الجزء 1: التأثير الوقائي لكبريتيد الهيدروجين على الكلى (مراجعة)

لمزيد من المعلومات. الاتصالtina.xiang@wecistanche.com

تجريدي. كبريتيد الهيدروجين (H2S) هو جهاز إرسال غاز مهم من الناحية الفسيولوجية يخدم وظائف بيولوجية مختلفة في الجسم ، بطريقة مشابهة لتلك الموجودة في أول أكسيد الكربون وأكسيد النيتريك. سيستاثيونين-β-سينثاز ، سيستاثيونين-ي-لياز ، وسيستين ترانساميناز / 3-ميركابتوبروفات سلفوترانسفيراز هي إنزيمات مهمة تشارك في إنتاج H2S في الجسم الحي ، والميتوكوندريا هي المواقع الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي. وقد أفيد أن H و S يخدمان دورا فسيولوجيا هاما فيكلية. في ظل ظروف المرض ، مثل إصابة نقص التروية ، والسمية الكلية للأدوية ، واعتلال الكلية السكري ، يؤدي H2S دورا مهما في كل من حدوث المرض وتطوره. هدفت هذه المراجعة إلى تلخيص الإنتاج والتمثيل الغذائي والوظائف الفسيولوجية ل H2S ، والتقدم المحرز في البحوث فيما يتعلق بدورها فيإصابة الكلىوالتليف الكلوي في السنوات الأخيرة.

انقر هنا لمعرفة cistanche tubulosa reddit

1. مقدمة

كان كبريتيد الهيدروجين (H2S) يعتبر في البداية غازا ساما. ومع ذلك ، مع استمرار البحث ، فقد تم الكشف عن أنه يلعب دورا مهما في الكائنات الحية ، ليصبح مرسلا مهما آخر للغاز ، إلى جانب أول أكسيد الكربون (CO) وأكسيد النيتريك (NO) (1,2). منذ أن تم تأكيد وجود H2S في أنسجة الثدييات ، اقترح عدد كبير من الدراسات أن H2S يمكن أن يمارسمضاد للالتهابات,مضاد للأكسدةالإجهاد ، والآثار المضادة للتليف في الجسم (3,4). وقد أكدت الدراسات السابقة أن H ، S يخدم دورا فسيولوجيا ومرضيا فيالاوعيه الدمويهالنظام والدماغ والجهاز العصبي (5-7). ومع ذلك ، بسبب التوزيع غير المتكافئ للإنزيمات المولدة ل H2S في مختلف الأعضاء والأنسجة ، يختلف تركيز H,2S على نطاق واسع في الأعضاء المختلفة (8). قد تساعد دراسة الآليات الأساسية ل H2S في العمليات الفسيولوجية والمرضية في الكلى في الفهم المنهجي لآلياتها البيولوجية الجزيئية ، خاصة فيما يتعلق بدورها الوقائي.

2. الخصائص الفيزيائية والكيميائية العامة ل H2S.

H2S هو غاز عديم اللون تنبعث منه رائحة مشابهة للبيض الفاسد. يمكن التقاط رائحة H2S بواسطة نظام الشم البشري عندما يصل التركيز في الهواء إلى 1/400 من مستواه السام (9). كحمض ضعيف ، ينفصل H2S في الماء للوصول إلى التوازن في درجة حرارة الغرفة (25 درجة مئوية) مع pKa ، من 6.97-7.06 و pKa ، من 12.35-15.0. وعلاوة على ذلك، فإن H2S في محلول مائي متقلب، ويصل تحويله المتبادل بين الطور السائل والطور الغازي إلى التوازن، كما هو مبين في الشكل 1؛ يتأثر هذا التوازن بدرجة الحرارة المحيطة والضغط والمذابات الأخرى في المحلول المائي (10). بالإضافة إلى ذلك ، فإن H2S محبة للدهون للغاية ، مما لا يسمح لها فقط بالحصول على تركيز أعلى في ظل ظروف وفيرة من الدهون ولكن أيضا تسمح لها باختراق الأغشية الحيوية للدهون بحرية دون الاعتماد على قنوات الغشاء لممارسة نشاطها البيولوجي (11). نظرا لأن H2S و HS يتعايشان في حل ، فمن الصعب التمييز بوضوح بين أي منهما له دور في الآليات البيولوجية أو ما إذا كان لكل منهما تأثيرات بيولوجية.

3. توليد واستقلاب H2S

جيل H2S. يعتمد تخليق H_S في الثدييات في المقام الأول على المسارات الأنزيمية. تشمل ثلاثة أنظمة إنزيم تقليدية تحفز إنتاج H2S العمل التآزري للسيستاثيونين-β-سينثاز (CBS) ، و cystathionine-y-lyase (CSE) ، و cysteine transaminaase (CAT) مع 3-mercaptopyruvate (3-MP) sulphotransferase (3-MST) (12,13). مع فوسفات البيريدوكسال (المعروف أيضا باسم فيتامين B6) كعامل مساعد ، CSE و CBS مسؤولان عن غالبية H2S الذاتية المنشأ المتولدة ، كما هو موضح في الشكل 2.L- يتم تحفيز السيستين بواسطة CSE أو CBS لإنتاج HS و L-serine ، أو بواسطة CBS لإنتاج البيروفات ، NH ؛ و H2S. يمكن ل CSE بلمرة اثنين من بقايا L-cysteine في L-cystine ، ثم تستخدم CSE L-cystine كركيزة لتحللها إلى ثيوسيستين وبيروفات و NH3. يتفاعل الثيوسيستين المتولد مع الثيولات الأخرى لتوليد H2S من خلال تفاعل غير إنزيمي. بالإضافة إلى ذلك ، يتبلمر L-cysteine مع L-homocysteine كركائز ل CSE أو CBS لإنتاج L-cystathionine و H2S. يتم تحلل L-cystathionine بواسطة CSE إلى L-cysteine ، و a-ketobutyrate و NH ويتم تحقيق دوران L-cysteine (12,13). وقد أفيد أنه في التفاعل الذي يتم فيه استقلاب L-cysteine إلى H2S عبر CBS ، فإن كمية H2S التي تنتجها β-replacement هي 50X من β التخلص (14). أثناء إنتاج H2S بواسطة CSE ، يعد α،β القضاء على السيستين هو المصدر الرئيسي ل HS ، وهو ما يمثل 70٪ من إنتاج H2S (15).

على عكس CSE و CBS ، يستخدم 3-MST الزنك المعدني كعامل مساعد (14). علاوة على ذلك ، يجب تحويل L-cysteine إلى حمض 3-MP و L-glutamic من خلال تفاعل CAT مع α-ketoglutarate ، ثم يتم إزالة الكبريت من 3-MP بواسطة 3-MST كركيزة مباشرة لإنتاج HS و pyruvate (16,17). في البيروكسيزومات ، يحفز أوكسيديز الحمض الأميني D - السيستين ، بدلا من L-cysteine ، لإنتاج 3-MP و NH3 و H2O ، في وجود الماء والأكسجين ، ويتم نقل 3-MP الناتج إلى الميتوكوندريا لاستخدام 3-MST لتوليد H2S (18). دخول 3-MP في البيروكسيديز إلى الميتوكوندريا عادة ما يكون في شكل حويصلات ، كما هو موضح في الشكل 2. وقد ذكرت الملاحظات السريرية أن تخليق CSE و CBS في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة يتم تقليله ، في حين يتم زيادة التعبير عن 3-MST والحمض الأميني النزفي(19). ويمكن تفسير ذلك من خلال آلية العمل المحددة التي تستخدمها الإنزيمات المذكورة أعلاه لتوليد H2S. عندما يتم تقليل إنتاج H2S بواسطة CBS و CSE عبر مسار L-homocysteine / L-cystathionine ، يتم تقييد استخدام L-homocysteine ، وقد يظهر المريض مع فرط الهوموسيستين في الدم.

التمثيل الغذائي ل H2S. يتم استقلاب H2S في الجسم في المقام الأول بواسطة الميتوكوندريا (20). يمكن لأوكسيدوريدوكتاز السلفوكينون (SQOR) في الميتوكوندريا استخدام H2S واستقلابه إلى ثيوسلفات بمساعدة كبريترافراز الثيوسلفات (TST) وثيول ثنائي الأكسجيناز (ETHEl). خلال هذه العملية ، يؤدي الجلوتاثيون المنخفض دورا مهما ، ويتم أكسدة الثيوسلفات بشكل أكبر تحت تأثير اختزال الثيوسلفات وأوكسيديز الكبريتيت (SUOX) ، وأخيرا تفرز في شكل كبريتات من خلال الكلى ، كما هو موضح في الشكل 3.دور O ، في هذه العملية ، لا يمكن الاستغناء عنه (21,22). والجدير بالذكر أن الإنزيم المساعد Q (CoQ) يرتبط ارتباطا وثيقا بالإنزيمات المذكورة أعلاه. كشفت دراسة سابقة أن غياب CoQ قد يؤدي إلى انخفاض مستويات التعبير عن أوكسيدوريدوكتاز الثيوكينون ، TST ، ETHE1 ، و SUOX (23). خلال المراحل المبكرة من نقص CoQ ، تنخفض مستويات SQOR بشكل كبير ، مما يؤثر على أكسدة H2S ، ويمكن لمكملات CoQ أن تنقذ استقلاب H2S دون التأثير على إنتاجه (24). بينما ينخفض نشاط SQOR ومستويات البروتين ، تزداد مستويات البروتين في إنزيمات الميتوكوندريا الأخرى (TST و ETHEl و SUOX) في مسار أكسدة H2S في الخلايا الليفية ؛ ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كانت الزيادة في مستويات العديد من الإنزيمات هي زيادة مؤقتة في التعويض أو تتناسب عكسيا مع الانخفاض في مستويات SQOR (23). لذلك ، من المهم استكشاف تأثير نقص CoQ على الإنزيمات الأيضية H2S ، والتي قد تساعد في دراسة تنظيم تركيز H2S من خلال مسارات التمثيل الغذائي H2S للتأثير على العديد من مسارات الإشارات في الجسم.

في ظل الظروف الفسيولوجية العادية ، عندما يتجاوز إنتاج H2S في الأنسجة عملية التمثيل الغذائي للاستخدام ، يلزم وجود مسار استقلابي آخر ، وهو مثيلة ميثيل ترانسفيراز السيتوبلازمي. حتى الآن ، فإن ميثيل ترانسفيراز المعروفة في جسم الإنسان هي ثيوبورين ميثيل ترانسفيراز (TPMT) وثيول ميثيل ترانسفيراز (TMT). يقوم TPMT بشكل انتقائي بميثيل مركبات الثيوبورين ، في حين أن TMT يقوم بشكل انتقائي بميثيل ركائز mercaptan الأليفاتية. باستخدام قياس الطيف الكتلي لقياس تكوين كبريتيد الميثيل مباشرة ، تم تقييم مثيلة H2S والمنحنيات الحركية التي تم الحصول عليها ؛ كان كم من مثيلة النظام المنسق 146.2 + 29.2 ميكرومول (25). وقد ثبت أيضا أن البروتين البشري الشبيه بالميثيل ترانسفيراز 7B يمكن أن يحفز نقل مجموعة ميثيل من S-adenosine 1-methionine إلى H2S وغيرها من جزيئات ميركابتان الصغيرة الخارجية المنشأ ، وبالتالي استقلاب H2S (25). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إزالة H2S بواسطة الميثيموغلوبين أو الجزيئات المعدنية / غير المعدنية ، مثل الجلوتاثيون المؤكسد (26).

4. الدور الفسيولوجي ل H2S في الكلى

وظيفة إفراز الكلى. أكدت الدراسات السريرية أن مستويات البلازما H2S ترتبط ارتباطا إيجابيا بمعدل الترشيح الكبيبي في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن (CKD). بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن محتوى الحمض الأميني في الدم في المرضى الذين يعانون من CKD المتقدم (CKD3-5) ليكون أعلى بكثير من ذلك في المرضى الذين يعانون من CKD المبكر (CKD1-2) ، وترتبط الزيادات في مستويات الحمض الأميني في الدم بانخفاض وظائف الكلى (19). وقد ثبت أن فرط الهوموسيستين في الدم يؤدي إلى تفاقم ترسب بروتينات المصفوفة خارج الخلية (ECM) وتدمير الكونيكسين ، ويؤدي إلى فسفرة سينثاز NO البطاني (eNOS) في الخلايا البطانية الوعائية الكلوية ، وبالتالي تقليل التوافر البيولوجي ل NO للحث على تضيق الأوعية وتقليل تدفق الدم الكلوي ، والذي يتجلى في انخفاض مستويات البلازما H2S ومعدل الترشيح الكبيبي (GFR) (27). يمكن أن يزيد H2S من إفراز الصوديوم والبوتاسيوم البولي عن طريق تثبيط الناقلين المشاركين Na-K-2Cl و Na-K-ATPase. أظهرت التجارب في الجسم الحي أن ضخ الشريان داخل الكلى للمتبرع H2S NaHS قد يزيد من تدفق الدم الكلوي ، GFR وإفراز الصوديوم البولي [U(Na)x الحجم] والبوتاسيوم [U(K)x الحجم) ، وضخ L-cysteine عبر الشريان الكلوي لزيادة تركيز الركيزة H2S يمكن أن يحاكي هذا التأثير (28). بالإضافة إلى ذلك ، قد يمنع H2S فتح قنوات الصوديوم الظهارية الكلوية البعيدة المعتمدة على الفوسفات 3,4,5-triphosphate التي يسببها H2O ، ويقلل من إعادة امتصاص الصوديوم بواسطة النيفرون ، ويزيد من إفراز الصوديوم البولي (29). بالإضافة إلى ذلك ، تبين أن استخدام مثبطات إنزيم CSE و CBS propargylglycine و amino-oxoacetate يزيد من حجم البول ويقلل من الضغط الاسموزي للبول في الفئران. ويرتبط هذا بالانخفاض الناجم عن HS في التعبير عن aquaporin (AQP)-2 في النخاع الكلوي. بعد العلاج باستخدام GYY4137 ، وهو عامل إطلاق مستدام من متبرع H2S ، تم رفع مستويات التعبير عن AQP-2 بشكل كبير (30).

يمكن أن يستهدف H2S مباشرة بعض روابط ثاني كبريتيد الحساسة ل H2S في مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ، والتي يمكن أن تحفز كثرة الخلايا الداخلية وتثبيط Na-K-ATPase في الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية عن طريق تنظيم مسار EGFR / GAB1 / PI3K / Akt ، وبالتالي تقليل تبادل أيون الصوديوم والبوتاسيوم للخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ، وتعزيز إفراز الصوديوم (31). ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد كيفية عمل مسار EGFR / GAB1 / PI3K / Akt على Na-K-ATPase. من المعروف أن EGFR يمتلك نشاط التيروزين كيناز ، ويمكن لأفراد أسرته الارتباط بمجموعة متنوعة من الليغاند لتشكيل homodimers أو heterodimers ، مما يؤدي إلى فسفرة بقايا التيروزين المحددة في المجالات داخل الخلايا. في الخلايا البطانية الوعائية الكلوية ، تم الإبلاغ عن تثبيط EGFR لتوسيع الأوعية الكلوية وتحسين تدفق الدم الكلوي. في الخلايا البودوسية ، قد يقلل تثبيط EGFR من تلف الخلايا البودوسية وفقدانها الناجم عن ارتفاع مستويات الجلوكوز ، ويقلل من البيلة البروتينية ، بينما في الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ، تبين أن تثبيط EGFR يخفف من الإصابة الأنبوبية الكلوية والانتقال الظهاري الوسيط (EMT) (32,33). ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات التي أجريت على مثبطات نشاط كيناز التيروزين EGFR أن تثبيط EGFR يمكن أن يؤدي أيضا إلى تلف أنبوبي كلوي واضطراب المنحل بالكهرباء (34). لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات المتعمقة ، لا سيما فيما يتعلق بمزايا وعيوب H2S في تنظيم نشاط مسار EGFR.

وبالتالي ، أشارت هذه الدراسات السابقة المذكورة أعلاه إلى أن H2S له دور في استقلاب الماء والكهارل عبر مجموعة متنوعة من الطرق. بشكل عام ، اقترح أن زيادة تركيز H_S يفضي إلى تنظيم إفراز الشوارد بواسطة الكلى ، في حين أن تثبيط إنتاجه يمكن أن يحافظ على تصريف الصوديوم. لذلك ، قد تكون مثبطات CBS و CSE المولدة ل H2S مدرات بول محتملة.

استشعار الأكسجين. تم الكشف عن الحس بوساطة H2S في العديد من أنسجة استشعار O2 في الجهاز القلبي الوعائي والجهاز التنفسي للفقاريات (35,36). يتوافق تأثير أحداث إشارات HSon في اتجاه المصب مع تأثير تنشيط نقص الأكسجة (37,38). في الكلى الطبيعية ، بسبب تحويلة الأكسجين الشرياني الوريدي داخل الكلى ، تكون الكلى في حالة ضغط جزئي منخفض للأكسجين مقارنة بالأعضاء الأخرى ، ويكون الضغط الجزئي للأكسجين النخاعي الكلوي أقل من الحمة الكلوية (39,40). لذلك ، يعتبر H2S بمثابة مستشعر أكسجين في الكلى ، وخاصة في النخاع (41). كمستشعر أكسجين ، لا يمكن فصل H2S عن توليده وتوازنه الأيضي التأكسدي. لا يعتمد توليد H2S على O ، ولكن الأيض التأكسدي في الميتوكوندريا يعتمد على الأكسجين ، كما سبق ذكره ؛ لذلك ، يمكن أن يؤدي نقص الأكسجة إلى زيادة في تركيز H2S وتوجد علاقة عكسية بين الاثنين (37). سلسلة نقل الإلكترونات التنفسية المؤكسدة للميتوكوندريا هي الوسيلة الأساسية لتوليد الطاقة. وبالتالي فمن الضروري والمهم لإثبات أن H2S يشارك في توليد الطاقة في ظل الظروف الفسيولوجية في النخاع الكلوي تحت نقص الأكسجة الطبيعي. كمستشعر أكسجين ، يمكن أن يؤثر H2S على إمدادات تدفق الدم وينظم توازن الأكسجين في القلب والرئتين. ما إذا كان H2S ينظم أيضا توزيع إمدادات الأكسجين في القشرة الكلوية والنخاع تحت الظروف الفسيولوجية من خلال هذه الآلية أو عبر وسائل أخرى يبقى أن يحدد. إن التحقيق في الموقع والآلية الجزيئية ل H2S كمستشعر أكسجين يؤثر على حدوث أحداث إشارات المصب سيزيد من إثراء فهمنا ل H2S كمستشعر أكسجين.