الجزء الثاني علم الوراثة لأمراض الكلى: الدور غير المتوقع للاضطرابات النادرة

مناهج تحديد الجمعيات الجديدة

من المهم العثور على روابط جينية - مرضية جديدة لأنها يمكن أن تحسن التقييمات التشخيصية ورعاية المرضى. يمكن أن يوفر تحديد الجينات الجديدة فهمًا أكثر دقة لبنية الكلى وعلم وظائف الأعضاء ، مع الهدف النهائي لتطوير علاجات جديدة. ومع ذلك ، فإن الذيل الطويل في توزيع أمراض الكلى الوراثية (الشكل 2) يشير إلى أن اكتشاف أمراض الكلى أحادية المنشأ الجديدة سيتطلب الوصول إلى مجموعات من المرضى الذين يعانون من اضطرابات نادرة ، أو يتطلب مناهج جديدة للنمط الظاهري على نطاق واسع لتحديد مجموعات فرعية نادرة.

1. الدراسات الأسرية

على الرغم من المعرفة المبكرة بوجود وأنماط وراثية للأسباب الجينية لأمراض الكلى ، فإن تحديد الجينات المرتبطة بحالات معينة لم يحدث حتى التسعينيات ، عندما أصبحت الخرائط الأولى للجينوم متاحة. مكّن تحليل الارتباط ورسم خرائط الزيجوت المتماثل الاستنساخ الموضعي للجينات الكامنة وراء الاضطرابات المندلية الكلاسيكية (45 ، 46). كانت متلازمة ألبورت من أوائل أمراض الكلى الوراثية ذات السبب الجزيئي المحدد. أدى استنساخ COL43 و COL4A4 و COL4A5 ، وهي جينات الكولاجين من النوع الرابع المعبر عنها في الأغشية القاعدية الكبيبية ، إلى تحديد المتغيرات في الأشكال الجسدية المرتبطة بـ X ومتلازمة ألبورت (47 ، 48). في السنوات الأخيرة ، ثبت أن المتغيرات في هذه الجينات تساهم في العديد من أشكال أمراض الكلى المختلفة ، مما يبرز أهمية مكون الكولاجين من النوع الرابع للغشاء القاعدي الكبيبي في الحفاظ على وظائف الكلى (15 ، 28-30 ، 47 ، 48).

انقر هنا لمعرفةما هي فوائد Cistanche

وبالمثل ، أدت جهود رسم الخرائط الجينية إلى تحديد الجين الأول لـ ADPKD ، والذي نتج عن المتغيرات في PKD1 (49). اعتمد هذا الاكتشاف على عائلة تحمل نقلًا نادرًا وغير عادي للكروموسوم 22 إلى الكروموسوم 16 ، مما أدى إلى اضطراب PKD1 الذي عزل داخل الأسرة. قام المحققون بعد ذلك بفحص الأفراد الآخرين الذين لديهم عروض إكلينيكية متشابهة للغاية وحددوا ثلاثة احتمالات أخرى مع المتغيرات في PKD1 ، بما في ذلك اثنان مع المتغيرات الهيكلية النادرة ومتغير موقع لصق الكنسي الخاص مما تسبب في حذف داخل الإطار تم فصله من خلال ثلاثة أجيال من عائلة كبيرة. بعد الاستنساخ الموضعي لـ PKD2 باعتباره الجين الرئيسي الثاني لـ ADPKD ، لم يكن هناك اكتشاف جيني إضافي لسنوات عديدة (50). في الآونة الأخيرة ، حددت ES من PKD1 / PKD 2- الحالات السلبية جينات أخرى يمثل كل منها جزءًا صغيرًا من الحالات المتبقية (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>تم تحديد A ، p112Q ، من خلال التسلسل المباشر بعد أن حدد تحليل النمط الفرداني المنطقة المرشحة الدنيا في عائلة كبيرة وأظهر الفصل المثالي مع المرض من خلال 21 فردًا. ثم أظهر المحققون اختلافات وظيفية في وظيفة قناة TRPC6 الناتجة عن تغيير الخطأ ، مما يشير إلى آلية اكتساب الوظيفة. منذ ذلك الحين ، كان TRPC6 متورطًا بشكل شائع في حالات متفرقة وعائلية من FSGS. ومع ذلك ، فقد أثبتت FSGS أنها غير متجانسة للغاية ، مع اكتشاف أكثر من 30 جينًا حتى الآن (53).

استخدمت العديد من الدراسات الأخرى رسم خرائط الزيجوت المتماثل في العائلات ذات الأقارب لتحديد المتغيرات للأمراض النادرة مثل التهاب الكلية أو المتلازمة الكلوية. أدى هذا النهج إلى تحديد جينات متعددة لسحاف الكلية على الرغم من عدم التجانس الجيني المرتفع للغاية ، مما يشير إلى وجود عيوب في الأهداب الأولية والجسيم المركزي في التسبب في المرض (54 ، 55).

مكملات Cistanche

أحد التحديات مع الدراسات القائمة على الأسرة هو الحاجة إلى وجود عائلات كبيرة بها أفراد متضررون متعددون على قيد الحياة ومتاحين لكل من التنميط الظاهري والاختبار الجيني. حدد المحققون الأساس الجزيئي للمرض لغالبية العائلات الكبيرة التي تفصل الاضطرابات أحادية الجين ، ومعظم الحالات التي لم يتم حلها تشمل أسرًا صغيرة بها عدد قليل من الأفراد المتأثرين أو المنفردين مع والديهم غير المتأثرين ، مما يعقد تحديد الجينات. نظرًا لأن إثبات وجود صلة سببية بين الجين والمرض يتطلب تحديد المتغيرات المستقلة ، فقد تم تطوير مناهج أخرى. كبديل لرسم الخرائط الجينية على أساس العائلات التي لديها العديد من الأفراد المتأثرين ، يمكن للمرء البحث عن متغيرات de novo في ثلاثيات من الآباء غير المتأثرين مع طفل مصاب (56). يتيح هذا النهج تحديد المتغيرات ذات التأثيرات الكبيرة التي تؤثر على اللياقة الإنجابية وعادة ما تكون مناسبة تمامًا لدراسة اضطرابات النمو. استنادًا إلى معدل الطفرة المنخفض نسبيًا في منطقة الترميز للجينوم البشري ، من المحتمل أن تكون متغيرات de novo المتكررة في منطقة الترميز لنفس الجين والمسار مسببة للأمراض. أدى تصميم هذه الدراسة إلى تحديد الجينات للعديد من الاضطرابات العصبية والنفسية والإعاقة الذهنية وأمراض القلب الخلقية ولكن لم يتم إجراؤها بشكل منهجي لدراسة اضطرابات نمو الكلى (57-61).

بسبب عدم التجانس الجيني الكبير ، غالبًا ما تؤدي جهود اكتشاف الجينات إلى إشارات موحية في الجينات المرشحة التي تتطلب تأكيدًا من خلال تحديد الطفرات المستقلة. نجحت أدوات مثل تبادل صانع التوفيق في ربط مراكز مختلفة ببيانات عن أفراد منفصلين لديهم أنماط ظاهرية متشابهة لتأكيد ارتباطات جديدة للأمراض الجينية ومن المرجح أن يستمر تأثيرها في النمو في المستقبل (62). تعتمد خدمات التوفيق هذه على الباحثين لجمع معلومات سريرية شاملة ، حيث إن المؤشرات المؤدية إلى التسلسل عادة ما تكون متحيزة حسب اهتمام الباحث. غالبًا ما تكون المظاهر خارج الكلى هي المفتاح لربط حالات المتلازمات التي قد لا يتم التعرف عليها بسبب تحيز التحقق من الباحثين (63 ، 64).

2. دراسات الحالة

هناك طريقة أخرى مطبقة لتحديد ارتباطات الجينات والأمراض الجديدة تعتمد على مقارنة البيانات الجينية من مجموعة من الحالات ، غالبًا ما يتم تحديدها بواسطة نمط ظاهري سريري محدد ، مع مجموعة من الضوابط. يمكن أن تستخدم هذه الدراسات بيانات المصفوفة الدقيقة مع التضمين أو التسلسل المتوازي على نطاق واسع لالتقاط المتغيرات المتورطة في المرض. نظرًا لأن معظم المتغيرات المتورطة في مرض الكلى المندلي نادرة جدًا أو خاصة ، فإن دراسات الارتباط ذات المتغير الفردي ضعيفة. ومن ثم ، غالبًا ما يتم تجميع المتغيرات أو انهيارها بواسطة الجين ، أو داخل مجموعة الجينات التي تحتوي على جينات داخل مسار أو شبكة مشتركة (65). عادةً ما يتم ترشيح المتغيرات وطبقاتها قبل التجميع بناءً على قطع MAF وفي أدوات السيليكو لتحديد المتغيرات التي يُتوقع أن تكون الأكثر ضررًا. في الممارسة العملية ، يتم اختبار العديد من النماذج المختلفة مع تصحيحات لاحقة لاختبار الفرضيات المتعددة.

مستخلص سيستانش

في مجال طب الكلى ، تم إجراء عدد قليل من تحليلات الانهيار الجيني للاضطرابات النادرة. قارنت إحدى الدراسات بيانات ES من 195 حالة متأثرة بخلل التنسج الكلوي في الورك إلى 6905 مجموعة غير متأثرة (66). حددوا إشارة موحية في GREB1L مدفوعة باقتطاع البروتين الخاص وتوقعوا متغيرات الخطأ الضارة (ص=4. 1 × 10^–6). بعد دمج بيانات الفصل الأسري لتحسين القدرة الإحصائية ، أظهروا أهمية على مستوى exome (ص=2. 3 × 10^–7). تم التحقق من صحة حالة GREB1L كجينة حساسية لخلل التنسج في الورك الكلوي ودورها في تشكل الكلى باستخدام نموذج الزرد.

ومع ذلك ، فإن معظم دراسات الحالات والشواهد التي تستخدم تحليل الانهيار على مستوى الجينات لم تؤد إلى تحديد جينات جديدة لأمراض الكلى. يبدو أن القيد الرئيسي لهذا النهج هو عدم التجانس الجيني العالي لأمراض الكلى. عندما يتم الجمع بين مجموعات كبيرة من المرضى ذوي العروض السريرية المتنوعة ، فإن الجينات المعروفة التي تساهم في الأمراض أحادية الجين الأكثر شيوعًا هي فقط ذات دلالة إحصائية (67). عندما يتم تضمين الأفراد الذين لديهم عرض تقديمي محدد فقط ، فإن عدد الحالات لا يكفي (68). بالإضافة إلى ذلك ، تتطلب هذه التحليلات ترشيحًا متغيرًا صارمًا لأن 1-5 بالمائة من السكان الضابطين قد يحملون متغيرات ضارة متوقعة في الجينات المرتبطة بأمراض الكلى (19 ، 68).

3. تكامل مجموعات البيانات الكبيرة

ركزت المناهج الموضحة أعلاه على الأتراب التي تم جمعها لأغراض البحث والتي تتراوح في الحجم من العائلات الفردية إلى بضعة آلاف من الأفراد. تبذل جهود متعددة لإنتاج قواعد بيانات طبية حيوية تربط بيانات التسلسل الجيني ببيانات المشاركين لمئات الآلاف إلى ملايين الأفراد مثل البنك الحيوي في المملكة المتحدة (UKB) ، وكلنا ، وبرنامج المليون المخضرم ، و Geisinger Health System DiscovEHR. تسمح مجموعات البيانات الكبيرة هذه بتقييم العديد من السمات الجينية والمظهرية المختلفة في وقت واحد على نطاق واسع لاكتشاف الإشارات التي لن تكون ممكنة بأحجام عينات أصغر. بدأ نشر النتائج من هذه البنوك الحيوية الكبيرة ، وتتضمن إحدى مجموعات البيانات الأكثر إثارة للاهتمام 281104 نتيجة ES مدمجة مع التصنيف الدولي للأمراض (ICD -10) - القائمة على النمط الظاهري وبيانات المختبر من UKB (69). قدمت هذه الدراسة نظرة عامة عالية المستوى على المجموعة والتحليلات التي أجريت بكميات كبيرة من البيانات المتاحة في المواد التكميلية ، والتي قمنا بتحليلها لتحديد النتائج ذات الأهمية لأمراض الكلى. ومن الأساليب ذات الصلة دراسة المجموعات السكانية الخاصة التي تجعلها بنيتها أكثر فائدة لاكتشاف الجينات. على سبيل المثال ، يهدف المصدر الجينومي الباكستاني إلى توصيف الأمراض الشائعة بين السكان الباكستانيين ، الذين لديهم نسبة أعلى من القرابة (70). نظرًا لأن الاقتران الأقارب من المرجح أن يؤدي إلى ذرية تحمل طفرات متماثلة اللواقح فقدان الوظيفة ، فإن تحليل هذه المجموعة يتيح تقييمًا أفضل للنتيجة المظهرية للأليلات الفارغة في البشر ويسهل اكتشاف الجينات الجديدة. أخيرًا ، قد يؤدي دمج مجموعات بيانات كبيرة متعددة إلى تمكين تحديد إشارات الحماية. على سبيل المثال ، مكّن تحليل مجموعات كبيرة من تحديد طفرات فقدان الوظيفة التي تمنح الحماية لمرض الكبد المزمن وأمراض القلب والأوعية الدموية المتصلبة العصيدي ، مما يشير إلى فرص العلاج بالعقاقير (71-73).

حبوب Cistanche

4. تسلسل Exome في البنك الحيوي في المملكة المتحدة

تم إجراء دراسة الارتباط على مستوى exome في UKB (ExWAS) باستخدام 2،108،983 متغيرًا شائعًا ونادرًا من بيانات ES لتقييم 17361 سمة ثنائية و 1419 سمة كمية ، بما في ذلك النتائج المرتبطة بأمراض الكلى لإصابة الكلى الحادة (AKI) ، ومرض الكلى المزمن ، وزرع الكلى ، وكذلك المؤشرات الحيوية المتعلقة بالكلى ، مستويات الكرياتينين وسيستاتين سي (69). ضمن الصفات الثنائية لـ AKI و CKD وزرع الكلى وحساب الكلى ، تم تحديد 78 زوجًا مهمًا من النمط الظاهري المتغير ، مدفوعًا بـ 11 نوعًا مختلفًا في ثلاثة جينات. خمسة من هذه المتغيرات نادرة وتمثل 42 (53 بالمائة) من الإشارات المهمة. تتوافق نتائج المتغيرات الشائعة مع GWAS السابقة ، حيث تم تحديد المتغيرات المترادفة بشكل أساسي مع تأثيرات وقائية وضارة صغيرة. المتغيرات النادرة مختلفة تمامًا ، لأنها كلها غير مترادفة ولها تأثيرات ضارة كبيرة. يتراوح حجم تأثير المتغيرات النادرة من نسبة الأرجحية 9 لـ AKI المرتبطة بـ 9 - 5073770- GT في JAK2 إلى 2،358 لمرحلة CKD G5 المرتبطة بـ 16 - 20349020- CA-C في UMOD. على الرغم من الافتراض بأن المتغيرات الشائعة في الجينات المرتبطة بمرض الكلى المندلي قد تكون مرتبطة بأشكال شائعة من CKD ، لم تكن هناك إشارات ExWAS مهمة. إن استخدام التنميط الظاهري المستند إلى رمز التصنيف الدولي للأمراض يحد من حبيبات النمط الظاهري وقد يحد من القدرة على تحديد مجموعة حالة موحدة مع مسببات وراثية مشتركة. يتم دعم ذلك من خلال GWAS الحديثة التي استخدمت نهجًا أكثر تحديدًا لاختيار الحالة لتقييم الارتباطات الجينية مع بيلة دموية الكبيبة باستخدام بيانات ميكروأري المحسوبة من UKB وحددت إشارتين متغيرتين مهمتين نادرتين في جينات COL4A3 و COL4A4 المعروفة (74-76).

تم استخدام نفس مجموعة البيانات لإجراء تحليل الانهيار القائم على الجينات لتقييم الإثراء المتغير عبر 18،762 جينًا و 18780 نمطًا ظاهريًا تحت 12 نموذجًا مختلفًا للاختيار المتغير. حدد هذا أربعة جينات مرتبطة بالأنماط الظاهرية لأمراض الكلى ، بما في ذلك جينان معروفان ، PKD1 و PKD2. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد ارتباطات جديدة محتملة بين أمراض الكلى واثنين من الجينات الأخرى المعروفة ، ولكن في ظل نمط وراثي مختلف: IFT140 و UMOD. على الرغم من إدراج 521 شخصًا مصابًا بمرض الكلى الكيسي ، و 326 مصابًا بمرض الكلى المتعدد الكيسات ، و 1695 شخصًا مصابًا بالتهاب كبيبات الكلى ، لم يتم الكشف عن جينات جديدة مرتبطة بمرض الكلى المندلي.

الجين ذو الارتباطات الأكثر أهمية وأقوى الإثراء هو PKD1 ، والذي أظهر إثراءً لاقتطاع البروتين النادر والنادر بالإضافة إلى المتغيرات غير المجهولة عبر الأنماط الظاهرية التي تلتقط مرض الكلى المتعدد الكيسات ، CKD ، الفشل الكلوي ، وزرع الكلى. عند النظر إلى الفشل الكلوي كنمط ظاهري ، ترتبط متغيرات اقتطاع البروتين بأكبر حجم للتأثير [نسبة الأرجحية (OR)=328 ، ص=1. 01 × 10−31] ، بينما المتغيرات النادرة غير المجهولة ترتبط بأحجام التأثير الأصغر (أو=3. 2–5.8). ضمن المتغيرات غير المجهولة ، يكون للمتغيرات فائقة الدقة حجم تأثير أكبر (أو=32 - 54) من المتغيرات النادرة ، بما يتماشى مع نموذج المتغيرات الأكثر شيوعًا التي لها أحجام تأثير أصغر (الشكل 3).

بالإضافة إلى ذلك ، تم إثراء المتغيرات الجسدية النادرة لاقتطاع البروتين داخل جين TET2 والمتغيرات الجسدية الشائعة لاقتطاع البروتين في ASXL1 في حالات CKD على الرغم من إدراج العمر كمتغير مشترك. المتغيرات الجسدية في TET2 و ASXL1 هي متغيرات محركات شائعة في الأفراد الذين يعانون من CHIP ، وكان حجم التأثير المرتبط الذي شوهد في مجموعة UKB مشابهًا لتلك التي شوهدت في مجموعات أخرى مع CKD ، مما يشير إلى أن هذه النتيجة من المحتمل أن تكون مدفوعة بأفراد غير معترف بهم مع CHIP (أو=3 - 5) (17).

5. دراسة الارتباط على مستوى الفينوم والنمذجة الظاهرية الإلكترونية

يمكن أيضًا استخدام مجموعات بيانات البنك الحيوي الكبيرة في نهج النمط الوراثي إلى النمط الظاهري لإجراء دراسة ارتباط على مستوى الفينوم (PheWAS) عبر العديد من الأنماط الظاهرية في وقت واحد ، وتقييم المتغيرات الفردية أو تعداد المتغيرات المجمعة القائمة على الجينات لتحديد الأنماط الظاهرية المرتبطة. يمكن لنهج PheWAS تحديد المرضى الذين قد لا يكون لديهم تشخيص سريري للمرض ولكن لديهم دليل على المظاهر في سجلهم السريري ، ويمكن أن يكون مفيدًا للجينات التي تظهر تعدد الأشكال. تم تطبيق PheWAS على Penn Medicine Biobank لتقييم الأنماط الظاهرية المرتبطة بالمتغيرات في LMNA ، وهو جين تم اختياره بسبب عدم التجانس الظاهري (77). من بين 68 فردًا لديهم متغير مؤهل نادر في LMNA ، خضع 10 فقط (15 بالمائة) للاختبار الجيني بسبب القلق بشأن اعتلالات الصفيحة ، مما يشير إلى أن معظم الحالات لم يتم تحديدها من خلال التقييم السريري القياسي. كما هو متوقع ، تم تحديد إشارة مهمة تربط بين متغيرات LMNA واعتلال عضلة القلب وأنماط ظاهرية قلبية أخرى مثل الرجفان الأذيني وفشل القلب وزرع القلب. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ ارتباط كبير بين المتغيرات في LMNA و CKD في المرحلة G3 ، والتي تم تعريفها على أنها معدل ترشيح كبيبي مقدر أقل من أو يساوي 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 (أو=4. 91 ، ص {{15) }}. 13 × 10−6) ، والتي كانت قوية نسبيًا (ص=1. 33 × 10−3) لتكييف إشارة النمط الظاهري العليا لاعتلال عضلة القلب ، مما يشير إلى أنه قد لا يكون بسبب مرض قلبي كامن. بينما كانت هناك تقارير عن مرض الكلى البروتيني ، لا سيما FSGS ، المرتبط بالحثل الشحمي الجزئي المكتسب بسبب متغيرات LMNA في الأدبيات ، تدعم نتائج PheWAS هذه النمط الظاهري للكلية غير المشخصة وتوضح فائدة PheWAS في تقييم ارتباطات الجينات والأمراض الجديدة (78- 80). في المستقبل ، يمكن استخدام نهج PheWAS لتحديد المظاهر المظهرية لمرض الكلى المندلي المعروف الذي لم يتم التعرف عليه بسبب قلة الاختراق أو الدقة السريرية أو تقييمات الحالة غير المنظمة.

لم تتحقق الفوائد المتوقعة من استخدام مجموعات البيانات الكبيرة لتحديد ارتباطات الجينات والأمراض الجديدة في أمراض الكلى حتى الآن ، حيث أن جميع الارتباطات التي تم تحديدها تقريبًا جاءت من دراسات عائلية صغيرة ذات نمط ظاهري أو تحليلات الحالات والشواهد. بالنظر إلى الندرة المتوقعة للحالات الوراثية وعدم التجانس السريري لأمراض الكلى ، فإن استخدام أحجام عينات أكبر قد لا يؤدي إلى الاكتشافات. ستكون التحسينات في التنميط الظاهري للأتراب الكبيرة الموجودة هي المفتاح لإطلاق إمكاناتهم. لقد كان تحديد الأفراد المصابين بمرض الكلى المزمن باستخدام مصادر بيانات متعددة في السجلات الصحية الإلكترونية بدلاً من الاعتماد فقط على رموز التصنيف الدولي للأمراض ناجحًا للغاية ولكنه لا يزال يفتقر إلى الدقة المطلوبة لإنشاء مجموعات حالة متجانسة من الأنواع الفرعية لأمراض الكلى (81). ومع ذلك ، فإن اشتقاق خوارزمية إلكترونية لـ CKD مكّن من اشتقاق والتحقق من درجة متعددة الجينات على مستوى الجينوم (GPS) التي تحدد المرضى المعرضين لخطر كبير من التقدم (82). نظرًا لتطوير درجات متعددة الجينات الخاصة بالأمراض ، يمكن دمجها مع CKD GPS وغيرها من المتنبئين السريريين لتوفير تصنيف أفضل للمخاطر. بالإضافة إلى ذلك ، يظل تحسين النمط الظاهري واسع النطاق مجالًا نشطًا للبحث ، بما في ذلك التعلم الآلي ومعالجة اللغة الطبيعية ودمج بيانات التصوير والخزعة (83). على سبيل المثال ، أظهرت درجات مخاطر النمط الظاهري أنها تحدد الاضطرابات المندلية غير المشخصة في البنوك الحيوية (84 ، 85).

مسحوق Cistanche

الاستنتاجات والتوجهات المستقبلية

تلعب المتغيرات النادرة دورًا مهمًا في أمراض الكلى ، نظرًا للطبيعة الشائعة والمعقدة لمرض الكلى المزمن. ظهرت متغيرات نادرة جدًا وخاصة في الدراسات التشخيصية للأفراد المصابين بأمراض الكلى وتزداد أهميتها في تحديد ارتباطات الجينات والنمط الظاهري الجديدة. يتطلب فهم القوة التنبؤية الكاملة للمتغيرات النادرة للمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى مزيدًا من البحث لتزويد المرضى بتوصيات تشخيصية وعلاجية.

لقد رأينا قيود العمل مع المتغيرات النادرة ، وأبرزها الصعوبات في تحديد ارتباطات جديدة مدفوعة بنقص حجم العينة الكافي والصعوبات في حالات النمط الظاهري على نطاق واسع. أدى هذا التحدي إلى تطوير مناهج جديدة لاكتساب نظرة ثاقبة لدور الجينات في أمراض الكلى. في المستقبل ، سيستمر عدد الأشخاص الذين خضعوا للاختبارات الجينية في الازدياد ، وسنكون قادرين على تسخير أحجام عينات أكبر لتحسين قوة دراسات الارتباط المستقبلية. سنرى أيضًا تحسينات في تقنيات النمط الظاهري التي توفر أنماطًا ظاهرية أكثر تحديدًا وأعمق على نطاق واسع ، مما يسمح بتصنيف أفضل للحالات وإنشاء مجموعات أكثر تجانساً للتقييم. سيمكن التكامل الشامل لبيانات omics المتعددة مزيدًا من التبصر في تفاعلات علم الوراثة مع البيئة ، والنسخ والترجمة ، وعلم التخلق ، كما بدأنا نلاحظ تبلور في دراسات مثل مشروع طب الكلى الدقيق (86 ). نظرًا لأن هذه البيانات أصبحت أكثر دقة ، نأمل أن تسمح لنا بتزويد المرضى برعاية شخصية مبنية على التشخيص الجزيئي والتنبؤ الدقيق والعلاج الموجه.

مراجع

45. Lander ES، Botstein D. 1989. رسم خرائط العوامل المندلية الكامنة وراء السمات الكمية باستخدام خرائط الربط RFLP. علم الوراثة 121 (1): 185-99

46. ​​كلاوسنيتسر إم ، تشو ج إتش ، كولينز آر وآخرون. 2020. تاريخ موجز لعلم الوراثة للأمراض البشرية. طبيعة 577 (7789): 179–89

47. Barker DF، Hostikka SL، Zhou J، et al. 1990. تحديد الطفرات في جين الكولاجين COL4A5 في متلازمة ألبورت. Science 248 (4960): 1224–27

48. Mochizuki T، Lemmink HH، Mariyama M، et al. 1994. تحديد الطفرات في جينات الكولاجين alpha 3 (IV) و alpha 4 (IV) في متلازمة ألبورت المتنحية الجسدية. نات. جينيه. 8 (1): 77-81

49. يورو. مرض الكلى المتعدد الكيسات. القرين. 1994. الجين 1 لمرض الكلى المتعدد الكيسات يشفر نسخة 14 كيلو بايت ويقع داخل منطقة مكررة على الكروموسوم 16. الخلية 77 (6): 881-94

50. Mochizuki T ، Wu G ، Hayashi T ، وآخرون. 1996. PKD2 هو جين لمرض الكلى المتعدد الكيسات يشفر بروتين غشائي متكامل. علم 272 (5266): 1339–42

51. Cornec-Le Gall E، Alam A، Perrone RD. 2019. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. لانسيت 393 (10174): 919–35

52. Winn MP و Conlon PJ و Lynn KL et al. 2005. طفرة في قناة الموجبة TRPC6 تسبب تصلب كبيبات مقطعي بؤري عائلي. العلوم 308 (5729): 1801-4

53. Li AS ، Ingham JF ، Lennon R. 2020. الاضطرابات الوراثية لحاجز الترشيح الكبيبي. كلين. جيه. شركة نفرول. 15 (12): 1818–28

54. Braun DA، Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. بيول. 9 (3): أ 028191

55. Hildebrandt F، Benzing T، Katsanis N. 2011. Ciliopathies. إنجل. جيه ميد. 364 (16): 1533-1543

56. Roach JC ، Glusman G ، Smit AFA ، وآخرون. 2010. تحليل الوراثة الجينية في عائلة رباعية عن طريق تسلسل الجينوم الكامل. العلوم 328 (5978): 636-39

57. Sebat J ، Lakshmi B ، Malhotra D ، et al. 2007. ارتباط قوي لطفرات رقم نسخة دي نوفو بالتوحد. العلوم 316 (5823): 445-49

58. Iossifov I ، O'Roak BJ ، Sanders SJ ، et al. 2014. مساهمة طفرات الترميز de novo في اضطراب طيف التوحد. طبيعة 515 (7526): 216–21

59. Xu B ، Roos JL ، Dexheimer P ، وآخرون. 2011. يدعم تسلسل إكسوم نموذجًا طفريًا جديدًا لمرض انفصام الشخصية. نات. جينيه. 43 (9): 864 - 68

60. Vissers LELM، de Ligt J، Gilissen C، et al. 2010. نموذج دي نوفو للتخلف العقلي. نات. جينيه. 42 (12): 1109-12

61. Zaidi S، Choi M، Wakimoto H، et al. 2013. طفرات De novo في الجينات المعدلة للهيستون في أمراض القلب الخلقية. طبيعة 498 (7453): 220–23

62. Azzariti DR، Hamosh A. 2020. مشاركة البيانات الجينومية لاكتشاف جينات مرض مندل الرواية: تبادل الخاطبة. Annu. القس جينوم. همم. جينيه. 21: 305-26

63. مارتن إيما ، إنريكيز أ ، سبارو دي بي ، وآخرون. 2020. يتسبب فقدان الزيجوت المتغاير لوظيفة WBP11 في حدوث عيوب خلقية متعددة في البشر والفئران. همم. مول. جينيه. 29 (22): 3662–78

64. Connaughton DM ، Dai R ، Owen DJ ، et al. 2020. الطفرات في الكابح النسخي ZMYM2 تسبب تشوهات المسالك البولية المتلازمية. أكون. جيه هوم. جينيه. 107 (4): 727-42

65. Povysil G ، Petrovski S ، Hostyk J ، وآخرون. 2019. تحليلات الانهيار النادرة المتغيرة للسمات المعقدة: المبادئ التوجيهية والتطبيقات. نات. القس جينيه. 20 (12): 747-59

66. Sanna-Cherchi S، Khan K، Westland R، et al. 2017. تحدد دراسة الارتباط على مستوى Exome طفرات GREB1L في تشوهات الكلى الخلقية. أكون. جيه هوم. جينيه. 101 (5): 789-802

67. كاميرون كريستي إس ، وولوك سي جيه ، جرووبمان إي وآخرون. 2019. تحليلات المتغيرات النادرة القائمة على Exome في CKD. جيه. شركة نفرول. 30 (6): 1109 - 22

68. Wang M ، Chun J ، Genovese G ، et al. 2019. مساهمات المتغيرات الجينية النادرة في FSGS العائلية والمتفرقة. جيه. شركة نفرول. 30 (9): 1625-40

69. Wang Q ، Dhindsa RS ، Carss K ، et al. 2021. مساهمة متغيرة نادرة في الأمراض التي تصيب الإنسان في 281104 إكسومات البنك الحيوي في المملكة المتحدة. طبيعة 597 (7877): 527–32

70. صالحين د ، ناتاراجان ف ، أرمين إم وآخرون. 2017. الضربات القاضية البشرية وتحليل النمط الظاهري في مجموعة ذات معدل عالٍ من القرابة. طبيعة 544 (7649): 235-39

71. Verweij N ، Haas ME ، Nielsen JB ، وآخرون. 2022. طفرات السلالة الجرثومية في CIDEB والوقاية من أمراض الكبد. إنجل. جيه ميد. 387 (4): 332-44

72. Abul-Husn NS ، Cheng X ، Li AH ، et al. 2018. متغير HSD17B13 اقتطاع البروتين والحماية من أمراض الكبد المزمنة. إنجل. جيه ميد. 378 (12): 1096-106

73. Cohen JC ، Boerwinkle E ، Mosley TH ، وآخرون. 2006. تسلسل الاختلافات في PCSK9 ، وانخفاض LDL ، والحماية من أمراض القلب التاجية. إنجل. جيه ميد. 354 (12): 1264–72

74. بيكروفت سي ، فريمان سي ، بيتكوفا دي وآخرون. 2018. مورد البنك الحيوي في المملكة المتحدة مع بيانات النمط الظاهري والجينومية العميقة. طبيعة 562 (7726): 203-9

75. Das S، Forer L، Schönherr S، et al. 2016. خدمة وطرق احتساب التركيب الجيني للجيل القادم. نات. جينيه. 48 (10): 1284–87

76. Taliun SAG ، Sulem P ، Sveinbjornsson G ، et al. 2022. GWAS من بيلة دموية. كلين. جيه. شركة نفرول. 17 (5): 672-83

77. Pais LS، Snow H، Weisburd B، et al. 2022. sear: أداة تحليل وتعاون على شبكة الإنترنت لعلم جينوم الأمراض النادرة. همم. موتات. 43 (6): 698-707

78. Thong KM و Xu Y و Cook J وآخرون. 2013. الفصل الجمركي لتصلب الكبيبات القطعي البؤري في عائلة مصابة بالحثل الشحمي الجزئي العائلي بسبب طفرة في LMNA. نفرون كلين. الممارسة. 124 (1-2): 31-37

79. Fountas A ، Giotaki Z ، Dounousi E ، وآخرون. 2017. الحثل الشحمي الجزئي العائلي ومرض الكلى البروتيني بسبب خطأ c.1045C> طفرة T LMNA. إندوكرينول. التمثيل الغذائي لمرض السكري. ممثل الحالة 2017: 17-0049

80. حسين الأول ، جين ر آر ، بوم هبا ، وآخرون. 2020. متلازمة بروجيريد متعددة الأنظمة مع الحثل الشحمي واعتلال عضلة القلب واعتلال الكلية بسبب متغير LMNA p.R349W. J. إندوكر. شركة 4 (10): bvaa104

81. Shang N ، Khan A ، Polubriaginof F ، et al. 2021. النمط الظاهري لمرض الكلى المزمن المستند إلى السجلات الطبية للرعاية السريرية والدراسات القائمة على الملاحظة والجينات "البيانات الضخمة". رقم NPJ. ميد. 4 (1): 70

82. خان أ ، تورتشين إم سي ، باتكي إيه ، وآخرون. 2022. نقاط متعددة الجينات على مستوى الجينوم للتنبؤ بأمراض الكلى المزمنة عبر السلالات. نات. ميد. 28 (7): 1412–20

83. Garcelon N ، Burgun A ، Salomon R ، et al. 2020. السجلات الصحية الإلكترونية لتشخيص الأمراض النادرة. الكلى Int. 97 (4): 676 - 86

84. Bastarache L ، Hughey JJ ، Hebbring S ، et al. 2018. تحدد درجات مخاطر النمط الظاهري المرضى الذين يعانون من أنماط مرض مندلي غير المعترف بها. العلوم 359 (6381): 1233–39

85. Son JH ، Xie G ، Yuan C ، وآخرون. 2018. التنميط الظاهري العميق في السجلات الصحية الإلكترونية يسهل التشخيص الجيني بواسطة exomes السريرية. أكون. جيه هوم. جينيه. 103 (1): 58-73

86. de Boer IH، Alpers CE، Azeloglu EU، et al. 2021. الأساس المنطقي وتصميم مشروع الطب الدقيق للكلى. الكلى Int. 99 (3): 498-510

مارك دي إليوت ، 1 ، 2 ، 3 هيلا ميلو رسولي ، 1 ، 2 ، علي غرافي 1 ، 2 ، 3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 مركز الطب الدقيق وعلم الجينوم ، قسم الطب ، جامعة كولومبيا ، كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين ، نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية

3 معهد الطب الجينومي ، كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا ، نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية