الجزء 1 عدم تجانس الخلايا الليفية والأنسجة الليمفاوية الثلاثية في الكلى
Mar 16, 2022
جهة الاتصال: ali.ma@wecistanche.com
الملخص
تتواجد الأرومات الليفية في أعضاء مختلفة وتدعم بنية الأنسجة والتوازن في ظل الظروف الفسيولوجية. تكمن التغييرات المظهرية للأرومات الليفية في تطور حالات مرضية متنوعة ، بما في ذلك تليف الأعضاء. كشفت التطورات الحديثة في بيولوجيا الخلية الواحدة أن الخلايا الليفية تضم مجموعات سكانية فرعية غير متجانسة ذات أنماط ظاهرية مميزة ، والتي تمارس تأثيرات مفيدة وضارة على الأعضاء المضيفة بطريقة تعتمد على السياق. في الالكلى، التغيرات المظهرية للخلايا الليفية المقيمة تثير حالات مرضية شائعة لـفشل كلوي مزمن(كد) ، مثل فقر الدم الكلوي وفقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب. بالإضافة إلى ذلك ، في الجرحى المسنينالكلىتوفر الخلايا الليفية دعامات وظيفية وهيكلية للأنسجة الليمفاوية من الدرجة الثالثة (TLTs) ، والتي تعمل كموقع خارج الرحم للتفاعلات المناعية المكتسبة في سياقات سريرية مختلفة. ترتبط TLTs ارتباطًا وثيقًا بالشيخوخة وتطور CKD ، وتعكس مراحل تطور TLTs شدة الإصابة الكلوية. في هذه المراجعة ، نصف الفهم الحالي لعدم تجانس الخلايا الليفية في كل من الظروف الفسيولوجية والمرضية ، مع التركيز بشكل خاص على مساهمة الخلايا الليفية في تكوين TLT فيالكلى. سيوفر تشريح الخصائص غير المتجانسة للأرومات الليفية خيارًا علاجيًا واعدًا للحالات المرضية المتعلقة بالخلايا الليفية ، بما في ذلك تكوين TLT.
الكلمات الدالةمزمنالكلىالمرض ، الخلايا الليفية ، التليف ، الأرومة الليفية العضلية ، الأنسجة الليمفاوية من الدرجة الثالثة
انقر لجرعة cistanche tubulosa لمرض الكلى
1|المقدمة
في الماضي ، كان التحديد الخلوي في الأنسجة يعتمد على المظهر المورفولوجي تحت المراقبة الدقيقة الدقيقة. أدى التقدم في علم الأحياء الجزيئي إلى اكتشاف الواسمات الجزيئية الخاصة بكل نوع خلية والتي يمكن استخدامها في التصنيف الخلوي ، وهذا ساهم بشكل كبير في استكشاف الآليات البيولوجية المتنوعة. كشفت التطورات الحديثة في تحليل متعدد الخلايا وحيدة الخلية النقاب عن السمات غير المتجانسة لمجموعات الخلايا بدقة غير مسبوقة وأعادت بناء فهمنا للظواهر البيولوجية بشكل كبير. تشتمل كل فئة من الخلايا على مجموعات سكانية فرعية مختلفة ذات وظائف متميزة ، والتي تميز البيئة الدقيقة الخاصة بالأنسجة في كل من السياقات الفسيولوجية والمرضية. مجال أبحاث الخلايا الليفية ليس استثناءً ، وقد تراكمت أدلة هائلة تشير إلى خصائصها غير المتجانسة.
الخلايا الليفية عبارة عن خلايا مغزلية الشكل تقع في الفراغات الخلالية لأعضاء مختلفة ، حيث تقوم بتركيب العديد من البروتينات الهيكلية ، مثل الكولاجين والفيبرونيكتين ، لتنظيم المصفوفة خارج الخلية (ECM) والحفاظ على توازن الأعضاء. ، تلعب الخلايا الليفية أدوارًا خاصة بالأعضاء بالتنسيق مع الخلايا المقيمة الأخرى. على سبيل المثال ، مجموعة سكانية فرعية من الخلايا الليفية المقيمة فيالكلىينتج إرثروبويتين (EPO) ، وهو منظم رئيسي لتكوين الكريات الحمر. كشفت الدراسات الحديثة أن الخلايا الليفية في الأعضاء المختلفة تظهر عدم تجانس وظيفي عالي. في ظل الظروف المرضية ، تحدث تغييرات نمطية دراماتيكية في الخلايا الليفية وتساهم بشكل كبير في تطوير الخلل الوظيفي في الأعضاء. تنتقل الأرومات الليفية إلى الأرومات الليفية العضلية وتعزز تطور تليف الأعضاء ، وهو مظهر من مظاهر إصلاح سوء التكيف بعد الإصابة.فشل كلوي مزمن(CKD) ، التي ترتفع فيها معدلات المراضة والوفيات في جميع أنحاء العالم حتى في العصر الحديث. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب الخلايا الليفية أيضًا أدوارًا متعددة الأوجه بطريقة تعتمد على السياق. في الكلى المصابة بالعمر ، على سبيل المثال ، تلعب الخلايا الليفية دورًا حاسمًا في تكوين الأنسجة الليمفاوية الثالثة (TLT) ، وهو نسيج ليمفاوي خارج الرحم محفز ناتج عن التهاب مزمن. الظروف المرضية وتسهيل تطوير علاجات فعالة.
في هذه المراجعة ، وصفنا أولاً عدم تجانس الخلايا الليفية من حيث أصلها ووظيفتها في ظل الظروف الفسيولوجية. بعد ذلك ، نناقش عدم التجانس الوظيفي للخلايا الليفية في حالات مرضية مختلفة ، بما في ذلك تليف الأعضاء ، وتفاعلاتها مع أنواع الخلايا الأخرى والبيئة الدقيقة المحيطة. يتم التركيز بشكل خاص على الخلايا الليفية المقيمة فيالكلى، وتأثيرها في تطور مرض الكلى المزمن. أخيرًا ، ستتم مناقشة مساهمة الخلايا الليفية في تكوين TLT وأهميتها السريرية.
2|CHAR AC TERISTIC S من الألياف
2.1|خصائص الخلايا الليفية ووظائفها في ظل الظروف الفسيولوجية
يتم تحديد الخلايا الليفية بشكل عام من خلال التشكل ، والتوطين ، وتعبيرات الواسمات التمثيلية ، مثل PDGFR و CD73.1 ، ومع ذلك ، فإن هذه العلامات ليست محددة تمامًا للأرومات الليفية ، لذا فإن عدم وجود علامات للأنساب الخلوية الأخرى (على سبيل المثال ، CD45 للخلايا المكونة للدم ) غالبًا لتحديد الأرومات الليفية. في ظل الظروف الفسيولوجية ، تساهم الخلايا الليفية في الحفاظ على بنية الأنسجة الطبيعية من خلال دعم دوران ECM. بالإضافة إلى هذه الوظائف ، تلعب الخلايا الليفية المقيمة أيضًا أدوارًا خاصة بالأنسجة. على سبيل المثال ، في القلب ، حيث تشكل الخلايا الليفية أكبر عدد من الخلايا ، تشعر الأرومات الليفية بالتمدد الميكانيكي وتتفاعل مع الخلايا العضلية عبر تقاطع الفجوة ، مما يتيح التوصيل الكهربائي المناسب ويحافظ على وظيفة القلب الطبيعية.5بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي استنفاد الخلايا الليفية في نخاع العظام والعضلات الهيكلية إلى فقر الدم والدنف ، مما يشير إلى أهميتها في استتباب الأنسجة الطبيعية في جميع الأعضاء المختلفة.
الالكلىهو عضو فريد من نوعه حيث توجد أنواع متعددة من الخلايا بالقرب من بعضها البعض وتعمل بشكل متناغم لممارسة أدوار خاصة بالكلى ، مثل إزالة الفضلات والحفاظ على توازن سوائل الجسم. توفر الخلايا الليفية دعامات هيكلية للكليونات ، وهي الوحدة الوظيفية الأساسية للكلية ، ولها تفاعل مباشر مع الخلايا المقيمة الكلوية الأخرى ، مثل الخلايا الأنبوبية القريبة. ينتج اللب الخارجي EPO استجابة لنقص الأكسجة ، والذي يحفز تكون الكريات الحمر في نخاع العظام. .8 ومن المثير للاهتمام ، في ظل ظروف فقر الدم الشديد ، أن جميع الخلايا الليفية المقيمة تقريبًا ، بما في ذلك تلك الموجودة في القشرة الخارجية ، تنتج EPO ، مما يشير إلى المرونة العالية لوظيفة الخلايا الليفية. ، مثل عوامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة ، والتي يتم تصنيعها بالقرب من الخلايا المستهدفة والمرح ction بطريقة paracrine. أحد التفسيرات لهذا التناقض هو أن تركيز الأكسجين الفسيولوجي في الكلى أقل منه في الأعضاء الأخرى ، وأن تدفق الدم الكلوي يمثل حوالي 20 في المائة من النتاج القلبي ، مما يجعل الكلى جهاز الاستشعار البيولوجي المثالي لنقص الأكسجة. الكشف عن حالة السوائل في المنطقة المجاورة للنواة وتنظيم الحجم خارج الخلية عن طريق ضبط كمية إعادة امتصاص الصوديوم. جنبًا إلى جنب مع إنتاج EPO ، يمكن للكلى ضبط حجم البلازما وكتلة خلايا الدم الحمراء بمستويات مواتية ، لتكون بمثابة "مقياس كريتميتر".11,12بالإضافة إلى ذلك ، فإن الخلايا الليفية في النخاع الكلوي تعبر عن COX1 و COX2 ، وهما الإنزيمات الرئيسية لتخليق البروستاجلاندين (PG).13 في ظل الظروف الفسيولوجية ، PGs لها وظائف متعددة فيالكلى، مثل تنظيم تدفق الدم الكلوي وإفراز الرينين. بشكل عام ، تساهم الخلايا الليفية المقيمة في الكلى في الحفاظ على التوازن الكلوي من خلال عدة آليات.
2.2|أصل الخلايا الليفية
الأصول التنموية للأرومات الليفية غير متجانسة. في الالكلى، لقد كشفنا سابقًا أن الخلايا الليفية المقيمة في القشرة الكلوية والنخاع الخارجي مشتقة من بروتين المايلين صفر (P 0) - الخلايا الخارجية التي تحمل علامات سلالة Cre.14 في المرحلة الجنينية ، يتم التعبير عن P 0 في خلايا القمة العصبية.15 0- تهاجر الخلايا التي تحمل علامة سلالة Cre من القمة العصبية إلى الجنينالكلىفي اليوم الجنيني 13.5 ويتم توطينها مع الكبسولة الخارجية والحالب للكلى. في الكبارالكلى، P 0- لوحظت الخلايا التي تحمل علامة سلالة Cre في الخلالي الكلوي وتعبر عن علامات الخلايا الليفية مثل PDGFR و CD73. ومن المثير للاهتمام ، أن غالبية الخلايا الليفية المنتجة للـ EPO تم تصنيفها أيضًا بواسطة P 0- Cre ، بما يتوافق مع ميزاتها للأنماط الظاهرية الشبيهة بالخلايا العصبية الموصوفة أعلاه.8 يتم دعم هذه النتائج أيضًا من خلال الملاحظة التي مفادها أن المصدر الرئيسي لـ EPO في تكون الكريات الحمر البدائية هو خلايا القمة العصبية والعصبية.16
في المقابل ، يتم تصنيف الخلايا الليفية المقيمة في النخاع الداخلي الكلوي بواسطة Wnt 4- Cre ،17 يمثل عدم التجانس الإقليمي لأصل الخلايا الليفية فيالكلى. في تطور الكلى ، لوحظ تعبير Wnt4 في النيفرون التجميعي والسدى النخاعي. 18،19 Wnt4 ينظم تمايز الخلايا اللحمية النخاعية لخلايا العضلات الملساء ،20 بالإضافة إلى الانتقال من اللحمة المتوسطة إلى النسيج الظهاري وتكوين الأنبوب.20
بالاقتران مع الأصول المختلفة للأرومات الليفية في القشرة الكلوية والنخاع ، تم أيضًا الإبلاغ عن العديد من الاختلافات المظهرية بين الخلايا الليفية القشرية والنخية. على سبيل المثال ، بينما تعبر الأرومات الليفية القشرية عن ecto -5 '- nucleotidase (5'NT) ، فإن معظم الأرومات الليفية النخاعية لا تفعل ذلك.21 في تحليل البنية التحتية ، تميل الأرومات الليفية القشرية إلى إظهار بنية شجرية للتفاعل مع الخلايا المجاورة بينما تحتوي الخلايا الليفية النخاعية على قطرات دهنية.الكلى.21 هناك حاجة إلى البحث المستقبلي لتحديد ما إذا كانت هذه الاختلافات المظهرية مرتبطة بالاختلافات الوظيفية بين الخلايا الليفية القشرية والنخية.
2.3|الخلايا الليفية والخلايا الليفية
Pericytes هي خلايا جدارية تطوق الخلايا البطانية الوعائية وتتحكم في دوران الأوعية الدقيقة. تقليديا ، يتم تحديد pericytes أساسًا من خلال موقعها التشريحي ، وتشكلها ، وتعبير العلامة النموذجي.23 تشترك Pericytes في خصائص مشتركة مع الخلايا الليفية المقيمة ، مثل أصلها اللحمية المتوسطة وتشكلها. تعبر Pericytes عن نفس العلامات الخلوية مثل الخلايا الليفية المقيمة ، مثل PDGFR. على الرغم من استخدام العديد من العلامات لتحديد الخلايا المحيطة ، مثل NG -2 ، إلا أنها ليست محددة تمامًا للخلايا الحبيبية ، ولا توجد علامة محددة تميز الخلايا المحيطة تمامًا عن الخلايا الليفية. في الواقع ، كفاءة تتبع الخلايا الكلوية بواسطة NG -2 منخفضة نسبيًا .24 على الرغم من أن الاختلافات في التوطين التشريحي في ظل الظروف الفسيولوجية تساعد جزئيًا في تمايز الخلايا الليفية عن الخلايا الليفية المقيمة ، فإن بعض الخلايا الليفية المقيمة تتواجد أيضًا في المنطقة المحيطة بالأوعية الدموية ("الخلايا الليفية حول الأوعية الدموية") ، وبالتالي فإن التمايز بين الخلايا الليفية والخلايا الليفية عن طريق التوطين التشريحي ليس كافيًا.
مثل الخلايا الليفية ، أصل البويضات غير متجانس. في حين أن الحوائط في الجهاز العصبي المركزي والغدة الصعترية تنشأ من القمة العصبية المشتقة من الأديم الظاهر ، فإن الخلايا في القلب والرئة مشتقة من الطبقة المتوسطة.23 في الكلى ، تنشأ البويضات من السلالات القشرية الموجبة للحمة المتوسطة القشرية.25 يتم اشتقاق خلايا FoxD1 plus في الأصل من سلالات الأديم المتوسط الكلوية الوسيطة الموجبة Osr 1- في الطور الجنيني.26,27تعمل خلايا FoxD1 plus كأسلاف اللحمة المتوسطة وتتمايز إلى عدة أنواع من الخلايا ، مثل الخلايا المحيطة ، والخلايا الليفية ، وخلايا العضلات الملساء الوعائية ، وخلايا ميسانجيل.27 ومن المثير للاهتمام أن FoxD 1- مجموعات الخلايا اللحمية التي تحمل علامة سلالة Cre تتداخل إلى حد كبير مع P 0- الخلايا التي تحمل علامة سلالة Cre ، باستثناء النخاع الداخلي.14,25,27تم تأكيد ذلك من خلال الملاحظة أن خلايا القمة العصبية المهاجرة في المرحلة الجنينية تعبر عن FoxD1 ،28و 0- دخول الخلايا التي تحمل علامة سلالة Cre إلى الجنينالكلىأعرب بشكل عابر عن FoxD1.14 باستمرار ، يتم أيضًا تصنيف الخلايا المنتجة لـ EPO بواسطة FoxD 1- Cre.29 ومن ثم ، هناك تداخل كبير بين مجموعات الخلايا التي تُعرف باسم "الخلايا الليفية" و "الخلايا المحيطة" ، وعلى هذا النحو ، غالبًا ما تمت مناقشة الخلايا المحيطة بالخلايا والأرومات الليفية ككل. في هذه المراجعة ، نستخدم مصطلح "الخلايا الليفية / الخلايا المحيطة" لتعريف مجموعة الخلايا بما في ذلك كل من الخلايا الليفية والخلايا المحيطة. ستتم مناقشة مساهمة FoxD1 بالإضافة إلى أسلاف اللحمة المتوسطة في تجمع الأرومة الليفية العضلية وتطور التليف في القسم التالي.
على الرغم من صعوبة التمييز بين الخلايا الليمفاوية والخلايا الليفية ، إلا أن دراسة حديثة أجرت scRNAseq للخلايا الليفية والخلايا الجدارية (خلايا العضلات الملساء الوعائية والخلايا الحبيبية) في الأعضاء العضلية تمكننا من فهم الاختلافات في مستويات النسخ.30 قام Muhl et al بإجراء scRNAseq للخلايا المشتقة من قلب الفأر والعضلات الهيكلية والقولون والمثانة. على الرغم من أن كل نوع من الخلايا يُظهر عدم تجانس نسخي يعتمد على الأعضاء ، فقد تم تحديد 90 مجموعة فرعية من الجينات متداخلة في جميع الأعضاء الأربعة والتي يمكن استخدامها للتمييز بين الخلايا الليفية والخلايا الليفية. على الرغم من أن علامات الخلايا الليفية الشائعة تتضمن العديد من جينات ECM (على سبيل المثال ، Col1a1) و CD34 و PDGFR ، فإن علامات الخلايا الجدارية تشمل Mcam و Tagln و Notch3. على الرغم من أنه لا يمكن لعلامة واحدة بمفردها تحديد كل نوع من الخلايا تمامًا ، إلا أن الجمع بين هذه العلامات يميز بكفاءة الخلايا المحيطة من الخلايا الليفية. ومن المثير للاهتمام ، أن pericytes تُظهر توطينًا خاصًا بالأعضاء وتعبيرًا محددًا مقارنةً بالخلايا الليفية. على سبيل المثال ، على الرغم من أن حوائط القولون موضعية في قمة الحلقات الشعرية تحت الظهارة مع تعبير قوي عن PDGFR و NG -2 ، تميل حوائط المثانة إلى التعبير عن SMA بدلاً من ذلك. قد تفسر الملامح النصية المتميزة للنباتات الاختلافات الوظيفية للنباتات بين الأعضاء المختلفة.
3|MYOFIBROBL A ST: الأصل والوظيفة والتباين والظروف المرضية ذات الصلة
التليف هو المظهر الشائع النهائي لخلل التوازن العضوي ويُعرَّف بأنه ترسب ECM مفرط مع بنى الأنسجة المشوهة. يتم تنظيم تطور التليف من خلال التوازن المعقد بين تخليق ECM وتدهوره .31 بمجرد تطويره ، يرتبط التليف بسوء التشخيص في الأعضاء المختلفة ، بما في ذلكالكلى، ويعتبر مؤشرا موثوقا لتراجع وظيفة العضو. في الكلى ، يتطور التليف بالتزامن مع فقر الدم الكلوي وفقدان الشعيرات الدموية حول النبيبات ، وكلاهما من السمات المميزة لمرض الكلى المزمن. في تطور التليف ، تظهر الخلايا الليفية العضلية de novo بعد الإصابة ، وتتكاثر بنشاط وتوليف مكونات ECM (الشكل 1).
3.1|أصل الخلايا الليفية العضلية
على مدى العقد الماضي ، تم اقتراح العديد من المصادر الخلوية كمرشحين لأسلاف الخلايا الليفية العضلية. كشفت الدراسات أن غالبية الخلايا الليفية العضلية مشتقة من الخلايا الليفية المقيمة ، سواء فيالكلىوالأعضاء الأخرى (مثل القلب).14,32,33في الالكلى، 0- تتحول الأرومات الليفية المقيمة التي تحمل علامة النسب إلى الخلايا الليفية العضلية بعد الإصابة ، مع ما يصاحب ذلك من خسارة في إنتاج EPO.14 باستمرار ، الخلايا الليفية العضلية في الجرحالكلىيتم أيضًا تصنيف النسب بواسطة FoxD 1- Cre.25 تم تأكيد هذه النتائج من خلال دراسة لاحقة باستخدام الفئران EPO-Cre تحت انسداد الحالب أحادي الجانب (UUO) ، وهو نموذج تجريبي رئيسي في الجسم الحي للتليف الكلوي.9 في الخلايا الليفية العضلية ، يتم تنشيط إشارات NFκB و Smad ، وهي تكمن وراء انتقال النمط الظاهري للخلايا الليفية العضلية وانخفاض إنتاج EPO. ومن المثير للاهتمام ، أن إنتاج EPO في الخلايا الليفية العضلية يتم استعادته عن طريق إدارة عوامل الحماية العصبية ، مثل ديكساميثازون و neurotrophins ،14 أو عكس UUO ،9 يجسد اللدونة الوظيفية العالية للخلايا الليفية العضلية.
على عكس الخلايا الليفية العضلية القشرية ، تنشأ الخلايا الليفية العضلية النخاعية من Wnt4 بالإضافة إلى الأرومات الليفية المقيمة في النخاع الداخلي.17 يدعم التحليل النسخي أحادي الخلية أيضًا احتمال أن تظهر الخلايا الليفية القشرية والنخية (myo) أنماطًا ظاهرية مميزة. snRNAseq على الفئرانالكلىكشفت نماذج الإصابة أن المجموعات السكانية الفرعية للأرومة الليفية تنقسم إلى أربع مجموعات وفقًا لموقع المنشأ القشري أو النخاعي.34 ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا الليفية القشرية تعبر بشكل عابر عن Acta2 و Col1a1 فقط في المرحلة الحادة من IRI بينما تظهر الخلايا الليفية النخاعية تعبيرًا مستدامًا عن علامات الخلايا الليفية العضلية هذه ، حتى بعد 6 أسابيع من IRI. قد تنبع هذه الاختلافات المظهرية بين الخلايا الليفية العضلية القشرية والخلايا الليفية العضلية النخاعية من الأصول المختلفة للخلايا الليفية ، كما هو موضح أعلاه.
قدمت دراسة شاملة نُشرت مؤخرًا دليلًا مقنعًا على أن غالبية الخلايا الليفية العضلية تنشأ من الخلايا الليفية / الخلايا المحيطة ليس فقط في الكلى الفأرية ولكن أيضًا في الكلى البشرية. حلل كوبي وزملاؤه التليف البشري والفأرالكلىبواسطة scRNAseq بدقة عالية جدًا. 35 يتم تمييز معظم الخلايا الليفية العضلية عن الخلايا الليفية والخلايا المحيطة ، مع مساهمة طفيفة من أنواع الخلايا الأخرى مثل الخلايا الأنبوبية القريبة غير المتمايزة. في هذه الدراسة ، تم تعريف الخلايا الليفية العضلية على أنها الخلايا التي تعبر عن معظم جينات ECM ، بدلاً من تعبير SMA ، وتم الكشف عن أن الخلايا الليفية العضلية تتميز بكفاءة أكبر بواسطة periostin (Postn). ومن المثير للاهتمام أن الأرومة الليفية / الخلية المحيطة إلى انتقال الأرومة الليفية العضلية تتميز بالتعبير المبكر عن الجينات المرتبطة بإيقاف دورة الخلية ، مثل البروتين المنشط -1 (AP1). يتبع تعبير AP1 التعبير عن الإنتجرينات و TGF ، وكلاهما من المحركات الرئيسية للتليف الكلوي. حددوا أيضًا Nkd2 كعلامة انتقائية للخلايا العضلية الليفية الناضجة. يرتبط تعبير Nkd2 ارتباطًا إيجابيًا بتعبير Postn و ECM ، ولكن بشكل سلبي مع الجينات المرتبطة بالخلايا الليفية والخلايا المحيطة. ضربة قاضية لـ Nkd2 فيالكلىعمدت العضيات إلى تثبيط تعبير Col1a1 ، مما يشير إلى أن Nkd2 قد يلعب دورًا في تطور التليف. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من التحقق من الصحة في الجسم الحي ، هناك احتمال أن يكون Nkd2 بمثابة هدف علاجي للتليف الكلوي.
على الرغم من أن مساهمة الخلايا الليفية / pericytes في تجمع الخلايا الليفية العضلية هي الأكثر أهمية ، فقد تم أيضًا الإبلاغ عن مساهمة الخلايا الليفية. الخلايا الليفية هي خلايا مشتقة من نخاع العظم مع علامات إيجابية لتكوين الدم ، والتي تنتج مكونات الكولاجين ومكونات ECM. تهاجر الخلايا الليفية إلىالكلىكخلايا منتجة للكولاجين متمايزة مسبقًا وتساهم في نمو التليف في الكلى.36 أبلغت الدراسات المبكرة عن نتائج متضاربة فيما يتعلق بالمساهمة الكلية للخلايا الليفية في الخلايا الليفية العضلية ،24,37ويرجع ذلك أساسًا إلى الاختلافات في موثوقية المراسلين المعدلين وراثيًا. أظهرت الدراسات الحديثة التي تستخدم نماذج parabiosis و scRNAseq أن معظم الخلايا الليفية العضلية مشتقة من الخلايا الليفية / pericytes ، ولكن ليس من الخلايا المشتقة من النسب المكونة للدم.38 scRNAseq للإنسانالكلىكشفت أيضًا عن نتائج مماثلة ،35 مما يشير إلى أن مساهمة الخلايا الليفية في تجمع الخلايا الليفية العضلية صغيرة نسبيًا مقارنة بالخلايا الليفية / الخلايا المحيطة.
جادلت دراسة سابقة أن الخلايا الظهارية تنتقل إلى الخلايا الليفية العضلية عن طريق الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (EMT) ،39 يعتمد بشكل أساسي على التلوين للعلامات الظهارية واللحمة المتوسطة. شككت دراسات تتبع مصير الخلية التفصيلية في المساهمة الرئيسية لـ EMT في الجسم الحي ، ومع ذلك ، وأظهرت أن EMT يمثل جزءًا صغيرًا فقط من تجمع الخلايا الليفية العضلية إن وجدت.24,25,35الانتقال البطاني إلى اللحمة المتوسطة (EndoMT) هو عملية بيولوجية أخرى تتحول فيها الخلايا البطانية إلى أرومات ليفية عضلية. على الرغم من أن بعض الدراسات قد كشفت أن EndoMT يساهم في التليف الكلوي ،40-42يبدو أن مساهمة EndoMT في مجموع الأرومة الليفية العضلية أقل أهمية من الأرومات الليفية / الخلايا المحيطة أو الخلايا الليفية.24,35
3.2|إعادة تعريف الخلايا الليفية العضلية
تقليديا ، تم تعريف الخلايا الليفية العضلية على أنها خلايا تمتلك خصائص كل من الخلايا الليفية وخلايا العضلات الملساء والتعبير عن البروتين المنقبض SMA .1 ومع ذلك ، اقترحت العديد من الدراسات أنه بالإضافة إلى الخلايا الليفية ، تظهر الخلايا الليفية العضلية أيضًا عدم تجانس عالي ، و SMA هو علامة غير متسقة للخلايا الليفية العضلية . كما هو موضح سابقًا ، في تحليل scRNAseq الذي تم إجراؤه مؤخرًا للليفيةالكلى، تم تعريف الخلايا الليفية العضلية على أنها الخلايا التي تحتوي على معظم تعبير ECM ، وتم استخدام Postn لتحديد الخلايا الليفية العضلية بدلاً من SMA.35في الواقع ، استخدم صن وآخرون الفئران المراسل المزدوجة Col-EGF / SMA-RFP وكشفوا أن جزءًا صغيرًا فقط من الخلايا المنتجة للكولاجين تعبر عن SMA في نماذج التليف الكلوي والرئوي.43 أشارت دراسة أخرى أيضًا إلى أن خلايا العضلات الملساء والنباتات تعبر عن مستويات أعلى من SMA مقارنة بالخلايا الليفية ، مما يجعل SMA علامة غير متناسقة للخلايا الليفية العضلية ، على الأقل في تليف الرئة.44 ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا الليفية العضلية تنقسم إلى خمس مجموعات بواسطة scRNAseq ، ويشير تحليل الزمن الكاذب إلى أن كل واحدة منها تمثل مراحل مختلفة من انتقال الأرومة الليفية من الخلايا الليفية.
3.3|عدم التجانس الوظيفي للخلايا الليفية (myo)
في ظل الظروف المرضية ، تكتسب الأرومات الليفية أنماطًا ظاهرية مميزة وتلعب أدوارًا متنوعة اعتمادًا على بيئتها المكروية وسياقها السريري. في الرئة ، تم الإبلاغ عن تغايرية وظيفية عالية للخلايا الليفية المقيمة ، مما يساهم في تليف الرئة عبر آليات متميزة. 44-46 هناك مجموعات سكانية فرعية مميزة من الخلايا الليفية الرئوية تعيش في مواقع تشريحية مختلفة (الأرومات الليفية السنخية ، العرضية ، ومحيط القصبة الهوائية) ، ويعرض كل منهم ملفات تعريف نسخ مختلفة في scRNAseq 44 من بينها ، تم تحديد مجموعة سكانية فرعية فريدة من نوعها مع إنتاج ECM عالي من خلال التعبير عن تكرار حلزون ثلاثي الكولاجين الذي يحتوي على 1 (Cthrc1). يتم تمييز الخلايا الليفية الموجبة Cthrc 1- عن الخلايا الليفية السنخية ويتم ملاحظتها بشكل أساسي في بؤر الخلايا الليفية ، وهي الموقع المركزي للتكون الليفي. تظهر قدرة عالية على الهجرة والاستعمار بعد النقل داخل القصبة الهوائية ، مما يشير إلى وظائفها المرضية. تشير هذه النتائج إلى أن مجموعات سكانية فرعية متميزة من الخلايا الليفية تشغل مواقع تشريحية مختلفة في الرئة ، وأن Cthrc1 يمثل أرومات ليفية ضارة بتعبير ECM عالي. كشفت دراسة أخرى أن التغيرات المظهرية للخلايا الليفية العضلية القديمة في الرئة تكمن وراء ضعف قدرة تحليل تليف الرئة لدى الأفراد المسنين. ) ، وهو المنظم الأساسي لاستجابة الإجهاد المضاد للأكسدة ، يتم تقليله. يؤدي عدم توازن الأكسدة والاختزال بين Nox4 و Nrf2 إلى اكتساب أنماط ظاهرية مضادة للاستماتة والشيخوخة في الخلايا الليفية القديمة ، مما يعزز التليف المستمر. في الواقع ، فإن الحصار في الجسم الحي لنشاط Nox4 بواسطة siRNA أو مثبط الجزيء الصغير يعيد قدرة تحليل التليف في الفئران المسنة ، مع انخفاض الأنماط الظاهرية المتشيخة والمضادة لموت الخلايا المبرمج في الخلايا الليفية العضلية.
تم الإبلاغ أيضًا عن نمط ظاهري فريد للأرومة الليفية في مرض مرتبط بـ IgG 4- (IgG 4- RD) ، والذي يتميز بتسلل خلايا البلازما الإيجابي IgG 4- والتليف المخزني .48 على الرغم من أن غالبية المرضى مع IgG 4- RD يستجيب بشكل جيد للعلاج بالكورتيكويد السكرية ، كان الأساس المنطقي للاستجابة العلاجية غير واضح. لقد كشفنا أن التعبير عن مستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR) يتم تنظيمه بشكل كبير في الأعضاء المصابة للمرضى ، مثل الغدد تحت الفك السفلي ، و retroperitoneum ، والكلى.49 ومن المثير للاهتمام أن GR يتم التعبير عنها بشكل أساسي على الخلايا الليفية وكذلك الكريات البيض في العضو المصاب ، وهو ما يفسر جزئيًا سبب إضعاف تطور التليف في IgG 4- RD. على الرغم من ضرورة التحقق من صحة مساهمة الخلايا الليفية في تطوير IgG 4- RD ، فإن هذه النتائج تمثل عدم التجانس الوظيفي للأرومات الليفية في تطور الحالات المرضية المختلفة.
3.4|فقر الدم الكلوي وفقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب: حالتان مرضيتان شائعتان ناتجة عن ضعف الخلايا الليفية في الكلى
التليف هو المسار المشترك النهائي لمرض الكلى المزمن ، بغض النظر عن مسبباته الأساسية. في الواقع ، يعتبر التليف في القشرة الكلوية أفضل مؤشر نسيجي للخلل الكلوي في مرض الكلى المزمن .50 ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن التليف يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالحالات المرضية الأخرى الشائعة في مرض الكلى المزمن ، مثل فقر الدم الكلوي وفقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب. تؤدي عدة عوامل إلى انتقال الخلايا الليفية إلى الخلايا الليفية العضلية وتطور التليف في الكلى ، مثل الإصابة الأنبوبية القريبة. يتم تحفيز إنتاج EPO. في ظل ظروف السمية العادية ، يتم هيدروكسيل HIFs بسرعة بواسطة البروتينات المحتوية على مجال HIF-prolyl hydroxylase (PHDs) التي تعزز تحلل البروتوزوم لـ HIFs. في الالكلى، تفعيل HIF بواسطة دكتوراه. يستعيد التثبيط إنتاج EPO في الخلايا الليفية العضلية ، ومحور PHD 2- HIF2 هو السلسلة التنظيمية الرئيسية. 53 ومن المثير للاهتمام ، أن إنتاج EPO في FoxD 1- يتم تنظيم إنتاج الخلايا الليفية التي تحمل علامة النسب Cre عن طريق تعطيل PHD2 ، ولكن ليس من خلال تعطيل PHD1 أو PHD3 ، مما يشير إلى أن إنتاج EPO في هذه الخلايا يتم تنظيمه بواسطة آليات فريدة.53 على الرغم من أن العلاج القياسي الحالي لفقر الدم الكلوي هو إعطاء EPO البشري المؤتلف (rhEPO) ، فإن إعطاء rhEPO الخارجي يرتبط بالعديد من الآثار الضارة ، مثل ارتفاع ضغط الدم وأحداث التخثر.54,55من أجل التغلب على عيوب rhEPO ، دكتوراه. المثبطات التي تنظم الجينات التي يسببها نقص الأكسجة ، بما في ذلك EPO ، تم تطويرها واستخدامها لعلاج فقر الدم الكلوي.56 على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات فيما يتعلق بالآثار الضارة طويلة المدى لدرجة الدكتوراه. مثبطات ، التي تستهدف الخلايا الليفية العضلية للحث على إنتاج EPO الذاتية يمكن أن تكون استراتيجية علاجية واعدة ومواتية لفقر الدم الكلوي في CKD.
يتطور أيضًا فقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب وخلخلة الشعيرات الدموية جنبًا إلى جنب مع التليف ، والتغيير الوظيفي للخلايا الحبيبية يكمن وراء هذه المظاهر.57-59في الالكلى، الشعيرات الدموية حول الأنبوب محاطة بالخلايا التي تدعم التركيب الشعري وتعمل في ظل الظروف الفسيولوجية. بعد الإصابة ، تنفصل هذه الخلايا عن الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيب وتهاجر إلى الأنابيب المصابة.53,60 في هذه العملية ، تفقد الشعيرات الدموية حول الأنبوب الدعم الميكانيكي للخلايا ، مما يؤدي إلى|201 أراي وآخرون. الانحدار الشعري والخلخلة.57,58في نموذج UUO ، يتطور موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية وفقدان الشعيرات الدموية بالتنسيق مع تطور التليف.61 بالإضافة إلى ذلك ، الشعيرات الدموية المتليفة حول الأنبوبالكلىتظهر شذوذًا مورفولوجيًا ، مثل تكوين الكهوف والفراغ ، وترتفع نفاذية ، كما يتضح من زيادة التسرب في التصوير المجهري ثنائي الفوتون.62 في الواقع ، تم الكشف عن انخفاض إمداد الدم الكلوي الناجم عن فقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب وخلخلة في نماذج الفئران CKD عن طريق التصوير المقطعي المحوسب الدقيق المعزز بالتباين. الأنابيب الكلوية والخلالي ، مما يؤدي إلى تفاقم الإصابة الكلوية ويشكل حلقة مفرغة من تطور مرض الكلى المزمن.64
4|التباعد الوظيفي للألياف خارج التليف
كشفت الدراسات الحديثة التي تستخدم تحليل scRNAseq عن عدم تجانس النمط الظاهري للخلايا الليفية في ظل ظروف مرضية في أعضاء مختلفة ، وبالتالي أظهرت الوظائف المتنوعة للخلايا الليفية. لا تمارس الخلايا الليفية تأثيرات ضارة فحسب ، بل لها أيضًا وظائف مفيدة بطريقة تعتمد على السياق. في هذا القسم ، نراجع الفهم الحالي للوظائف المتنوعة للأرومات الليفية ، بخلاف تطور التليف.
4.1|وظائف التهابية
تعزز الخلايا الليفية التهاب الأنسجة في عدة سياقات.65 على سبيل المثال ، في نموذج الفأر لاحتشاء عضلة القلب ، لا تؤدي الخلايا الليفية المقيمة إلى التليف القلبي فحسب ، بل تؤدي أيضًا إلى الالتهاب الموضعي إلى تدهور وظائف القلب. بعد احتشاء عضلة القلب ، تنظم الخلايا الليفية القلبية في المنطقة الليفية Sox9 ،66,67وهو عامل نسخ مسؤول عن ترسب ECM في الخلايا الغضروفية.68 يخفف الحذف الخاص بالأرومة الليفية لـ Sox9 في الجسم الحي من التهاب القلب والتليف في المرحلة المزمنة بعد احتشاء عضلة القلب ، مما يؤدي إلى تحسين ضعف البطين الأيسر وتندب عضلة القلب. كشف RNAseq للنسيج الندبي القلبي أن حذف Sox9 في الخلايا الليفية يقلل من تنظيم الجينات المسببة للالتهابات ، مثل IL -6 ، وكذلك جينات الكولاجين. كشفت ChIPseq على الخلايا الغضروفية للثدييات أن بعض هذه الجينات المسببة للالتهاب مرتبطة مباشرة بـ Sox9 في آفة المحسن .69 مجتمعة ، على الرغم من أنه يجب إجراء مزيد من التحقيق في إشارات المنبع الخاصة بتنظيم SOX9 ، تشير هذه النتائج إلى أن Sox9 في الخلايا الليفية القلبية ينظم التليف والالتهاب بعد ذلك. احتشاء عضلة القلب ، ويمكن اعتباره هدفًا علاجيًا جديدًا.
كما تم التحقيق بشكل مكثف في الأنماط الظاهرية المسببة للالتهاب من المجموعات السكانية الفرعية للأرومة الليفية في التهاب المفاصل الروماتويدي (RA). قام كروفت وزملاؤه بالتحقيق في نماذج الفئران لحل التهاب المفاصل المستمر وكشفوا أن بروتين تنشيط الخلايا الليفية - أ (FAPa) - يتراكم في المفصل الملتهب. ومن المثير للاهتمام ، أن FAPa بالإضافة إلى الخلايا الليفية تنقسم إلى مجموعتين فرعيتين منفصلتين عن طريق scRNAseq: FAPa بالإضافة إلى THY1 بالإضافة إلى الخلايا الليفية و FAPa بالإضافة إلى الخلايا الليفية THY 1-. تتم ترجمة FAPa بالإضافة إلى THY1 بالإضافة إلى الخلايا الليفية في طبقة التبطين الزليلي بينما توجد الخلايا الليفية FAPa بالإضافة إلى THY 1- في طبقة البطانة الزليليّة. بالإضافة إلى الاختلاف المكاني ، فإن هذه الأرومات الليفية متميزة وظيفيًا ؛ يؤدي النقل بالتبني من FAPa بالإضافة إلى THY1 بالإضافة إلى الخلايا الليفية إلى المفصل إلى التهاب موضعي شديد مع زيادة تسلل الكريات البيض بينما يؤدي نقل FAPa بالإضافة إلى الأرومات الليفية THY 1- إلى زيادة نشاط ناقضات العظم وتشوه المفصل دون تفاقم الالتهاب. لوحظت هذه الخلايا الليفية المميزة وظيفيًا أيضًا في المفاصل البشرية المصابة بـ RA. في الواقع ، فإن FAPa بالإضافة إلى THY1 بالإضافة إلى الخلايا الليفية أكثر وفرة في مفاصل مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي من مرضى التهاب المفاصل العظمي (OA) ، 70 مما يدل على توقيعهم الالتهابي. درست دراسة أخرى الأنسجة الزليلية البشرية عن طريق RNAseq و scRNA-seq وحددت ثلاث مجموعات فرعية رئيسية من الخلايا الليفية ذات تعبير بروتيني سطحي متميز.71 من بينها ، تتوسع الخلايا الليفية Pdpn plus THY1 plus CD34− في المنطقة المحيطة بالأوعية من الغشاء الزليلي الملتهب وترتبط بشكل إيجابي مع شدة الالتهاب الزليلي في التهاب المفاصل الروماتويدي. تُظهر الخلايا الليفية Pdpn بالإضافة إلى THY1 plus CD34− ملامح هجرة وتكاثرية عالية في المختبر. ومن المثير للاهتمام ، أن معظم هذه الخلايا الليفية Pdpn بالإضافة إلى THY1 plus CD 34- تعبر عن الكادرين -11 ، والتي تكمن وراء الخصائص المرضية للخلايا الليفية الزليليّة في الفئران. 72 وقد تم أيضًا التحقيق في الآلية الأساسية لتنظيم الخلايا الليفية المسببة للالتهاب في التهاب المفاصل الروماتويدي. كشف Wei et al أن إشارات Notch3 تحكم تمايز THY1 بالإضافة إلى الخلايا الليفية المتصاعدة التي تكمن وراء الالتهاب الزليلي لـ RA.73 النضوب الجيني أو الحصار الدوائي لإشارات Notch3 يخفف من التهاب المفاصل وتآكل العظام في نموذج الفأر لـ RA. بشكل عام ، تشير هذه النتائج إلى أن استهداف الخلايا الليفية الالتهابية على وجه التحديد يمكن أن يكون استراتيجية علاجية واعدة في التهاب المفاصل الروماتويدي.
تعمل الخلايا الليفية أيضًا كخلايا مناعية فطرية. تعبر الخلايا الليفية / الخلايا الليفية عن العديد من مستقبلات التعرف على الأنماط ، مثل المستقبلات الشبيهة بالتول (TLR) ، وتعزز سلسلة الالتهابات المحلية. كشف Leaf et al أن الحويصلات الكلوية تستشعر الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs) المنبعثة من الخلايا المصابة بطريقة تعتمد على TLR و MyD 88-. مما يؤدي إلى إفراز IL -1 و IL -18. توضح هذه النتائج أن التوطين الخلالي للخلايا العضلية / الأرومات الليفية تمكنهم من الإحساس على الفور بالإصابة الأولية والعمل كمنشر للالتهاب الموضعي. كآلية أخرى لنشر الالتهاب الموضعي ، كشفت الملاحظة المجهرية داخل الحجاج أن البويضات تغير شكلها أثناء الالتهاب وتشكل فجوات بين الحبيبات المجاورة ، مما يسهل انتقال العدلات والزحف.75
تساهم الخلايا الليفية أيضًا في تكوين TLTs في الكلى المصابة بالعمر. ARAI et al. الخلايا الليمفاوية وتوفر دعامة وظيفية لـ TLT ، كما تمت مناقشته في القسم التالي.
4.2|تنظيم تطور الورم
في البيئة الدقيقة للورم (TME) ، تشكل الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) أكبر مكون خلوي في سدى TME وتلعب دورًا مهمًا في التسبب في الإصابة بالسرطان.77 تعزز CAFs تطور السرطان عبر آليات متعددة ، مثل إعادة تشكيل ECM ، وإفراز عوامل النمو والسيتوكينات المسببة للالتهابات. تنظم CAFs أيضًا تجنيد الخلايا المناعية وقمع رد الفعل المناعي المضاد للورم.77,78تظهر CAFs تنوعًا وظيفيًا وإقليميًا عاليًا اعتمادًا على أعضائها المقيمة. على سبيل المثال ، في سرطان الغدة البنكرياسية القنوي (PDAC) ، يتم تحديد نوعين فرعيين متميزين من CAFs: توجد مجموعة فرعية من CAFs مجاورة للخلايا السرطانية مع تعبير مرتفع عن SMA بينما المجموعة الفرعية الأخرى تقع بعيدًا عن الخلايا السرطانية وتفرز السيتوكينات الالتهابية ، مثل إيل -6.79في سرطان الثدي ، يتم تصنيف CAFs إلى ثلاث مجموعات سكانية فرعية وفقًا لأصولها ، ولكل منها قدرات تنبؤية مستقلة .80 ومن المثير للاهتمام ، اقترحت الدراسات أن هذه المجموعات السكانية الفرعية غير المتجانسة من CAFs يمكن تقسيمها إلى نوعين فرعيين متميزين وظيفيًا: CAFs المعزز للسرطان (pCAFs) ) و CAFs الكبح للسرطان (rCAFs) تم اقتراح وجود rCAFs من خلال ملاحظة أن الاستنفاد الجيني أو التدخل الوظيفي لتكاثر CAFs لا يمنع ، بل يعزز ، تطور السرطان.82-84على الرغم من أن العلامة المحددة لـ rCAFs لم يتم تحديدها بعد ، كشفت دراسة حديثة أن rCAFs في PDAC تتميز بالتعبير عن Mifflin ،85الذي تم تحديده لأول مرة على أنه بروتين مرتبط بالجليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول يميز على وجه التحديد انسجة اللحمة المتوسطة / الخلايا الجذعية. 86 في المرضى الذين يعانون من PDAC ، يرتبط تسلل Meflin بالإضافة إلى CAFs بشكل إيجابي بنتائج إيجابية. في تحليل نموذج فأر Xenograft تحت الجلد ، أدى نقل Meflin الناجم عن الفيروس البطيء إلى خلايا انسجة الورم إلى تخفيف نمو الورم وتسلل SMA بالإضافة إلى CAF. تُظهر سدى أورام فئران Mifflin بالضربة القاضية هياكل كولاجين أكثر استقامة وأوسع ، ويرتبط مستوى تعبير Mifflin في PDAC البشري بهياكل الكولاجين المتغيرة. بالنظر إلى أن تطور السرطان يرتبط ارتباطًا وثيقًا بإعادة تشكيل المصفوفة ، 87 تشير هذه النتائج إلى أن Meflin plus CAFs يقمع تطور الورم عن طريق تثبيط إعادة تشكيل الكولاجين. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسة حول الآلية الأساسية لتطوير Meflin plus CAF ، فإن تنظيم rCAFs يمكن أن يكون استراتيجية علاجية جديدة في العلاج المضاد للسرطان.
4.3|وظائف تجديد
على الرغم من أن الآثار الضارة للأرومات الليفية قد جذبت اهتمامًا بحثيًا كما هو موضح في القسم السابق ، إلا أن الخلايا الليفية تعزز أيضًا تجديد الأنسجة من الإصابة. في الواقع ، لا يؤدي تثبيط وظيفة الخلايا الليفية بالضرورة إلى نتيجة أفضل. على سبيل المثال ، يؤدي حذف Postn plus myofibroblasts في القلب إلى إعاقة تكوين الندبة المناسبة ، مما يؤدي إلى تمزق البطين وارتفاع معدل الوفيات.32
كشفت الدراسات الحديثة أنه في إصابة الأنسجة وإصلاحها ، تمارس مجموعة سكانية فرعية معينة من الخلايا الليفية تأثيرات تجديدية في آليات متعددة. في الجلد ، تنقسم الخلايا الليفية إلى فئتين حسب التوطين: الأرومات الليفية الحليمية في الأدمة العلوية والأرومات الليفية الشبكية في الأدمة السفلية .88 بعد الإصابة ، يتم تجنيد الأرومات الليفية الشبكية في الآفة قبل هجرة الأرومة الليفية الحليمية وتفرز الكولاجين المسؤول عن تكوين الندبة. . في المقابل ، تساهم الأرومات الليفية الحليمية ، التي يتم تجنيدها في وقت لاحق بعد الإصابة ، في تجديد بصيلات الشعر. تشير هذه النتائج إلى أن أنواع الخلايا الليفية الفرعية المتميزة مكانيًا ووظيفيًا تساهم في تجديد جرح الجلد بطريقة منسقة. كشف تحليل scRNAseq حديثًا أن الأرومات الليفية في جروح الجلد تظهر عدم تجانس عالي ، ويمكن تصنيفها إلى اثني عشر مجموعة فرعية. 89 أظهر تحليل سرعة الزائفة والحمض النووي الريبي أن بعض هذه المجموعات تمثل حالات تمايز تجاه الأنماط الظاهرية الانقباضية بينما يكتسب البعض الآخر أنماطًا متجددة. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم تحديد مجموعة سكانية فرعية فريدة من الخلايا الليفية الجلدية المتخصصة في إصلاح الأنسجة من الإصابة. بعد إصابة الجلد ، تصعد الأرومات الليفية الموجودة في اللفافة ، وهي بنية غشائية هلامية تفصل الجلد والبنية الصلبة أدناه ، إلى سطح الجلد. مصفوفة مؤقتة. يتم تمييز غالبية "الخلايا الليفية اللفافة" بواسطة النقش 1 (En1) ، والذي تم تحديده لأول مرة على أنه علامة لخلايا النسب الليفية في الجلد الظهري للفئران.91 ترتبط وفرة الخلايا الليفية اللفافة في الجرح ارتباطًا إيجابيًا بعمق الندبة. في الواقع ، النضوب الجيني للأرومات الليفية اللفافة يمنع توجيه المصفوفة إلى الجرح ويؤدي إلى تندب معيب. إن غرس غشاء غير منفذ تحت الجلد يمنع انتقال الأرومة الليفية اللفافة وينتج عنه ندبة مفتوحة. تم الإبلاغ أيضًا عن مساهمة مجموعة فرعية أخرى من الخلايا الليفية الفريدة ، وهي الخلايا الأولية للخلايا الشحمية (APS) ؛ تتفاعل APs مع CD301b بالإضافة إلى الضامة وتساهم في تجديد الجلد بعد الإصابة.92 بشكل عام ، تشير هذه النتائج إلى أن المجموعات السكانية الفرعية غير المتجانسة من الخلايا الليفية ذات الوظائف المتخصصة تساهم في تجديد الجلد بعد الإصابة.
لوحظت هذه "الخلايا الليفية المتجددة" أيضًا فيالكلى. كشفت الملاحظة فائقة الدقة أن الأرومات الليفية العضلية تهاجر حول الأنابيب المصابة وتدعمها هيكليًا في نموذج الإصابة الكلوية ، مما يشير إلى أن الخلايا الليفية العضلية قد تسهل تجديد الخلايا الأنبوبية. يستنفد P 0- الخلايا الليفية المقيمة التي تحمل علامة سلالة Cre في الكلى ، وكشفنا أن نضوب الخلايا الليفية في المرحلة المبكرة من الإصابة يضعف التجدد الأنبوبي ويؤدي إلى تفاقم الإصابة الكلوية.94 ومن المثير للاهتمام ، استجابة للإصابة ، أن الخلايا الليفية تنظم التعبير عن نازعة الهيدروجين ريتينالديهيد 2 (RALDH2) ، وهو إنزيم يحد من معدل تخليق حمض الريتينويك. يتم التعبير عن مستقبلات حمض الريتينويك (RAR) في الخلايا الأنبوبية القريبة ، ويتم تنظيم B-crystallin ، وهو نتاج الجينات المستهدفة لـ RAR ، حصريًا في الخلايا الأنبوبية القريبة المصابة. ناهض عكسي لـ RARs يخفف من تكاثر الخلايا الأنبوبية في المختبر. بالنظر إلى أن حمض الريتينويك يفرز بواسطة اللحمة اللحمية المتوسطة في الجنينالكلىضروري لتطوير برعم الحالب ،95,96تشير هذه النتائج إلى أن RALDH2 بالإضافة إلى الخلايا الليفية العضلية قد تلعب دورًا مهمًا في تجديد الأنابيب القريبة المصابة عبر إشارات حمض الريتينويك في المرحلة المبكرة من الإصابة.
