤيدة للتكاثر في الخلايا البطانية ، فإن 130161 oxHDL (HDL المؤكسد) أدى إلى إنتاج NOX 2- الذي يؤدي إلى إنتاج ROS بالإضافة إلى إشارات NF-B المسببة للالتهابات والتعبير الخلوي في الخلايا البطانية من خلال LOX {{6 }} 131 على طول هذا الخط ، قلل البروتين الدهني عالي الكثافة الكرباميل من الهجرة والانتشار البطاني .161 أيضًا ، أظهر HDL من مرضى CKD إثراءً في البروتين المسبِّب للالتهاب SAA (مصل الأميلويد A) وكذلك في التوكسين اليوريمي SDMA. زاد HDL و CKD-HDL المخصب من SDMA من ROS من خلال تنشيط NADPH أوكسيديز وتقليل إنتاج البطانية NO عبر TLR2 في المختبر. على عكس HDL من متبرعين أصحاء ، فإن HDL المخصب بـ SDMA و CKD-HDL لا يدعمان إصلاح البطانة بعد إصابة الشريان السباتي في نموذج فأر.

باختصار ، التعديلات التي يسببها CKD لجزيئات البروتين الدهني تجعل LDL جسيمًا أكثر ضررًا وتحويل HDL من جزيء واقي إلى جسيم بروتين شحمي ضار. لمزيد من التفاصيل والتعديلات الإضافية في جزيئات البروتين الدهني في CKD ، نشير إلى مراجعة مفصلة حديثة بواسطة Noels et al.157

مستخلص سيستانش

5. الحماض الأيضي

مع انتشار بنسبة 39 في المائة في مرضى الغسيل البدائي مع معدل الترشيح الكبيبي<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. نشاط العصب الودي

يزيد نشاط العصب السمبثاوي - على سبيل المثال ، كما تم قياسه بمستويات البلازما من النوربينفرين أو الكاتيكولامينات - جنبًا إلى جنب مع انخفاض وظائف الكلى ، والذي يحتمل أن ينجم عن زيادة إشارات نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، وانخفاض التوافر الحيوي لأكسيد النيتروجين ، وزيادة الإجهاد التأكسدي ، من بين عوامل أخرى. تساهم زيادة نشاط العصب السمبثاوي في ارتفاع ضغط الدم ، ولكن أيضًا بغض النظر عن تأثيرات ضغط الدم ، يرتبط نشاط العصب الودي العالي بتطور مرض الكلى المزمن بالإضافة إلى زيادة مخاطر القلب والأوعية الدموية في كل من مرضى غسيل الكلى وغسيل الكلى. يزيد من تصلب الأوعية الدموية ، كما نوقش بالتفصيل من قبل Kaur وآخرون .173 في النماذج الحيوانية ، أدى منع نشاط العصب الودي إلى تقليل تخلخل الأوعية الدموية الدقيقة. الخسارة في الخلايا البطانية.

سيستانش توبولوسا

7. شيخوخة الأوعية الدموية

على الرغم من أن الشيخوخة عملية طبيعية ، إلا أنها تتسارع في حالة مرض الكلى المزمن. يعد طول التيلومير أحد مؤشرات الشيخوخة الخلوية والانخفاض اللاحق في الوظيفة. يمكن أن يؤدي انخفاض طول التيلومير إلى شيخوخة الخلايا البطانية ، والتي تتميز بتوقف مستقر في نمو الخلايا ونمط ظاهري مثير للالتهاب .178 على الرغم من ملاحظة تقصير التيلومير في CKD بغض النظر عن العمر ، فقد أشار تحليل تلوي حديث 179 إلى وجود ارتباط متناقض بين CKD وطول التيلومير. على هذا النحو ، افترض المؤلفون أن تقصير التيلوميرات المرتبط بتدهور وظائف الكلى من المحتمل أن يقابله آليات إصلاح التيلومير الخلوي في المرضى الذين يعيشون لفترة أطول مع مرض الكلى المزمن ، 180 ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث. علاوة على ذلك ، من غير الواضح إلى أي مدى يحدث تقصير التيلومير في الطبقة البطانية نتيجة لانخفاض وظائف الكلى.

تحدث الشيخوخة المبكرة جزئيًا بسبب الالتهاب الجهازي ("الالتهاب"). 79 والعكس صحيح ، يمكن للخلايا الشائخة أن تطور نمطًا ظاهريًا إفرازيًا مرتبطًا بالشيخوخة لإطلاق ، من بين أمور أخرى ، السيتوكينات المسببة للالتهابات وعوامل النمو والمستقبلات القابلة للذوبان التي تساهم في التكاثر الموضعي. وكذلك الالتهاب الجهازي ، الذي يسرع من تلف الأنسجة لدى مرضى الكلى المزمن 80

علاوة على ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من CKD يظهرون انخفاضًا في Klotho بسبب ضعف وظائف الكلى. Klotho هو بروتين وقائي له تأثيرات مضادة للأكسدة ، ومضاد للخلايا ، ومضاد للشيخوخة ، وكذلك تجاه الخلايا البطانية ، 181 ونضوبه هو مساهم مهم في شيخوخة الأوعية الدموية المبكرة في CKD. انخفاض في الالتهام الذاتي. أدت إدارة Klotho المبكرة إلى زيادة تحريض التدفق الذاتي عند إصابة الكلى الحادة والمحمية من تطور تلف الكلى إلى CKD ، مما يشير إلى إدارة Klotho كعلاج محتمل بعد إصابة الكلى الحادة لعكس الفشل الكلوي. مثل كبريتات الإندوكسيل ، كبريتات p-cresyl ، وحمض الأسيتيك الإندول ، مما يؤدي إلى تراكم البروتينات والعضيات المؤكسدة وزيادة حساسية الخلايا البطانية تجاه الإجهاد التأكسدي.

يترافق استنزاف كلوثو في خلايا العضلات الملساء والبطانية الأبهرية مع انخفاض كبير في SIRT1 (سيرتوين -1). على غرار Klotho ، يعتبر SIRT1 مضادًا للالتهابات ومضادًا للأكسدة ومضادًا للخلايا ومضادًا للشيخوخة ؛ يمنع تنشيط أوكسيديز NADPH ويحظر إنتاج ROS في الخلايا البطانية. الالتهاب والإجهاد التأكسدي والشيخوخة ، يحمي SIRT1 أيضًا من التليف والتكلس الوعائي المرتبط بـ CKD ، مما يشير إلى أن SIRT1 هو هدف علاجي مستقبلي محتمل لـ CKD.

8. العضلات الملساء - تفاعل البطانة وتكلس الأوعية الدموية

داخل الأوعية الدموية ، يمكن للخلايا البطانية و VSMCs الاتصال ثنائي الاتجاه. 189 حول اتصال VSMC مع الخلايا البطانية ، تعبر الخلايا البطانية المزروعة بالاشتراك مع VSMCs عن مستويات متزايدة من MMP -2 و MMP -9. 190 VSMCs الاصطناعية تنتج IL ملتهب -2 {4}} و IL -6 ، مما أدى إلى تنشيط NF-B وتعبير E-selectin في الخلايا البطانية المشتركة. ، لا تزال المساهمة الإجمالية لتغييرات VSMC في خلل الخلايا البطانية في الأمراض القلبية الوعائية غير واضحة. هذا صحيح أيضًا في سياق CKD. يظهر مرضى الكلى المزمن بشكل متكرر تكلس الأوعية الدموية الوسيط ، على سبيل المثال ، تم تحديده في 88 في المائة من مرضى غسيل الكلى الذين تتراوح أعمارهم بين 20 إلى 30 عامًا .193 يرتبط تكلس الأوعية الدموية الوسيط بزيادة تصلب الأوعية الدموية وكذلك الوفيات القلبية الوعائية لدى مرضى الكلى المزمن .194 ، 195 ، بينما تأثير الأوعية الدموية لم يتم دراسة التكلس على الوظيفة البطانية على حد علمنا ، حيث تساهم طبقة الخلايا البطانية المختلة في التكلس الإنسي. على سبيل المثال ، لا ينتج عن الخلايا البطانية NO تكلس VSMC. كما أن تثبيط إنتاج NO بوساطة eNOS بواسطة L-NAME يزيد من التكلس الوسيط الناجم عن الوارفارين في الفئران ، 197 مع الوارفارين الذي يؤدي إلى تكلس الأوعية الدموية عن طريق التدخل في تنشيط مثبط التكلس بروتين ماتريكس GLA. كما نوقش أعلاه ، في CKD ، تُظهر الخلايا البطانية انخفاضًا في التعبير عن eNOS وتنشيطه مما يؤدي إلى انخفاض التوافر الحيوي لأكسيد النيتروجين ، على سبيل المثال ، الناجم عن السموم اليوريمية وكذلك فرط ونقص فوسفات الدم. أفاد الوسطاء الالتهابيون مثل TNF- و IL -1 أنهم قادرون على توعية الخلايا البطانية للتمايز العظمي الناجم عن BMP إلى خلايا osteoprogenitor ، والتي يمكن أن تسهم في تكلس الأوعية الدموية.

نظام معياري

تأثير التدخلات الصيدلانية على خلل الخلايا البطانية في مرض الكلى المزمن

بالنظر إلى وظيفة البطانة كحارس بوابة لصحة الأوعية الدموية ، فإن الحفاظ على سلامتها من خلال التدخل الدوائي يمكن أن يساهم في التخفيف من مخاطر القلب والأوعية الدموية للمرضى المصابين بمرض الكلى المزمن. تم فحص الأدوية التي يتم إعطاؤها للمرضى المصابين بمرض الكلى المزمن لعلاج الأمراض المصاحبة مثل ارتفاع ضغط الدم وفرط شحميات الدم والسكري على نطاق واسع في ضوء وظيفة الخلايا البطانية. وبالتالي ، تم توثيق التأثيرات الوقائية المباشرة وغير المباشرة للبطانة للأدوية الخافضة للضغط وخفض الدهون (الستاتين) ومضادات ارتفاع السكر في الدم جيدًا. Xu et al. 199 أيضًا في سياق CKD ، لوحظت التأثيرات الوقائية البطانية للأدوية الخافضة للضغط مع أو بدون العلاج الإضافي الستاتين ، على الرغم من أنه يجب ملاحظة أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - وليس حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين - زادت من عدم تناسق الالتهاب. 202- مستويات ثنائي ميثيلارجينين في مرضى غسيل الكلى

في السنوات الأخيرة ، حظيت مثبطات SGLT2 (الناقلات المشتركة لجلوكوز الصوديوم -2) باهتمام كبير نظرًا لتأثيراتها الوقائية على القلب والأوعية الدموية والكلى. أيضًا ، في المرضى الذين يعانون من CKD ، ارتبطت مثبطات SGLT2 بتحسين صحة القلب والأوعية الدموية والكلى ، بغض النظر عن حالة مرض السكري. مرض الحمى القلاعية في مرضى السكري من النوع 2 .204 تجرى التجربة السريرية حاليًا لتحديد ما إذا كانت مثبطات SGLT2 قادرة أيضًا على تحسين وظيفة البطانة لدى مرضى السكري ومرض الكلى المزمن. يمكن أن يتصدى للزيادة في الإجهاد التأكسدي وتقليل التوافر البيولوجي لأكسيد النيتريك البطاني الناجم عن التعرض لمصل اليوريمي ، لكن الآليات الكامنة لا تزال غير واضحة.

وقد ثبت أن مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية ، كونها مدرات بول تحافظ على البوتاسيوم ، لها تأثيرات وقائية بطانية أيضًا. في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن الخفيف إلى المتوسط ​​، أدى العلاج بالسبيرونولاكتون إلى تحسين توسع الأوعية المعتمد على البطانة وزيادة النشاط الحيوي لأكسيد الصوديوم. في مجموعة صغيرة من مرضى غسيل الكلى المزمن المستقر ، أدى العلاج بالسبيرونولاكتون لمدة 4 أشهر إلى تحسين وظيفة البطانة كما تم تقييمها بواسطة تخطيط التحجم الوريدي. تقليل الإجهاد التأكسدي

فيما يتعلق بالعقاقير التي تستهدف الالتهاب ، فإن منع IL -1 / مع rilonacept لمدة 12 أسبوعًا في المرضى الذين يعانون من CKD 3-4 أدى إلى تحسين الحمى القلاعية للشريان العضدي وانخفاض المستويات الجهازية من hsCRP بالإضافة إلى التعبير البطاني عن NADPH oxidase. 211 ألوبيورينول ، مثبط أوكسيداز الزانثين المستخدم لعلاج فرط حمض يوريك الدم ، له نتائج متناقضة فيما يتعلق بآثاره البطانية ، مع الدراسات التي تشير إلى عدم وجود تأثير. أو 9 أشهر 214،215 وبالمثل ، تم نشر نتائج متضاربة حول التأثيرات الوقائية البطانية لفيتامين (د) ، في حين أظهرت التجارب السريرية تحسنًا في وظيفة البطانة عند تناول مكملات فيتامين (د) ، لاحظت 211217 تجربة أخرى عدم حدوث أي تغيير.

في السنوات الأخيرة ، تم الشروع في العديد من التجارب السريرية الأخرى للتحقيق في تأثير مجموعة واسعة من التدخلات الدوائية أو المكملات الغذائية و / أو التكيفات (على سبيل المثال ، مضادات مستقبلات الإندوثيلين ، جزيء مضادات الأكسدة ميتوك ، النظام الغذائي منخفض العمر ، المكملات المشتقة من النباتات أو البريبايوتكس ) على وظيفة البطانة في كد ؛ ومع ذلك ، لم تكن النتائج واضحة دائمًا أو لم يتم الإبلاغ عنها بعد (بناءً على بحث في www.clinicaltrials. قاعدة بيانات حكومية للتجارب السريرية في CKD التي تقيس الوظيفة البطانية). نظرًا لأن تأثيرات CKD على البطانة متعددة العوامل ، كما أن مجموعة مرضى CKD غير متجانسة للغاية ، فإن حماية سلامة البطانة والحفاظ عليها قد تتطلب نهجًا مبكرًا ومتعدد العوامل أيضًا.

مسحوق Cistanche

الاستنتاجات

تُعد الطبقة البطانية السليمة بمثابة حارس بوابة أساسي يقاوم تطور الأمراض القلبية الوعائية. يُظهر المرضى المصابون بمرض الكلى المزمن ضعفًا في وظيفة الحماية البطانية بسبب البيئة المسببة للالتهابات والتخثرات والبولية الناتجة عن تدهور وظائف الكلى ، مما يساهم في زيادة مخاطر القلب والأوعية الدموية لهؤلاء المرضى. على مدى العقد الماضي ، بدأت الدراسات في الكشف عن الآليات الخلوية والجزيئية التي تكمن وراء اختلال وظائف الخلايا البطانية في مرض الكلى المزمن ، وتحديد دور الوسطاء الالتهابيين واليوريميين الذين يتم تنظيمهم في CKD على عكس تقليل تنظيم العوامل الوقائية. بدأت التجارب السريرية التي تقيم تأثير التدخلات الدوائية المختارة على وظيفة بطانة الأوعية الدموية على وجه التحديد في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، وهي مستمرة ، على سبيل المثال مع التركيز على استهداف انخفاض التوافر الحيوي لأكسيد النيتريك البطاني بالإضافة إلى زيادة الالتهاب والإجهاد التأكسدي ، ومن المتوقع أن توفر رؤى إضافية على مستوى المريض في السنوات القادمة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن تدعم الدراسات قبل السريرية والسريرية تطوير خيارات علاجية جديدة من خلال الكشف عن آليات مرض جديدة تزيد من مخاطر القلب والأوعية الدموية على وجه التحديد في مجموعة CKD هذه. يجب أن يشمل ذلك أيضًا مزيدًا من التركيز على مستوى تفاعلات الخثار المناعي مع البطانة باعتبارها حارس بوابة صحة القلب والأوعية الدموية. بشكل عام ، يجب أن تدعم هذه الجهود المزيد من الحد من مخاطر القلب والأوعية الدموية في هذه الفئة من المرضى المعرضين للخطر.

مراجع

122. دينين ك ، أندريس أ ، مكحلي د ، فان شيبديل أ ، جوريت ف ، بامينز ب. الإجهاد التأكسدي في أمراض الكلى المزمنة. بيدياتر نيفرول. 2019 ؛ 34: 975-991. doi: 10.1007 / ثانية 00467-018-4005-4

123. Fukai T، Ushio-Fukai M. نقاش بين NADPH أوكسيديز والميتوكوندريا: دور في إشارات ROS وتكوين الأوعية. الخلايا. 2020 ؛ 9: 1849. دوى: 10.3390 / خلايا 9081849

124. Drummond GR، Sobey CG. أكاسيدازات NADPH البطانية: ما هي أكاسيد النيتروجين التي يجب استهدافها في أمراض الأوعية الدموية؟ اتجاهات Endocrinol Metab. 2014 ؛ 25: 452-463. دوى 10.1016 / j.tem.2014.06.012

125- Vaziri ND. العلاقة السببية بين الإجهاد التأكسدي والالتهاب وارتفاع ضغط الدم. إيران ياء الكلى ديس. 2008 ؛ 2: 1-10.

126. Zhao W، Feng H، Guo S، Han Y، Chen X. Danshenol A يثبط التعبير المستحث بـ TNFalpha لجزيء الالتصاق بين الخلايا -1 (ICAM - 1) بوساطة NOX4 في الخلايا البطانية. مندوب علوم .2017 ؛ 7: 12953. دوى: 10.1038 / ثانية 41598-017-13072-1

127. Harlacher E ، Wollenhaupt J ، Baaten C ، Noels H. تأثير السموم البوليسية على الخلل البطاني في أمراض الكلى المزمنة: مراجعة منهجية. علوم Int J Mol. 2022 ؛ 23: 531. دوى: 10.3390 / ijms23010531

128. Zhang Y ، Murugesan P ، Huang K ، Cai H. NADPH أوكسيديز وأوكسيديز الحديث المتبادل في أمراض القلب والأوعية الدموية: أهداف علاجية جديدة. نات ريف كارديول. 2020 ؛ 17: 170–194. دوى: 10.1038 / ثانية 41569-019-0260-8

129. Wang CC ، Lee AS ، Liu SH ، Chang KC ، Shen MY ، Chang CT. يحسن سبيرونولاكتون الخلل البطاني من خلال تثبيط محور AGE / RAGE في نموذج الفئران المصابة بالفشل الكلوي المزمن. نيفرول BMC. 2019 ؛ 20: 351. دوى: 10.1186 / ثانية 12882-019-1534-4

130. Speer T، Owala FO، Holy EW، Zewinger S، Frenzel FL، Stähli BE، Razavi M، Triem S، Cvija H، Rohrer L، et al. يؤدي البروتين الدهني منخفض الكثافة الكرباميل إلى اختلال وظيفي في بطانة الأوعية الدموية. يور هيرت ياء 2014 ؛ 35: 3021-3032. دوى: 10.1093 / eurheartj / ehu111

131. Pérez L، Vallejos A، Echeverria C، Varela D، Cabello-Verrugio C، Simon F. OxHDL يتحكم في تعبير LOX -1 وتوطين غشاء البلازما من خلال آلية تعتمد على مسار NOX / ROS / NF-B على البطانية الخلايا. استثمار معمل. 2019 ؛ 99: 421-437. دوى: 10.1038 / ثانية 41374-018-0151-3

132- Speer T و Rohrer L و Blyszczuk P و Shroff R و Kuschnerus K و Kränkel N و Kania G و Zewinger S و Akhmedov A و Shi Y وآخرون. يؤدي البروتين الدهني عالي الكثافة غير الطبيعي إلى حدوث خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية عن طريق تنشيط مستقبلات تشبه Toll -2. حصانة. 2013 ؛ 38: 754-768. دوى 10.1016 / j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK، Cruz-Gregorio A، Pedraza-Chaverri J، Scholze A. Nrf2 التنشيط في أمراض الكلى المزمنة: الوعود والمزالق. مضادات الأكسدة (بازل). 2022 ؛ 11: 1112. دوى: 10.3390 / أنتيوكس 11061112

134- Juul-Nielsen C، Shen J، Stenvinkel P، Scholze A. مراجعة منهجية لنظام العامل 2 (NRF2) للعامل النووي 2- في مرض الكلى المزمن الذي يصيب الإنسان: التعديلات والتدخلات والعلاقة بالمراضة. زراعة الكلى. 2022 ؛ 37: 904-916. دوى: 10.1093 / ndt / gfab031

135. Chen XL، Dodd G، Thomas S، Zhang X، Wasserman MA، Rovin BH، Kunsch C. تنشيط مسار Nrf2 / ARE يحمي الخلايا البطانية من الإصابة المؤكسدة ويمنع التعبير الجيني الالتهابي. Am J Physiol قلب سيرك Physiol. 2006 ؛ 290: H1862-H1870. دوى: 10.1152 / ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J، Stenvinkel P، Ikizler TA، Hakim RM. الفيل في بولينا: الإجهاد التأكسدي كمفهوم موحد لأمراض القلب والأوعية الدموية في بولينا الدم. الكلى Int. 2002 ؛ 62: 1524-1538. دوى: 10.1046 / j. 1523-1755. 2002.00600.x

137. Duranton F، Cohen G، De Smet R، Rodriguez M، Jankowski J، Vanholder R، Argiles A؛ المجموعة الأوروبية للسموم اليوريميك. التركيزات الطبيعية والمرضية للسموم البوليسية. J آم سوك نيفرول. 2012 ؛ 23: 1258-1270. دوى: 10.1681 / ASN.2011121175

138. Tumor Z، Shimizu H، Enomoto A، Miyazaki H، Niwa T. Indoxyl sulfate ينظم التعبير عن ICAM -1 و MCP -1 عن طريق تنشيط NF-kappaB الناجم عن الإجهاد التأكسدي. أنا J نفرول. 2010 ؛ 31: 435-441. دوى: 10.1159 / 000299798

139. Masai N ، Tatebe J ، Yoshino G ، Morita T. Indoxyl sulfate يحفز التعبير عن بروتين الجاذب الكيميائي monocyte chemoattractant -1 في الخلايا البطانية للوريد السري البشري عن طريق تحفيز الإجهاد التأكسدي من خلال تنشيط مسار NADPH أوكسيديز-العامل النووي- kB. Circ J. 2010 ؛ 74: 2216-2224. دوى 10.1253 / circa.cj -10-0117

140. الجمل د ، هولزر إم ، جاستر إم ، شيشو آر ، بيندر الخامس ، كونيا 5 ، وادساك سي ، شوليجوي آر ، هاينمان أ ، مارش جي سيانات هو محفز جديد لتعبير الكاميرا البطانية -1. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 2012 ؛ 16: 129-137. دوى 10.1089 / ars.2011.4090

141. Saum K، Campos B، Celdran-Bonafonte D، Nayak L، Sangwung P، Thakar C، Roy-Chaudhury P، Owens Iii AP. تحفز المنتجات النهائية المتطورة للجليكيشن والمذابات المرتبطة بالبروتين من Uremic اختلالًا وظيفيًا في البطانة من خلال تثبيط عامل يشبه Krüppel 2. J Am Heart Assoc. 2018 ؛ 7: e007566. دوى: 10.1161 / JAHA.117.007566

142- Guo ZJ، Niu HX، Hou FF، Zhang L، Fu N، Nagai R، Lu X، Chen BH، Shan YX، Tian JW، et al. تعمل منتجات بروتين الأكسدة المتقدمة على تنشيط الخلايا البطانية الوعائية عبر مسار تأشير بوساطة RAGE. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 2008 ؛ 10: 1699-1712. دوى 10.1089 / ars.2007.1999

143. Ito S، Osaka M، Edamatsu T، Itoh Y، Yoshida M. الدور الحاسم لمستقبل أريل الهيدروكربون (AhR) في التهاب الأوعية الدموية الذي يسببه الإندوكسيل. J Atheroscler Thromb. 2016 ؛ 23: 960-975. دوى 10.5551 / جات 34462

144. ناكاجاوا ك ، كوباياشي ف ، كامي واي ، تاوا إم ، أوهكيتا م. التعرض الحاد للكينورينين للشريان الأورطي الصدري للجرذان يؤدي إلى خلل في الأوعية الدموية عن طريق إنتاج أنيون فوق أكسيد. بيول فارم بول. 2022 ؛ 45: 522-527. دوى: 10.1248 / bpb.b 21-01079

145. Stafim da Cunha R، Gregório PC، Maciel RAP، Favretto G، Franco CRC، Gonçalves JP، de Azevedo MLV، Pecoits-Filho R، Stinghen AEM. تعمل السموم البولية على تنشيط CREB / ATF1 في الخلايا البطانية المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة. Biochem فارماكول. 2022 ؛ 198: 114984. دوى: 10.1016 / j.bcp.2022.114984

146. Fels B و Beyer A و Cazaña-Pérez V و Giraldez T و Navarro-González JF و Alvarez de la Rosa D و Schaefer F و Bayazit AK و Obrycki L و Ranchin B et al. يتم التوسط في تأثيرات مرض الكلى المزمن على الميكانيكا النانوية للكلان السكري البطاني بواسطة مستقبلات القشرانيات المعدنية. علوم Int J Mol. 2022 ؛ 23: 10659. دوى: 10.3390 / ijms231810659

147. Davel AP، Anwar IJ، Jaffe IZ. مستقبل القشرانيات المعدنية البطانية: وسيط التحول من صحة الأوعية الدموية إلى المرض. العملة الرئيسية Opin Nephrol Hypertens. 2017 ؛ 26: 97-104. دوى: 10.1097 / MNH.0000000000000306

148. Yang K ، Nie L ، Huang Y ، Zhang J ، Xiao T ، Guan X ، Zhao J. تحسين خلل الخلايا البطانية الناجم عن بروتين كلوثو. توكسيكول ليت. 2012 ؛ 215: 77-83. دوى: 10.1016 / j.toxlet.2012.10.004

149. الجمل د ، راو إس بي ، هولزر إم ، هالستروم إس ، هايبيك جي ، جاستر إم ، وادساك سي ، كوزينا إيه ، فرانك إس ، شيشو آر ، وآخرون. منتج تحلل اليوريا سيانات يعزز الخلل البطاني. الكلى Int. 2014 ؛ 86: 923-931. doi 10.1038 / ki.2014.218

150. Linden E ، Cai W ، He JC ، Xue C ، Li Z ، Winston J ، Vlassara H ، Uribarri J. الخلل البطاني في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة ينتج عن تثبيط متطور لأكسيد النيتريك البطاني (AGE) سينسيز من خلال تنشيط RAGE. كلين J آم سوك نيفرول. 2008 ؛ 3: 691-698. دوى: 10.2215 / CJN.04291007

151. Li P ، Zhang L ، Zhang M ، Zhou C ، Lin N. حمض اليوريك يعزز فسفرة eNOS المعتمدة على PKC ويتوسط إجهاد ER الخلوي: آلية للخلل البطاني الناجم عن حمض اليوريك. Int J Mol Med. 2016 ؛ 37: 989-997. دوى: 10.3892 / ijmm.2016.2491

152. Cheng M ، Yang Z ، Qiao L ، Yang Y ، Deng Y ، Zhang C ، Mi T. AGEs تحفز شيخوخة الخلايا البطانية وخلل في الحاجز البطاني عبر مسارات إشارات miR -1-3- p / MLCK. الجين. 2023 ؛ 851: 147030. دوى 10.1016 / j.gene.2022.147030

153. Pawlak K ، Mysliwiec M ، Pawlak D. Kynurenine pathway - رابط جديد بين الخلل البطاني وتصلب الشرايين السباتي في مرضى الكلى المزمن. أدف ميد سسي. 2010 ؛ 55: 196-203. دوى: 10.2478 / v 10039-010-0015-6

154- Lin CJ، Wu V، Wu PC، Wu CJ. التحليل التلوي لترابطات كبريتات الكريسيل (PCS) وكبريتات الإندوكسيل (IS) مع أحداث القلب والأوعية الدموية وجميع أسباب الوفيات في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن. بلوس واحد. 2015 ؛ 10: e0132589. دوى: 10.1371 / journal.pone.0132589

155. Zhang H، Xiang S، Dai Z، Fan Y. مستوى ثنائي ميثيلارجينين غير المتماثل كمؤشرات بيولوجية للوفيات القلبية الوعائية أو جميع أسباب الوفيات في مرضى الكلى المزمن: تحليل تلوي. المؤشرات الحيوية. 2021 ؛ 26: 579-585. دوى: 10.1080 / 1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V ، Saritas T ، Kjolby M ، Hermann J ، Speer T ، Himmelsbach A ، Mahr K ، Augusto Heuschkel M ، Schunk SJ ، Thirup S ، et al. سورتلين carbamylated المرتبط بتكلس القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة. الكلى Int. 2022 ؛ 101: 574-584. دوى: 10.1016 / j.kint.2021.10.018

157. Noels H ، Lehrke M ، Vanholder R ، Jankowski J. البروتينات الدهنية والأحماض الدهنية في أمراض الكلى المزمنة: التغيرات الجزيئية والتمثيل الغذائي. نات ريف نفرول. 2021 ؛ 17: 528-542. دوى: 10.1038 / ثانية 41581-021-00423-5

158. Soppert J ، Lehrke M ، Marx N ، Jankowski J ، Noels H. البروتينات الدهنية والدهون في أمراض القلب والأوعية الدموية: من الرؤى الميكانيكية إلى الاستهداف العلاجي. أدف دروغ ديليف القس 2020 ؛ 159: 4–33. دوى: 10.1016 / j.addr.2020.07.019

159. Bose C، Shah SV، Karaduta OK، Kaushal GP. تحريض البلعمة الذاتية منخفض الكثافة الكرباميل (cLDL) ودوره في إصابة الخلايا البطانية. بلوس واحد. 2016 ؛ 11: e0165576. دوى: 10.1371 / journal.pone.0165576

160. Holy EW، Akhmedov A، Speer T، Camici GG، Zewinger S، Bonetti N، Beer JH، Lüscher TF، Tanner FC. تؤدي البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة الكرباميل إلى حالة تخثر الدم عبر LOX -1: التأثير على تكوين الجلطة الشريانية في الجسم الحي. J آم كول كارديول. 2016 ؛ 68: 1664–1676. دوى 10.1016 / j.jacc.2016.07.755

161- صن جي تي ، يانغ ك ، لو إل ، زو زد بي ، تشو جيز ، ني جي دبليو ، هان إتش ، تشين إن ، زانغ ري. زيادة مستوى الكرباميل من HDL في مرض الكلى في نهاية المرحلة: وظيفة الخلايا البطانية الموهنة carbamylated-HDL. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2016 ؛ 310: F511 – F517. دوى: 10.1152 / ajprenal.00508.2015

162. موران O ، Froissart M ، Rossert J ، Gauci C ، Boffa JJ ، Haymann JP ، M'Rad MB ، Jacquot C ، Houillier P ، Stengel B ، et al. توقيت ظهور المضاعفات الأيضية المرتبطة بمرض الكلى المزمن. J آم سوك نيفرول. 2009 ؛ 20: 164-171. دوى: 10.1681 / ASN.2008020159

163- Whitlock RH، Ferguson TW، Komenda P، Rigatto C، Collister D، Bohm C، Reaven NL، Funk SE، Tangri N. يتم معالجة الحماض الأيضي دون تشخيص: دراسة جماعية استعادية. زراعة الكلى. 2022: gfac099. دوى: 10.1093 / ndt / gfac299

164. Dobre M ، Yang W ، Chen J ، Drawz P ، Hamm LL ، Horwitz E ، Hostetter T ، Jaar B ، Lora CM ، Nessel L ، et al. رابطة بيكربونات المصل مع خطر حدوث نتائج الكلى والقلب والأوعية الدموية في مرض الكلى المزمن: تقرير من دراسة مجموعة القصور الكلوي المزمن (CRIC). أنا J كيد ديس. 2013 ؛ 62: 670-678. دوى: 10.1053 / j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D، Ferguson TW، Funk SE، Reaven NL، Mathur V، Tangri N. الحماض الأيضي وأمراض القلب والأوعية الدموية في CKD. كيد ميد. 2021 ؛ 3: 753-761. ه 1. دوى 10.1016 / j.xkme.2021.04.011

166. ويسون دي ، Buysse JM ، Bushinsky DA. آليات إصابة الكلى التي يسببها الحماض الاستقلابي في مرض الكلى المزمن. J آم سوك نيفرول. 2020 ؛ 31: 469-482. دوى: 10.1681 / ASN.2019070677

167. ميهتا بي كيه ، جريندلينج KK. إشارات خلية الأنجيوتنسين II: التأثيرات الفسيولوجية والمرضية في نظام القلب والأوعية الدموية. أنا J Physiol Cell Physiol. 2007 ؛ 292: C82-C97. دوى: 10.1152 / ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW، Tsai CH، Pan CT، Chou CH، Liao CW، Hung CS، Wu VC، Lin YH. ضعف بطانة الأوعية الدموية في الألدوستيرونية الأولية. علوم Int J Mol. 2019 ؛ 20: 5214. دوى: 10.3390 / ijms20205214

169. Dong L، Li Z، Leffler NR، Asch AS، Chi JT، Yang LV. تنشيط الحماض لمستقبلات GPR4 المستشعرة للبروتون يحفز الاستجابات الالتهابية للخلايا البطانية الوعائية التي كشف عنها تحليل الترنسكريبتوم. بلوس واحد. 2013 ؛ 8: e61991. دوى: 10.1371 / journal.pone.0061991

170. Dong L، Krewson EA، Yang LV. ينشط الحماض مسارات الإجهاد الشبكية الإندوبلازمية من خلال GPR4 في الخلايا البطانية الوعائية البشرية. علوم Int J Mol. 2017 ؛ 18: 278. دوى: 10.3390 / ijms18020278

171- Asai M و Takeuchi K و Saotome M و Urushida T و Katoh H و Satoh H و Hayashi H و Watanabe H. يثبط الحماض خارج الخلوي وظيفة البطانة عن طريق تثبيط دخول Ca2 بالإضافة إلى دخول المخزن عبر قنوات الكاتيون غير الانتقائية. Cardiovasc Res. 2009 ؛ 83: 97-105. دوى: 10.1093 / cvr / cvp105

172- كيندريك جي ، شاه ب ، أندروز إي ، يو زد ، نوفاك ك ، باش أ ، تشونشول م. كلين J آم سوك نيفرول. 2018 ؛ 13: 1463-1470. دوى: 10.2215 / CJN.00380118

173. Kaur J، Young BE، Fadel PJ. فرط النشاط الودي في مرض الكلى المزمن: العواقب والآليات. علوم Int J Mol. 2017 ؛ 18: 1682. دوى: 10.3390 / ijms18081682

174. شلايش إم بي ، سقراطوس إف ، هينبري إس ، إيكيليس إن ، لامبرت إي إيه ، سترازنيكي إن ، إيسلر إم دي ، لامبرت جي دبليو. التنشيط الودي في الفشل الكلوي المزمن. J آم سوك نيفرول. 2009 ؛ 20: 933-939. دوى: 10.1681 / ASN.2008040402

175. Zoccali C ، Mallamaci F ، Parlongo S ، Cutrupi S ، Benedetto FA ، Tripepi G ، Bonanno G ، Rapisarda F ، Fatuzzo P ، Seminara G ، et al. يتنبأ بافراز البلازما بالبقاء على قيد الحياة وحوادث القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة. الدوران. 2002 ؛ 105: 1354-1359. دوى: 10.1161 / hc1102.105261

176. Penne EL، Neumann J، Klein IH، Oey PL، Bots ML، Blankestijn PJ. فرط النشاط الودي والنتائج السريرية في مرضى الكلى المزمنة أثناء العلاج القياسي. J نفرول. 2009 ؛ 22: 208-215.

177. Lopez Garcia de Lomana A، Vilhjalmsson AI، McGarrity S، Sigurethardottir R، Anuforo O، Viktorsdottir AR، Kotronoulas A، Bergmann A، Franzson L، Halldorsson H، et al. ترتبط الاستجابة الأيضية في الخلايا البطانية لتحفيز الكاتيكولامين بزيادة نفاذية الأوعية الدموية. علوم Int J Mol. 2022 ؛ 23: 3162. دوى: 10.3390 / ijms23063162

178. López-Otín C، Blasco MA، Partridge L، Serrano M، Kroemer G. السمات المميزة للشيخوخة. خلية. 2013 ؛ 153: 1194-1217. دوى 10.1016 / j.cell.2013.05.039

179. Park S و Lee S و Kim Y و Cho S و Kim K و Kim YC و Han SS و Lee H و Lee JP و Joo KW وآخرون. وجدت دراسة عشوائية من مندلية وجود علاقة سببية بين استنزاف التيلومير وأمراض الكلى المزمنة. الكلى Int. 2021 ؛ 100: 1063-1070. دوى 10.1016 / j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI، Okpechi IG، Dandara C، Kengne AP. الارتباط بين طول التيلومير وأمراض الكلى المزمنة والصفات الكلوية: مراجعة منهجية. OMICS. 2017 ؛ 21: 143-155. دوى 10.1089 / omi.2016.0180

181- Ikushima M ، Rakugi H ، Ishikawa K ، Maekawa Y ، Yamamoto K ، Ohta J ، Chihara Y ، Kida I ، Ogihara T. التأثيرات المضادة للاستماتة والمضادة للشيخوخة من Klotho على الخلايا البطانية الوعائية. Biochem Biophys Res Commun. 2006 ؛ 339: 827-832. دوى 10.1016 / j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P، Carracedo J، Soriano S، Madueño JA، Ortiz A، Martín-Malo A، Aljama P، Ramírez R. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 ؛ 70: 1198-1209. دوى: 10.1093 / جيرونا / glu170

183. Izquierdo MC ، Perez-Gomez M ، Sanchez-Niño MD ، Sanz AB ، Ruiz-Andres O ، Poveda J ، Moreno JA ، Egido J ، Ortiz A. Klotho ، الفوسفات والالتهاب / الشيخوخة في أمراض الكلى المزمنة. زراعة الكلى. 2012 ؛ 27: iv6-iv10. دوى: 10.1093 / ndt / gfs426

184- شي م ، فلوريس ب ، جيلينجز إن ، بيان أ ، تشو هج ، يان إس ، ليو واي ، ليفين ب ، مو أو دبليو ، هو إم سي. ولكن لتخفيف تقدم القصور الكلوي الحاد إلى مرض الكلى المزمن من خلال تنشيط الالتهام الذاتي. J آم سوك نيفرول. 2016 ؛ 27: 2331-2345. دوى: 10.1681 / ASN.2015060613

185. Rodrigues SD، Santos SS، Meireles T، Romero N، Glorieux G، Pecoits-Filho R، Zhang DD، Nakao LS. تعزز السموم البولية من تراكم البروتين المؤكسد وزيادة الحساسية لبيروكسيد الهيدروجين في الخلايا البطانية عن طريق إعاقة التدفق الذاتي. Biochem Biophys Res Commun. 2020 ؛ 523: 123-129. دوى 10.1016 / j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J ، Wang J ، He JC ، Zhong Y. Sirtuin 1 في مرض الكلى المزمن والإمكانات العلاجية لاستهداف sirtuin 1. Front Endocrinol (لوزان). 2022 ؛ 13: 917773. دوى 10.3389 / fend.2022.917773

187. Gao D، Zuo Z، Tian J، Ali Q، Lin Y، Lei H، Sun Z. تنشيط SIRT1 يخفف من تصلب الشرايين الناجم عن نقص كلوثو وارتفاع ضغط الدم عن طريق تعزيز نشاط البروتين كينيز المنشط AMP. ارتفاع ضغط الدم. 2016 ؛ 68: 1191-1199. دوى: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.116.07709

188. Zarzuela MJ، López-Sepúlveda R، Sánchez M، Romero M، GómezGuzmán M، Ungvary Z، Pérez _ Vizcaíno F، Jiménez R، Duarte J. SIRT1 يثبط تنشيط NADPH oxidase ويحمي وظيفة البطانة. : الآثار المترتبة على شيخوخة الأوعية الدموية. Biochem فارماكول. 2013 ؛ 85: ​​1288-1296. دوى: 10.1016 / j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX، Tang RN، Wang LT، Liu BC. دور الحديث المتبادل بين الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء في تكلس الأوعية الدموية في أمراض الكلى المزمنة. بروليف الخلية. 2021 ؛ 54: e12980. دوى 10.1111 / CPR.12980

190. Meng F ، Zhao Y ، Wang B ، Li B ، Sheng Y ، Liu M ، Li H ، Xiu R. الخلايا البطانية تعزز التكلس في خلايا العضلات الملساء في الأبهر من الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا. خلية فيسيول Biochem. 2018 ؛ 49: 2371-2381. دوى: 10.1159 / 000493837

191- Chiu JJ، Chen LJ، Lee CI، Lee PL، Lee DY، Tsai MC، Lin CW، Usami S، Chien S. آليات تحريض تعبير E-selectin للخلايا البطانية بواسطة خلايا العضلات الملساء وتثبيطها بضغط القص. دم. 2007 ؛ 110: 519-528. دوى: 10.1182 / دم -2006-08-040097

192- جيا إل إكس ، زانغ وم ، لي تي تي ، ليو واي ، بياو سم ، ما واي سي ، لو واي ، وانغ واي ، ليو تي تي ، كي واي إف ، وآخرون. ER ، الجسيمات الدقيقة المعتمدة على الإجهاد والمشتقة من خلايا العضلات الملساء تعزز الخلل البطاني أثناء تمدد الأوعية الدموية الأبهري والتسلخ. كلين ساي (لوند). 2017 ؛ 131: 1287-1299. دوى: 10.1042 / CS20170252

193. Goodman WG و Goldin J و Kuizon BD و Yoon C و Gales B و Sider D و Wang Y و Chung J و Emerick A و Greaser L et al. تكلس الشريان التاجي عند الشباب المصابين بمرض الكلى في مراحله الأخيرة والذين يخضعون لغسيل الكلى. إن إنجل جي ميد. 2000 ؛ 342: 1478-1483. دوى: 10.1056 / NEJM200005183422003

194. Chen Y، Zhao X، Wu H. صلابة الشرايين: التركيز على تكلس الأوعية الدموية وصلته بتمعدن العظام. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 ؛ 40: 1078-1093. دوى: 10.1161 / ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A ، Ciliox C ، Goettsch C. تكلس القلب والأوعية الدموية في أمراض الكلى المزمنة - الفرص العلاجية. السموم (بازل). 2020 ؛ 12:18. دوى: 10.3390 / توكسين 12030181

196. Kanno Y، Into T، Lowenstein CJ، Matsushita K. Nitric Oxide ينظم تكلس الأوعية الدموية عن طريق التداخل مع إشارات TGF. Cardiovasc Res. 2008 ؛ 77: 221-230. دوى: 10.1093 / cvr / cvm049

197. Van den Bergh G ، Van den Branden A ، Opdebeeck B ، Fransen P ، Neven E ، De Meyer GRY ، D'Haese PC ، Verhulst A. الخلل البطاني يؤدي إلى تفاقم تكلس الوسائط الشريانية في الجرذان التي تدار بالوارفارين. FASEB J. 2022 ؛ 36: e22315. دوى 10.1096 / fj.202101919R

198. Zhang L، Yao J، Yao Y، Boström KI. مساهمات البطانة في تكلس الأوعية الدموية. الجبهة الخلية ديف بيول. 2021 ؛ 9: 620882. دوى: 10.3389 / fcell.2021.620882

199. Xu S و Ilyas I و Little PJ و Li H و Kamato D و Zheng X و Luo S و Li Z و Liu P و Han J وآخرون. الخلل البطاني في أمراض القلب والأوعية الدموية الناتجة عن تصلب الشرايين وما بعدها: من الآلية إلى العلاج الدوائي. فارماكول القس 2021 ؛ 73: 924-967. دوى: 10.1124 / فارمريف.120.000096

200. Yilmaz MI ، Saglam M ، Sonmez A ، Caglar K ، Cakir E ، Kurt Y ، Eyileten T ، Tasar M ، Acikel C ، Oguz Y ، et al. تحسين البيلة البروتينية والوظائف البطانية ومستويات ثنائي ميثيلارجينين غير المتماثلة في أمراض الكلى المزمنة: راميبريل مقابل فالسارتان. الدم Purif. 2007 ؛ 25: 327-335. دوى: 10.1159 / 000107410

201. Han SH ، Kang EW ، Yoon HS ، Lee HC ، Yoo TH ، Choi KH ، Han DS ، Kang SW. التأثيرات الوعائية المشتركة لمثبط اختزال HMG-CoA ومانع مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى غير المصابين بداء السكري الذين يخضعون لغسيل الكلى البريتوني. زراعة الكلى. 2011 ؛ 26: 3722-3728. دوى: 10.1093 / ndt / gfr108

202. جامبوا جي إل ، بريتوريوس إم ، رشاش كيه سي ، براون نيوجيرسي ، إيكيزلر تا. يؤدي تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى زيادة تركيز ADMA في المرضى الخاضعين للغسيل الكلوي المداومة -- وهي دراسة عشوائية متقاطعة. نيفرول BMC. 2015 ؛ 16: 167. دوى: 10.1186 / ثانية 12882-015-0162- x

203- إدارة Nuffield لدراسات الكلى والصحة السكانية G و Consortium SiM-AC-RT. تأثير مرض السكري على تأثيرات مثبطات ناقل الصوديوم الجلوكوز -2 على نتائج الكلى: تحليل تلوي تعاوني لتجارب كبيرة خاضعة للتحكم الوهمي. لانسيت. 2022 ؛ 400: 1788-1801. دوى: 10.1016 / جنوب 0140-6736 (22) 02074-8

204- باتولياس د ، بابادوبولوس سي ، كاسميس جي ، فاسيليكوس الخامس ، كاراجيانيس أ ، دوماس م. أنا J Cardiol. 2022 ؛ 165: 133-135. دوى: 10.1016 / j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A ، Shimabukuro M ، Okada Y ، Sugimoto K ، Kurozumi A ، Torimoto K ، Hirai H ، Node K ؛ محققو المحاكمة. الأساس المنطقي والتصميم لتجربة عشوائية مفتوحة التسمية متعددة المراكز ومفتوحة المحتملين بدأها المحقق لتقييم تأثير ipragliflozin على الخلل البطاني في مرض السكري من النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة: تجربة PROCEED. كارديوفاسك ديابيتول. 2020 ؛ 19: 85. دوى: 10.1186 / ث 12933-020-01065- ث

206. جوني آر بي ، الشام آر ، كوستر دي دبليو دي ، فان دير فيلدين جي ، هامر إتش إم ، فيرفلويت إم جي ، إيرينجا إي سي ، كولويجك بي ، فان هينسبرغ فولكس فاجن. يعيد إمباغليفلوزين الضعف الناجم عن أمراض الكلى المزمنة للتنظيم البطاني لاسترخاء عضلة القلب وانقباضها. الكلى Int. 2021 ؛ 99: 1088 - 1101. دوى 10.1016 / j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA، Struthers AD. يزيد سبيرونولاكتون من النشاط الحيوي لأكسيد النيتريك ، ويحسن الخلل في توسع الأوعية البطانية ، ويثبط تحويل أنجيوتنسين 1 / أنجيوتنسين 2 في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن. الدوران. 2000 ؛ 101: 594-597. دوى 10.1161 / 01.cir.101.6.594

2 0 8. فليفاري ف ، كالوجيروبولو إس ، دراكو أ ، ليفثيريوتيس د ، بانو إف ، ليكاكيس ي ، كريماستينوس د ، فلاهاكوس دي في. سبيرونولاكتون يحسن وظيفة البطانة والقلب اللاإرادي في مرضى غسيل الكلى غير القلبي. J هيبرتنس. 2013 ؛ 31: 1239-1244. دوى: 10.1097 / HJH.0b013e32835f955c

209 جيل أورتيجا إم ، فيجا مارتن إي ، مارتن راموس إم ، جونزاليس-بلازكيز آر ، بوليدو أولمو إتش ، رويز هورتادو جي ، شولز إيه ، رويلوب إل إم ، كولكوف بي ، سوموزا بي ، وآخرون. يقلل Finerenone من تصلب الشرايين الجوهرية في ميونيخ Wistar من الفئران ، وهو نموذج وراثي لمرض الكلى المزمن. أنا J نفرول. 2020 ؛ 51: 294-303. دوى: 10.1159 / 000506275

210. Gonzalez-Blazquez R، Somoza B، Gil-Ortega M، Martin Ramos M، Ramiro-Cortijo D، Vega-Martin E، Schulz A، Ruilope LM، Kolkhof P، Kreutz R، et al. يخفف Finerenone الخلل البطاني والبيلة الزلالية في نموذج مرض الكلى المزمن عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي. فارماكول الجبهة. 2018 ؛ 9: 1131. دوى: 10.3389 / par.2018.01131

211. Nowak KL ، Chonchol M ، Ikizler TA ، Farmer-Bailey H ، Salas N ، Chaudhry R ، Wang W ، Smits G ، Tengesdal I ، Dinarello CA ، et al. تثبيط IL -1 ووظيفة الأوعية الدموية في CKD. J آم سوك نيفرول. 2017 ؛ 28: 971-980. دوى: 10.1681 / ASN.2016040453

212. جلال دي ، ديكر إي ، بيرينو إل ، نوفاك كوالا لمبور ، بيسفام إن ، ميهتا تي ، سميتس جي ، يو زد ، سيلز د ، تشونشول إم ، وآخرون. وظيفة الأوعية الدموية وخفض حمض البوليك في المرحلة الثالثة من كد. J آم سوك نيفرول. 2017 ؛ 28: 943-952. دوى: 10.1681 / ASN.2016050521

213- رذرفورد إي ، إيرلندا إس ، مانجيون كيه ، ستيوارت جي إيه ، ماكجريجور إم إس ، روديتي جي ، وودوارد آر ، غاندي إس جيه ، هيوستن جي جي ، جاردين إيه جي ، وآخرون. تجربة عشوائية محكومة لتأثير الوبيورينول على مؤشر كتلة البطين الأيسر في مرضى غسيل الكلى. مندوب الكلية الدولية .2020 ؛ 6: 146-155. دوى: 10.1016 / j.ekir.2020.10.025

214. كاو إم بي ، أنج دي إس ، غاندي إس جيه ، نادر إم إيه ، هيوستن جي جي ، لانج سي سي ، ستروثرز إيه دي. فوائد الوبيورينول تركت كتلة البطين والخلل البطاني في أمراض الكلى المزمنة. J آم سوك نيفرول. 2011 ؛ 22: 1382-1389. دوى: 10.1681 / ASN.2010111185

215. يلكن ب ، كاليسكان واي ، جورجولو إن ، ألتون الأول ، يلماز أ ، يازيسي إتش ، أوفلاز إتش ، يلديز أ. إنخفاض مستويات حمض اليوريك بعلاج الوبيورينول يحسن وظيفة البطانة لدى مرضى الكلى المزمن. كلين نفرول. 2012 ؛ 77: 275-282. دوى: 10.5414 / cn107352

216- زوكالي سي ، كوراتولا جي ، بانوتشيو الخامس ، تريبيبي آر ، بيتزيني بي ، فيرساتشي إم ، بولينيانو دي ، كاتروبي إس ، بوليتي آر ، تريبيبي جي ، وآخرون. Paricalcitol والوظيفة البطانية في تجربة مرض الكلى المزمن. ارتفاع ضغط الدم. 2014 ؛ 64: 1005-1011. doi: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.114.03748

217. شيتاليا إن ، إسماعيل تي ، توث إل ، بوا إف ، هامبسون جي ، جولدسميث د ، كاسكي جيه سي ، بانيرجي د. تأثير مكملات فيتامين د على الأوعية الدموية الشريانية ، والصلابة والعلامات الحيوية البطانية في مرضى الكلى المزمنة. بلوس واحد. 2014 ؛ 9: e91363. دوى: 10.1371 / journal.pone.0091363

218- Thethi TK، Bajwa MA، Ghanim H، Jo C، Weir M، Goldfine AB، Umpierrez G، Desouza C، Dandona P، Fang-Hollingsworth Y، et al. تأثير الباريكالسيتول على وظيفة بطانة الأوعية الدموية والالتهابات في مرض السكري من النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة. مضاعفات مرض السكري. 2015 ؛ 29: 433-437. دوى: 10.1016 / j.jdiacomp.2015.01.004

219. كيندريك جي ، أندروز إي ، يو زد ، مورو ك ، نوفاك كوالا لمبور ، فارمر-بيلي إتش ، سيلز دي آر ، تشونشول إم كوليكالسيفيرول ، كالسيتريول ، ووظيفة الأوعية الدموية في كد: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية. كلين J آم سوك نيفرول. 2017 ؛ 12: 1438-1446. doi: 10.2215 / CJN.01870217

220. Alborzi P، Patel NA، Peterson C، Bills JE، Bekele DM، Bunaye Z، Light RP، Agarwal R. Paricalcitol يقلل الزلال والالتهاب في أمراض الكلى المزمنة: تجربة تجريبية عشوائية مزدوجة التعمية. ارتفاع ضغط الدم. 2008 ؛ 52: 249-255. دوى: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.108.113159

كونستانس سي إف إم جي باتن ، سونيا فوندينهوف ، هايدي نويلز