خلاصة

وفقًا للدراسات ذات الصلة ، فإن cistanche هو عشب شائع يُعرف باسم "العشبة المعجزة التي تطيل العمر". مكونه الرئيسي هوالسيستانوسيد، والتي لها تأثيرات مختلفة مثلمضادات الأكسدة, مضاد التهاب، وتعزيز وظيفة المناعة. الآلية بين cistanche وتفتيح البشرةتكمن في التأثير المضاد للأكسدةcistanche جليكوسيدات. ينتج الميلانين في جلد الإنسان عن طريق أكسدة التيروزين المحفزالتيروزيناز، ويتطلب تفاعل الأكسدة مشاركة الأكسجين ، لذلك تصبح الجذور الخالية من الأكسجين في الجسم عاملاً مهمًا يؤثر على إنتاج الميلانين. يحتوي Cistanche على السيستانوزيد ، وهو مضاد للأكسدة ويمكن أن يقلل من توليد الجذور الحرة في الجسم ، وبالتاليتثبيط إنتاج الميلانين.

انقر فوق ملحق Tubulosa Cistanche

لمزيد من المعلومات:

david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

مقدمة

كانت الديناميكيات الزمانية المكانية للمجموعات الحيوانية ، بما في ذلك التقلبات والارتباطات في السعات والمراحل ، مجالًا مهمًا للبحث في علم البيئة والعلوم الفيزيائية لعقود. دفعت الملاحظات التجريبية للأنماط في ديناميكيات السكان النظرية إلى الأمام مما أدى إلى فهم أفضل للتفاعلات بين المفترس والفريسة [1،2] وتأثيرات ألي [3] والتفاعلات بين العناصر الحتمية والعناصر العشوائية للأنظمة [4،5]. على الرغم من وجود أدبيات غنية حول تزامن الأنظمة وأسبابها [6] ، إلا أن هناك القليل من الأدلة التجريبية للتذبذبات الدورية أو التقلبات في التزامن المكاني ، لا سيما في علم الأوبئة ، حيث يمكن أن يكون تحديد الأنماط طويلة المدى في ديناميات الأمراض المعدية أمرًا بالغ الأهمية بالنسبة إلى نجاح التدخلات الصحية. على سبيل المثال ، معرفة متى تكون مستويات السكان الممرض منخفضة بشكل خاص في نفس الوقت عبر منطقة ما تقدم فرصًا محسنة للتخلص من العوامل الممرضة [7]. وبالمثل ، قد يساعد توقع الأوبئة العالمية في التخصيص المنظم للموارد ، مثل اللقاحات ، عبر المكان والزمان. بينما تم وصف التزامن المكاني المنتظم في أنواع الحياة البرية الأخرى (على سبيل المثال ، [8-12]) ، فإن كيفية اختلاف درجة التزامن بمرور الوقت قد حظيت باهتمام أقل [13-15]. هنا ، نصف التزامن الدوري المنتظم في ديناميات حمى الضنك النزفية (DHF) في تايلاند على مدار 51- عام.

فيروس حمى الضنك (DENV) هو فيروس ينقله البعوض ويقدر أنه يصيب 100 مليون شخص كل عام [16،17]. توجد أربعة أنماط مصلية فيروسية (DENV1-4). تمنح العدوى الأولية بنمط مصلي محدد مناعة طويلة الأمد ضد العدوى اللاحقة من نفس النمط المصلي ، وهناك دعم تجريبي قوي للحماية المؤقتة قصيرة الأمد ضد الأنماط المصلية الأخرى [18-21]. بالإضافة إلى ذلك ، من المحتمل أن تتوسط آليات أخرى مثل التعزيز المعتمد على الجسم المضاد ديناميكيات الوقوع [22-24].

تنشأ الأنماط متعددة السنوات في حمى الضنك التي يتم ملاحظتها في أي مكان نتيجة تفاعل معقد للعديد من العوامل ، بما في ذلك ما يلي: المناخ ، من خلال تأثيره على الناقل وكفاءة الإرسال ؛ ديناميات المفترس والفريسة بين الفيروس والمضيف (تتميز بتقلبات متغيرة الطور في وفرة المفترس والفرائس) ؛ التفاعلات بين الأنماط المصلية المختلفة وسلالات حمى الضنك ؛ الأنماط المكانية في هيكل المضيف والديناميكيات والحركة ؛ والعوامل الفيروسية [25-28]. لقد تم بذل الكثير من العمل لفك تشابك أدوار الدوافع الخارجية ، مثل المناخ ، والعوامل الداخلية في تشكيل الديناميكيات عبر العديد من أنظمة الأمراض واستخدام مجموعة من الأساليب [29–34]. عند عزو الدوافع إلى الأنماط المتداخلة في ديناميات حمى الضنك ، غالبًا ما نظرت الدراسات إلى العوامل الخارجية والعوامل الداخلية ، لا سيما ديناميات المناعة ، باعتبارها فرضيات بديلة متنافسة [26 ، 35 - 41]. ومع ذلك ، توفر المناعة ردود فعل سلبية حيث يمكن أن تؤدي الزيادات في الانتقال بسبب الظروف المناخية المواتية إلى انخفاض في الانتقال في الفترات المستقبلية من خلال التأثيرات الوقائية للمناعة ، مما يؤدي إلى ديناميات متعددة السنوات في العديد من الأنظمة [30،42].

العديد من نفس العوامل التي تشارك في توليد ديناميكيات متعددة السنوات يمكن أن تنتج أيضًا التزامن عبر المواقع [6]. مرة أخرى ، كل من الجوهر (على وجه التحديد حركة المضيف بين المواقع) والخارجي (بيئي ؛ "تأثير موران" ، حيث تكون الارتباطات بين المجموعات السكانية المنفصلة جغرافيًا مدفوعة بالارتباطات في بيئات كل منها) لديها القدرة ليس فقط على مزامنة الديناميكيات عبر الفضاء ولكن أيضًا إنتاج التباين في درجة التزامن بمرور الوقت [١٣-١٥]. تميل الدراسات التجريبية إلى التركيز على المناخ [40،41]. على سبيل المثال ، اكتشف فان بانهويس وزملاؤه [40] فاشيات متزامنة لحمى الضنك عبر جنوب شرق آسيا من 1997 إلى 1998 ، وهي فترة ارتفاع درجات الحرارة وظاهرة النينيو القوية.

من المتوقع مسبقًا أن تكون البيئة ، وخاصة درجة الحرارة ، مهمة في تشكيل ديناميكيات حمى الضنك [43-45]. من خلال تأثيرها على معدلات التمثيل الغذائي ، تؤثر درجة الحرارة بشدة على العديد من سمات تاريخ حياة البعوض (على سبيل المثال ، معدلات العض ، ومعدلات النمو السكاني ، ومعدلات الوفيات ؛ [28 ، 44]) ، وبالتالي على دينامياتها السكانية [46]. تشير التوقعات إلى أن زيادة درجات الحرارة قد توسع النطاق الذي تنتقل فيه حمى الضنك بكفاءة [47-49]. ومع ذلك ، فإن تأثير تغير أنظمة درجات الحرارة على حمى الضنك في المواقع التي يتوطن فيها العامل الممرض بالفعل لم يتم دراسته جيدًا ، وهذه المناطق ، حتى في التوقعات حتى عام 2050 أو 2080 ، تضم غالبية سكان العالم المعرضين لخطر الإصابة بحمى الضنك [47-49) ].

هنا ، ندرس الديناميكيات الزمانية المكانية لحمى الضنك في تايلاند بين عامي 1968 و 2018. ونميز الدورات متعددة السنوات ونكشف عن ظاهرة مكانية مثيرة للاهتمام شهدت تايلاند تزامنًا دوريًا لحدوث حمى الضنك. على عكس الدراسات السابقة ، التي كانت تميل إلى التركيز على الدوافع الخارجية أو الداخلية لشرح الأنماط المرصودة ، نفترض أن المناعة تشكل مرشحًا ديناميكيًا قويًا ضروريًا لفهم تأثيرات درجة الحرارة على حمى الضنك. لهذا السبب ، نعتمد نموذجًا ميكانيكيًا يعتمد على درجة الحرارة 4- لحمى الضنك المصلي لفصل كيفية تفاعل درجة الحرارة وديناميكيات المناعة لتوليد عمليات مزامنة دورية. نحن نركز على الحماية المؤقتة بين الأنماط المصلية بسبب الدعم التجريبي الواضح ، على الرغم من وجود آليات أخرى ، مثل التعزيز المعتمد على الجسم المضاد ، والذي يمكن أن يلعب دورًا أيضًا.

نتائج

الأنماط التجريبية في دورات متعددة السنوات ومتزامنة

دورات متعددة السنوات في حمى الضنك.يُظهر الشكل 1 أ خريطة حرارية للعدد الشهري لحالات حمى الضنك حسب المقاطعة على مدار 51 عامًا ، حيث تكون الفاشيات الموسمية واضحة ، ولكن في بعض السنوات (على سبيل المثال ، من 1998 إلى 1999 أو 2001) كان تفشي المرض في جميع أنحاء البلاد أكبر من السنوات الأخرى. هذه هي الأنماط الأخيرة متعددة السنوات التي نهتم بها هنا. على وجه التحديد ، نركز على الأنماط الدورية ذات النطاقات الزمنية بين 1.5 و 5 سنوات (أي الأنماط التي يتم فيها فصل السنوات ذات الفاشيات الأكبر من المتوسط ​​بمقدار 1.5 إلى 5 سنوات) لأن هذا النطاق يشمل النطاقات الزمنية التي تم الإبلاغ عنها مسبقًا لديناميكيات حمى الضنك (انظر قسم "المواد والأساليب" للحصول على أساس منطقي أكثر تفصيلاً). لتوصيف الدورات متعددة السنوات ، قمنا بتطبيق تحويلات المويجة المستمرة (WTs). تحدد WTs أهمية المقاييس الزمنية المختلفة في سلسلة زمنية بمرور الوقت ، ومعها يمكن إعادة بناء السلاسل الزمنية فقط باستخدام المكونات متعددة السنوات للأنماط المرصودة. تؤكد عمليات إعادة بناء السلسلة الزمنية لحمى الضنك وجود أنماط مميزة متعددة السنوات (الشكل 1 ب). نحدد المقياس الزمني متعدد السنوات الأكثر أهمية في توصيف ديناميكيات حمى الضنك في كل مقاطعة ولكل نقطة زمنية ("النطاق الزمني السائد") ، ونكشف عن أن النطاق الزمني متعدد السنوات السائد يميل إلى التغيير بمرور الوقت (يتراوح بين 1.5 و 4.5 سنة) وذلك في أي نقطة زمنية معينة ، يمكن أن تختلف المقاييس الزمنية السائدة اختلافًا كبيرًا عبر المقاطعات (S8b الشكل في S1 الملحق). تمت ملاحظة وجود نطاقات زمنية متعددة السنوات سابقًا [27 ، 40] ، ولكن هنا ، مع الاستفادة من السلاسل الزمنية الأطول ، نظهر أن هذه المقاييس تتغير بمرور الوقت والمكان.

التزامن في حمى الضنك.نحن نقدر التزامن المكاني في حالات حمى الضنك باستخدام مجموعة من الطرق ؛ نحن هنا نركز على نهج واحد ، الحقول المتوسطة المويجة (WMFs ؛ [50،51]) ، لكننا نقدم تفاصيل ونتائج للآخرين في قسم "وجهات نظر حول التزامن" في الملحق S1. تقيس WMFs التزامن كدالة لكل من المقياس الزمني والوقت ؛ تشير إلى نطاقات زمنية ونقاط زمنية تكون فيها كلتا المرحلتين (الموضع في الوقت المناسب على دورة) وحجم التذبذبات متسقة (أو أكثر تزامنًا) عبر المقاطعات. يصف WMF لحالات DHF عبر تايلاند نظامًا يبدو أنه يتقلب داخل وخارج التزامن (الشكل 2 ب) ، النتائج التي تتوافق مع موجات السفر التي لوحظت عبر تايلاند [27] وجنوب شرق آسيا [40]. يعد التزامن في حمى الضنك ذا دلالة إحصائية في جميع الأوقات ، مما يعني أنه حتى عندما يكون التزامن أقل (المناطق الأكثر بياضًا في الشكل 2 ب) ، تظل درجة التزامن أكبر مما هو متوقع في نظام غير متزامن. علاوة على ذلك ، تحدث لحظات التزامن الأكبر في نطاقات زمنية مختلفة. على سبيل المثال ، بينما حدث التزامن في أواخر الثمانينيات من القرن الماضي بمقياس زمني يبلغ 2.2 سنة ، فإن الحدث الذي يحدث في حوالي عام 2000 له نطاق زمني يبلغ 4.1 سنة. تم تأكيد هذه النتائج بشكل أكبر باستخدام 4 طرق إضافية لتقدير التزامن (الشكل 3) ؛ تصف جميع الطرق نظامًا يبدو أنه يتقلب داخل التزامن وخارجه (قسم "وجهات نظر حول التزامن" في الملحق S1). في جميع الحالات ، يبدو أن فترات التزامن الأكبر تتزامن مع فاشيات أكبر (على سبيل المثال ، مقارنة S8a و S8c الشكل في S1 الملحق) ، كما لوحظ سابقًا أيضًا [40،52].

التزامن في درجة الحرارة.باستخدام الإصدار 2 من الشبكة العالمية لعلم المناخ التاريخي ونظام مراقبة الشذوذ المناخي (GHCN CAMS) ، استخرجنا سلسلة زمنية لدرجة الحرارة لكل مقاطعة وحسبنا درجة حرارة WMF عبر المقاطعات لنفس الفترة مثل بيانات المراقبة السلبية لحمى الضنك (1968 إلى 2018) . كما هو متوقع ، كان التزامن في درجة الحرارة كبيرًا في جميع النقاط الزمنية. يصف WMF لدرجة الحرارة نظامًا مشابهًا لذلك الموجود في حمى الضنك ، حيث تتقلب درجة الحرارة داخل وخارج التزامن على نطاقات زمنية متعددة السنوات (الشكل 2 أ ؛ للحصول على النتائج باستخدام مناهج بديلة ، انظر الشكلان S34 و S35 في الملحق S1). علاوة على ذلك ، يبدو أن لحظات التزامن الأكبر تتماشى ، من حيث التوقيت والمقياس الزمني ، مع تلك الخاصة بحمى الضنك (الشكل 2 أ و 2 ب).

إذا كانت الأنماط المتزامنة في حمى الضنك مرتبطة ارتباطًا مباشرًا بأنماط متزامنة في درجة الحرارة ، فإننا نتوقع أن ترتبط مقادير كل من WMFs ذات الصلة (في المقاييس الزمنية متعددة السنوات ، وفي جميع النقاط الزمنية باستثناء مخروط التأثير) إيجابيا وبشكل ملحوظ. وجدنا ارتباط بيرسون بقيمة 0. 21 (P=0. 0 60 ؛ انظر قسم "المواد والطرق" لاختبار الأهمية) وعلاقة سبيرمان بقيمة 0.20 (P {{7 }}. 069). وهكذا ، بينما كانت الارتباطات موجبة ، إلا أنها لم تكن ذات دلالة إحصائية. ومع ذلك ، انظر نتيجة WMFs لبيانات حمى الضنك وإخراج نموذج ميكانيكي بناءً على درجة الحرارة في قسم "قيادة النموذج مع السلاسل الزمنية لدرجة الحرارة الفعلية" أدناه.

لمعالجة ما إذا كانت أنماط التزامن في درجة الحرارة متوافقة مع تلك التي لوحظت في حالات حمى الضنك بمزيد من التفصيل ، قمنا بتوسيع طرق شيبارد وزملائه [50،51] لحساب الحقول المتوسطة عبر المويجات (CWMFs). تحدد الموجات المتقاطعة التشابه في 2- السلاسل الزمنية (حالات درجة الحرارة وحمى الضنك) قوة الموجة وزوايا الطور في كل مقياس زمني ونقطة زمنية ، لذا فإن CWMFs (المتوسط ​​المرجح عبر المويجة عبر المقاطعات) تحدد اتساق هذا التشابه عبر المواقع. تشير النتائج في الشكل 2D (حيث تعني الألوان الداكنة قدرًا أكبر من الاتساق بين حمى الضنك ودرجة الحرارة عبر المواقع) إلى أن درجة الحرارة تلعب دورًا حاسمًا خاصة عندما يكون التزامن في حمى الضنك مرتفعًا (كما يتضح من الاتساق ذي الدلالة الإحصائية في زوايا الطور بين حمى الضنك ودرجة الحرارة أثناء التزامن أحداث).

من ناحية أخرى ، لا توضح CWMFs الآليات التي تعمل خلال الفترات غير المتزامنة. قد تؤدي الديناميكيات متعددة السنوات غير المتزامنة في درجة الحرارة إلى ديناميكيات متعددة السنوات غير متزامنة مماثلة في حمى الضنك ، أو قد تؤدي الأنظمة الحرارية المختلفة إلى نشوء ديناميكيات جوهرية متعددة السنوات بفترات متفاوتة في حمى الضنك ، مما يؤدي أيضًا إلى عدم التزامن. في كلتا الحالتين ، من المتوقع أن يكون CWMF منخفضًا. للتمييز بين هاتين الفرضيتين ، لكل مقاطعة ، قمنا بربط قوة الموجة في درجة الحرارة وحمى الضنك ، بشكل منفصل لفترات التزامن المرتفع والمنخفض (S15 الشكل في S1 الملحق). بعد إثبات أهمية درجة الحرارة أثناء الأحداث المتزامنة ، توقعنا معاملات ارتباط موجبة ذات دلالة إحصائية خلال فترات التزامن العالي. لو كانت درجة الحرارة هي المحرك الرئيسي أيضًا خلال الفترات غير المتزامنة ، فربما توقعنا معاملات ارتباط مماثلة. ومع ذلك ، وجدنا أن الارتباطات تكون أقل بشكل ملحوظ أثناء التزامن المنخفض (S16 الشكل والجدول S2 في S1 الملحق). هذه النتيجة وحدها لا تمنع درجة الحرارة من أن تكون المحرك الرئيسي لديناميكيات حمى الضنك خلال الفترات غير المتزامنة ، ولكن انظر قسم "قيادة النموذج بسلسلة زمنية لدرجة الحرارة الفعلية".

دورية أحداث التزامن في حمى الضنك ودرجة الحرارة.تصف تحليلاتنا نظامًا يتأرجح داخل التزامن وخارجه (الشكلان 2 ب و 3). لوصف دورية درجة التزامن نفسها ، قمنا بتقسيم WMFs إلى سلسلة زمنية عن طريق أخذ متوسط ​​WMF عبر نطاقات زمنية متعددة السنوات لكل نقطة زمنية (الخط الأحمر في الشكل 3 ب). ثم قمنا بتعديل السلسلة الزمنية الناتجة إلى متوسط ​​0 وانحراف معياري قدره 1 و WTs المطبقة.

نظرًا لأن هذه السلاسل الزمنية للتزامن تحتوي ، على الأكثر ، على 4 دورات متميزة (الشكل 3) ، فقد اخترنا توصيف تواترها عن طريق حساب متوسط ​​قوة الموجة بمرور الوقت ، عن طريق أخذ متوسط ​​طاقة الموجة لكل مقياس زمني. كانت الفترات الدورية التي هيمنت على السلسلة الزمنية لتزامن حمى الضنك ودرجة الحرارة في تايلاند ، حيث تم قياس التزامن باستخدام WMFs ، 12.6 و 12.5 سنة على التوالي (على سبيل المثال ، الدورية الرئيسية للدورات الموضحة في الخط الأحمر في الشكل 3 هي 12.6 سنة ). كنقطة للمقارنة ، فإن دورية التزامن في حمى الضنك ، حيث يتم تقدير التزامن باستخدام طرق بديلة مثل المقاييس الزمنية الوسيطة الموزونة أو مخططات الربط المتوافقة مع بعضها البعض (قسم "وجهات نظر حول التزامن" في الملحق S1) كانت 12. 0 سنوات في كلتا الحالتين.

المحاكاة لاستكشاف الآلية: التفاعل بين درجة الحرارة والمناعة

نموذج ميكانيكي لحمى الضنك والمحاكاة.في حين أن نتائجنا قد تشير إلى علاقة إحصائية مباشرة نسبيًا بين حالات حمى الضنك ودرجة الحرارة (الشكل 2 و S36 في الملحق S1) ، أردنا استكشاف الآليات التي يمكن أن تولد بها درجة الحرارة ديناميكيات غير متزامنة ومتزامنة ، مع مراعاة العوامل الجوهرية ، مثل التفاعل بين الأنماط المصلية. تعتبر المناعة أساسية في تشكيل ديناميات حمى الضنك. يمكن للحماية العابرة المؤقتة بين الأنماط المصلية وحدها أن تؤدي إلى مجموعة واسعة من الناحية النوعية من ديناميات حمى الضنك. لذلك يجب بالضرورة النظر إلى أي تأثيرات لدرجة الحرارة على الديناميات من خلال عدسة ديناميات المناعة. ولهذه الغاية ، استخدمنا 4- نموذجًا بسيطًا يعتمد على درجة الحرارة معادلة حمى الضنك التفاضلية (انظر قسم "المواد والطرق"). النموذج ، المبني على نموذج هوبر وزملائه [46] ، يشفر بشكل صريح الاعتماد على درجة الحرارة لسمات الناقل ، والذي بدوره يسمح لدرجة الحرارة بتوجيه ديناميكيات الانتقال وحمى الضنك. لقد قمنا بتوسيع نموذجهم للسماح بتفاعلات الحماية المتبادلة بين الأنماط المصلية ذات أطوال زمنية متفاوتة.

أجرينا 3 مجموعات من المحاكاة لنرى ما إذا كان بإمكاننا أن نفهم بشكل أفضل كيف يمكن أن تدفع درجة الحرارة أنماطًا متزامنة ، باستخدام كل من السلاسل الزمنية لدرجة الحرارة الحقيقية والتجارب المبسطة (الجدول 1). أولاً ، في المحاكاة 1 ، استخدمنا السلاسل الزمنية لدرجة الحرارة لكل مقاطعة كمدخل للنموذج ، لإعادة إنتاج السمات الزمانية المكانية المرصودة. بعد ذلك ، بالنسبة إلى المحاكاة 2 و 3 ، أردنا الخوض في الآليات المحددة التي قد تنتج من خلالها درجة الحرارة ديناميكيات غير متزامنة ومتزامنة. تسمح لنا المحاكاة 1 بإثبات أن درجة الحرارة تلعب دورًا أقل أهمية في إنتاج ديناميكيات غير متزامنة في حمى الضنك ؛ لذلك ، فإننا نستكشف ما إذا كانت أنظمة درجات الحرارة المختلفة (وبالتالي الانتقال) يمكن أن تولد تذبذبات جوهرية متعددة بما يكفي (وبالتالي غير متزامنة) عبر المواقع. تحقيقًا لهذه الغاية ، ابتكرنا تجارب مبسطة عبر 6 مواقع افتراضية مثالية على طول مقطع مقطعي في تايلاند ، بدءًا من متوسط ​​درجات الحرارة المرتفعة والتغير الموسمي المنخفض إلى متوسط ​​درجات الحرارة المنخفضة والتغير الموسمي المرتفع (انظر الأشكال S40 - S42 في الملحق S1). بالنسبة للمحاكاة 2 ، استخدمنا منحنيات الجيب الموسمية كمدخلات لدرجة الحرارة (بدون دورات متعددة السنوات) وقمنا بإجراء عمليات محاكاة للمواقع الستة. أخيرًا ، بالنسبة للمحاكاة 3 ، قمنا ببناء المحاكاة 2 من خلال تقديم تقلب واحد متعدد السنوات في السلسلة الزمنية لدرجة الحرارة ، في نفس الوقت عبر المواقع الستة ، متراكبة على الدورات الموسمية. كان للتقلب متعدد السنوات نطاقات زمنية متفاوتة (من 2 إلى 5 سنوات) ، وكان اتساع الموجة متعددة السنوات نسبة (10 في المائة إلى 40 في المائة) من السعة الموسمية. كان الهدف من المحاكاة 3 هو تحديد ما إذا كان التقلب المشترك متعدد السنوات عبر المواقع سيكون كافيًا لإنتاج التزامن في نظام غير متزامن بخلاف ذلك. يتيح لنا استخدام وظائف درجة الحرارة الجيبية المثالية في المحاكاة 2 و 3 تحديد الترددات المكتشفة في ديناميكيات حمى الضنك الناتجة عن الترددات الموجودة في درجة الحرارة أو بسبب المناعة في المجتمع المضيف.

لمزيد من المعلومات: david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501