المحيط والدماغ ، المناعة الفطرية والتكيفية في مرض باركنسون الجزء الثاني

المناعة التكيفية في مرض باركنسون: خلايا HLA و T.

البلعمة لـ -syn ستقود البروتين إلى معقد التوافق النسيجي الكبير المشفر بواسطة نظام HLA (الشكل 1). HLA هي مجموعة متعددة الأشكال من الجينات مقسمة إلى الفئة الأولى (MHCI) والفئة الثانية (MHCII) ، وكلاهما يقع على الكروموسوم 6. هذه الجينات هي المفتاح لربط الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية وهي مسؤولة عن اختيار الخلايا التائية وأخذ عينات المستضد وتفعيل وتحريض الاستجابات المناعية التكيفية. ربط GWAS علم الوراثة بمخاطر PD ، وقد تورطت GWAS في تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في HLA-DR والتي ترتبط بظهور PD مجهول السبب في وقت متأخر ، مما يشير إلى دور الجهاز المناعي في قابلية PD [75]. ترتبط SNPs في HLA-DR باضطرابات المناعة الذاتية الأخرى مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد ومرض التهاب الأمعاء (IBD).

منذ GWAS الأولي ، تم تكرار هذه النتائج التي تنطوي على عدة أليلات MHCII بما في ذلك HLA-DRB5 * 01 و HLADRB1 * 15:01 [188]. توجد هذه الأشكال المتعددة الأشكال داخل منطقة غير مشفرة من HLA [75 ، 188] مما يشير إلى أنها تؤثر على الأرجح على تعبير MHCII ، والذي تم التأكد من أنه أعلى في PBMCs المعزولة من مرضى PD حاملي SNP [94].

يمكن لجهاز المناعة التكيفي التعرف على مسببات الأمراض الأكثر تعقيدًا وتحديدًا ومهاجمتها مثل البكتيريا والفيروسات والفطريات. تتكون في الغالب من الخلايا التائية والخلايا البائية ، والتي يمكنها التعرف على مسببات الأمراض المحددة وإطلاق الأجسام المضادة أو إنتاج خلايا الذاكرة لقتل نفس العامل الممرض بسرعة وفعالية أكبر في المرة القادمة التي يواجهها. من وجهة النظر هذه ، يعد الجهاز المناعي التكيفي والجهاز المناعي مكونين مهمين لجهاز المناعة البشري ، وهما مرتبطان ارتباطًا وثيقًا ويؤثران على بعضهما البعض. لذلك ، في حياتنا اليومية ، نحتاج إلى الاهتمام بتحسين مناعتنا. وجدنا أن Cistanche يمكن أن يعزز المناعة. الكستانش غني بالعديد من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين ج ، فيتامين ج ، الكاروتينات ، إلخ. هذه المكونات يمكنها إزالة الجذور الحرة وتخفيف الإجهاد التأكسدي ، وتحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

في الجهاز العصبي المركزي ، يتم التعبير عن بروتينات MHCII في الخلايا العارضة للمستضد (APCs) مثل الخلايا الدبقية المكروية المقيمة في الجهاز العصبي المركزي والضامة المرتبطة بالحدود ، وفي حيدات التسلل المحيطي والضامة المشتقة من الخلايا الأحادية. في أدمغة PD بعد الوفاة ، تم الكشف عن خلايا HLA-DR plus بالقرب من الخلايا العصبية مع أمراض النساء [35] في SN [123] بالإضافة إلى CD4 plus و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية المحيطة بالخلايا العصبية بالإضافة إلى الخلايا العصبية [16].

علاوة على ذلك ، يرتبط تعبير HLA-DR في الجهاز العصبي المركزي مع شدة المرض [89] ، مما يشير إلى أن عرض المستضد وآليات المناعة التكيفية ضرورية للتنكس العصبي. تم الإبلاغ عن نماذج حيوانية تعتمد على فيروسات متزامنة للـ PD ، و MHCII التفاعلي بالإضافة إلى الخلايا الدبقية الصغيرة [9 ، 77 ، 150] ، بالإضافة إلى تسلل الخلايا الأحادية / الضامة [78 ، 79] والخلايا التائية ، [78 ، 148 ، 150 ، 186]. النقص الوراثي لـ MHCII [77] ، المحفز النسخي MHCII CIITA [186] ، و CD4 (Harms وآخرون ، غير منشور) هي عوامل حماية عصبية تشير إلى الدور الحاسم لعرض مستضد الجهاز العصبي المركزي لخلايا CD4 T في التنكس العصبي.

على الرغم من عدم تورطه في الدراسات الجينية ، فقد أظهر البحث في أنسجة ما بعد الوفاة أيضًا تعبيرًا عن MHCI على الخلايا العصبية في SN و locus coeruleus لمرضى PD وقريب من CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [25]. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الخلايا العصبية تستجيب لـ IFN وتقوم بتنظيم MHCI الوظيفي على سطح الخلية ، وتقدم المستضدات بنشاط إلى خلايا CD8 T ، مما يشير إلى آلية جديدة للضعف العصبي الانتقائي في PD [25].
كما ذكرنا ، في أدمغة PD بعد الوفاة ، تم اكتشاف خلايا CD4 plus و CD8 plus T في SN [16 ، 162] بالقرب من الأوعية الدموية والميلانين العصبي المحيط بالإضافة إلى الخلايا العصبية [16] مما يشير إلى دور الخلايا التائية في التسبب في مرض PD. من المحتمل أن يكون التفاعل بين MHCII plus -APC مهمًا ومسؤولًا عن ارتفاع التعبير الخلوي المشتق من الخلايا التائية ، وتحديداً IFN- و TNF ، في الدماغ والدم و CSF الذي لوحظ في PD [13 ، 187].

لدعم الخلايا التائية التي تسبب الالتهاب في شلل الرعاش ، أبلغت العديد من الدراسات على مر السنين عن حدوث تغييرات في مجموعات فرعية من الخلايا التائية ، وأبرزها انخفاض في الخلايا المساعدة الساذجة CD4 T (Th) ، والخلايا التائية السامة للخلايا (CD8) ، والخلايا التنظيمية T (Treg). خلايا بينما لم يبلغ الآخرون عن أي تغييرات أو زيادات في الأعداد الإجمالية (تمت المراجعة في [59]). ارتبط هذا الانخفاض في Th في PD مؤخرًا بانخفاض في Th2 و Th17 ومجموعات الخلايا التائية التنظيمية ؛ علاوة على ذلك ، تُظهر خلايا CD 4- من مرضى PD استجابة مناعية متحيزة 1- مع زيادة إنتاج IFN- و TNF [108]. ومع ذلك ، هناك دراسة حديثة أخرى أجراها سومر وآخرون. أظهر زيادات في خلايا Th17 في PD بالنسبة إلى الضوابط ودراسات المتابعة باستخدام خلايا Th17 هذه التي تعبر عن IL -17 كان لدى A من مرضى PD تأثيرات سامة مباشرة على الخلايا العصبية المشتقة من iPSC التي تعبر عن IL -17 R ، مما يشير إلى Th17 قد تكون الخلايا منظمات لبقاء الدوبامين في الخلايا العصبية في نموذج تجريبي للـ PD [162]. بشكل عام ، تشير هذه النتائج إلى عدم توازن في الخلايا Th تجاه الأنماط الظاهرية المؤيدة للالتهابات ، والتي يمكن أن تسهم في التنكس العصبي.

تشير الأبحاث الحالية إلى أنه قد لا يكون بالضرورة عدد مجموعات فرعية معينة من الخلايا التائية ، ولكن استجابة المستجيب (Tef) هي التي تسبب الالتهاب في شلل الرعاش. لم تجد الدراسات البشرية أي تغيير في أعداد Treg ، ولكن انخفاض في قدرة Treg على قمع نشاط خلايا Tef [153] في المختبر ، مما يشير إلى انخفاض القدرة على تنظيم الاستجابات الالتهابية في PD. بالإضافة إلى ذلك ، فقد أظهرنا أن الخلايا التائية في الجسم الحي تتفاعل بشكل مختلف مع الحقن المحيطية من المونومري والسين المعدل (ليفي أو نترات) ، وتعمل هذه الخلايا التائية المستجيبة للمطابقة على تعديل الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ [130].

بالإضافة إلى ذلك ، أبلغنا أيضًا أنه في نموذج an -syn AAV2 / 5 للماوس PD ، تبدو خلايا Treg ضرورية في تعديل الأنماط الظاهرية للمرض حيث أدى التطعيم إلى تعديل تجمعات Treg في المحيط [33] ، وزيادة عدد خلايا Treg في الدماغ وتقليل - علم الأمراض التزامني [148] ، مما يشير إلى تعديل الخلايا التائية كاستراتيجية وقائية محتملة.

دعماً للخلايا التائية التي تسبب الالتهاب ، أظهرت دراسة رئيسية أجراها سولزر وزملاؤه أن مركبات البروتين الشحمية الأولية التي تم الحصول عليها من مرضى شلل الرعاش كانت مستجيبة لشظايا ببتيد السين [166] التي تدعم استضداد سين ، وهو اكتشاف تم تكراره منذ ذلك الحين [115]. أظهر منهجهم أن الحلقات المشتقة من سين ، وخاصة الحواتم في منطقة pSer129 (المرتبطة بأجسام ليوي) يتم التعرف عليها بشكل أساسي بواسطة الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية CD8 plus ، على الرغم من أنها أقل تكرارًا [166].

ومن المثير للاهتمام ، أنه تم إثبات ارتباط جزء معين من الببتيد المنشط للخلايا التائية بدرجة عالية من التقارب مع أليلات HLA DRB5 * 01 و DRB1 * 15:01 ، مما يعزز دور عرض المستضد المدفوع بالسين والتفعيل المناعي التكيفي اللاحق [166]. في دراسة متابعة ، أظهر المؤلفون أن تفاعل -syn في الخلايا التائية يحدث قبل تشخيص المرض ويكون مرتفعًا بشكل خاص في وقت مبكر من المرض وينخفض ​​لاحقًا ، مما يسلط الضوء مرة أخرى على أهمية مرحلة المرض في الاستجابة المناعية [ 113]. ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا التائية التفاعلية -syn أطلقت IFN- و IL -4 ، المرتبطة باستجابات Th1 و Th2 ، على التوالي. ومع ذلك ، فقد أطلقوا أيضًا IL -10 ، وهو سيتوكين مضاد للالتهابات ، على الرغم من عدم إظهار علامات خلايا Treg [113] ، والتي تدعم الاستنفاد النهائي للقدرة المضادة للالتهابات مع تقدم المرض. تعد الدراسات المستقبلية ضرورية لتحديد التقدم الديناميكي لاستجابة الخلايا التائية ، وما إذا كانت استراتيجيات استهداف الخلايا التائية المناعية تعدل المرض في شلل الرعاش.

الاستجابات الخلطية: الخلايا البائية والأجسام المضادة

بينما تساهم الخلايا البائية في الإصابة بأمراض الجهاز العصبي المركزي من خلال أفعالها في المحيط ، فإن البحث في دور الخلايا البائية في PD كان محدودًا حتى الآن [146]. في ظروف الحالة المستقرة ، توجد الخلايا البائية في حمة الجهاز العصبي المركزي بأعداد منخفضة (~ 0. خلية واحدة / سم 2) والمساحة المحيطة بالأوعية [5] ، ويمكن لهذه المجموعة الفرعية من الخلايا البائية أن تزيد من حيث العدد و / أو وظيفة المستجيب [105 ، 119]. يشير وجود الخلايا البائية داخل المساحات المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي إلى دور الخلايا البائية في المراقبة المناعية والذاكرة الخاصة بالمستضد ، كما يشير أيضًا إلى آليات المرض التي من المحتمل أن تتأثر بالعمر والأمراض التنكسية العصبية [146].

في PD ، لم يتم اكتشاف الخلايا البائية في أدمغة ما بعد الوفاة ، ومع ذلك ، تم اكتشاف ترسبات IgG على الخلايا العصبية الدوبامينية في أجسام SN و Lewy في الجهاز العصبي المركزي [131]. لدعم الأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر في PD ، فقد ثبت أن الأجسام المضادة الذاتية تنخفض في PD ، مما يشير إلى دور وقائي للخلايا البائية من خلال توفير وسائل التصفية خارج الخلوية للسين المرضي [10 ، 19]. وقد وجدت دراسات أخرى ارتفاعًا في الأجسام المضادة لـ -syn في الأشكال الموروثة من PD [134] ، أو في PD المتقطع في الدم [159] و CSF [3 ، 86]. تمت مراجعة هذه النتائج المتناقضة مؤخرًا في التحليل التلوي ، حيث استنتج المؤلفون أن الاختلافات في المجموعات ، والضوابط ، والأساليب الفنية قد تكون مسؤولة عن التناقضات [158]. على الرغم من أنه من غير الواضح حتى الآن ما إذا كانت هذه الأجسام المضادة للمزامنة المشتقة من المريض - - واقية للأعصاب أم لا ، حيث تشير الاختبارات في المختبر إلى أن الأجسام المضادة تساعد في تصفية -syn [8] ، وهذا مدعوم أيضًا من خلال الدراسات في الجسم الحي [47] ] ، مما أدى إلى التجارب السريرية الجارية حاليًا باستخدام التمنيع السلبي والنشط.

المؤشرات الحيوية المناعية القابلة للذوبان تنبئ بنتائج المرض؟

نظرًا لإمكانية الوصول إلى السوائل الحيوية المحيطية ، فقد تم اقتراح أن المؤشرات الحيوية المتعلقة بالمناعة يمكن أن تسمح بالتشخيص المبكر للمرض والتقييم الشخصي لتطور المرض. أبلغت مختبرات متعددة عن تغييرات في أنماط السيتوكين والكيموكين في السوائل الحيوية لمريض PD (الجدول 2). أفاد تحليلان تلويان حديثان عن زيادة في العديد من السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات والجزيئات الأخرى المرتبطة بالمناعة في كل من CSF ومصل مرضى PD ، مما يشير إلى تنظيم معقد للأحداث المناعية التي تحدث بالتوازي في الدماغ والمحيط [102 ، 141].

تحدث بالتوازي في الدماغ والمحيط [102 ، 141]. تثبيط الالتهاب في شلل الرعاش ودوره الضار ، فإن الزيادة في البروتين التفاعلي سي (CRP) ، وهو بروتين طور حاد ، يمكن أن يتنبأ بالتدهور المعرفي [125] والتشخيص بالسكري [154] ويرتبط بالأعراض الحركية الشديدة لدى مرضى PD [ 151]. علاوة على ذلك ، فإن "المظهر الجانبي المؤيد للالتهابات" الموجود في مصل مرضى PD المشخصين حديثًا (الجدول 2) كان مرتبطًا بدرجات حركية أقل وتراجع أسرع للحركة [187]. وفقًا لذلك ، يرتبط استخدام مضاد TNF بانخفاض معدل حدوث PD [138] وقد أظهر أيضًا تأثيرًا وقائيًا للأعصاب في نماذج PD [122]. أظهرت دراسة أخرى أجريت على مرضى شلل الرعاش المبكر ارتفاع مستويات IL -1 و IL -2 و IL -6 في الدم (مقابل مجموعة التحكم) [101]. يرتفع IL -2 أيضًا في دماغ مرضى PD [145] ، وهو أمر مهم بشكل خاص ، نظرًا لدوره الأساسي في بقاء الخلايا التائية وتنشيطها.

تدعم الزيادة في مستويات IL {0}} في مرضى PD التورط الالتهابي الذي اقترحته أيضًا زيادة NLRP3 في الدم [29] ودماغ مرضى PD [112]. شوهدت زيادة في مستويات البروتين NLRP3 و caspase -1 و IL -1 في PBMCs من مرضى PD حيث ، مرة أخرى ، زادت مستويات IL في البلازما -1 وارتبطت مع شدة الحركة. كانت مستويات -syn في المصل أيضًا أعلى بشكل ملحوظ في مرضى PD وارتبطت بكل من درجات الشدة الحركية وتعبير IL -1 [49]. في المقابل ، أفادت دراسة حديثة بوجود مستويات أقل من سين و كاسباس -1 في مصل PD مقابل عناصر تحكم [185]. على الرغم من النتائج المتناقضة ، أظهرت كلتا الدراستين وجود علاقة متبادلة بين -syn و caspase -1 تدعم علاقة -syn في سلسلة الجسيمات الملتهبة ، الأمر الذي يتطلب مزيدًا من البحث.

دعمًا لدور ضار في تجنيد الخلايا المناعية ، تشير العديد من الدراسات إلى أن الكيموكينات ذات صلة خاصة بتطور PD وفي أشكال PD الأكثر عدوانية. وفقًا لذلك ، في دراسة طولية ، كان CCL3 (MIP1) و CCL2 هما المرقمات الحيوية في المصل التي ساهمت بشكل أكبر في النماذج التنبؤية لشدة الحركة [2]. وبالفعل ، لوحظ في السائل الدماغي النخاعي لمرضى باركنسون ، زيادة في تنشيط الخلايا التائية والوحيدات غير الكلاسيكية ، جنبًا إلى جنب مع مستويات مرتفعة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات و CCL2 [157].

علاوة على ذلك ، فإن الكيماويات IL -8 و CCL2 و CCL4 ذات صلة خاصة في الأنواع الفرعية العدوانية من PD-LRRK2 مثل PD-LRRK2 مع PD-LRRK2 المنتشر / الخبيث PD [17] ، وفي GBA-PD ، حيث IL -8 كان مرتبطًا بعجز إدراكي أعلى [27]. يبدو أن تنشيط الخلية الأحادية مهم بشكل خاص في المكون المعرفي للـ PD. وفقًا لذلك ، أظهر مرضى PD مع ارتفاع خطر الإصابة بالأعراض المعرفية ، تغيرات أكثر أهمية في السكان وحيدات [185]. علاوة على ذلك ، لقد أظهرنا أن CD163 القابل للذوبان ، والذي يتم إنتاجه حصريًا بواسطة الخلايا الأحادية / الضامة أثناء التنشيط ، يزداد في PD CSF ويرتبط بشكل مباشر بـ -syn وبشكل غير مباشر مع الدرجات المعرفية [127]. وبالتالي ، ارتبط التنشيط الأعلى للوحيدات بإدراك أسوأ. علاوة على ذلك ، في PD مع الخرف ، كانت مستويات تنشيط المناعة ، التي تم تقييمها بواسطة PK11195 PET ، مرتبطة بشكل كبير مع انخفاض الدرجات المعرفية [46]. لذلك ، يبدو أن المكون المناعي يتجلى بسهولة أكبر في الحالات التي يكون فيها مسار تقدم شلل الرعاش عدوانيًا ومرتبطًا بضعف إدراكي أسوأ.

التهاب العصب المبهم والأمعاء والأطراف

تقترح فرضية Braak أن -syn-pathology و PD قد تبدأ في المحيط داخل الجهاز الهضمي ، ومن خلال العصب المبهم والنواة الحركية الظهرية (DMN) تتقدم نحو الدماغ. وبالتالي ، يُلاحظ علم الأمراض في الجهاز العصبي المحيطي (PNS) والجهاز العصبي المركزي. في الواقع ، تم عرض التعصيب المحيطي المرتبط بالعصب المبهم في PD (تمت مراجعته في [15]). سيكون لهذا تداعيات مباشرة على الجهاز المناعي ، وتحديداً من خلال ما يسمى برد الفعل الالتهابي: وهو اتصال ثنائي الاتجاه مضاد للالتهابات في محيط الدماغ والذي يعتمد على إشارات DMV وأسيتيل كولين. يتضمن هذا الطحال والأمعاء والخلايا التائية والضامة والعديد من النوى العصبية (تمت مراجعتها في [30]). بورجهامر وآخرون اقترح مؤخرًا فرضية جديدة لنوعين فرعيين من PD بناءً على ما إذا كان المرضى قد أظهروا العلامات الأولى للتنكس العصبي: في الجهاز العصبي المحيطي ، أو PD-First ، أو الجهاز العصبي المركزي: الدماغ أولاً PD [85].

وفقًا لذلك ، في النماذج القائمة على حيوانات القوارض ، يمكن أن ينتشر علم أمراض النساء بشكل ثنائي الاتجاه بين أمعاء الدماغ [174 ، 175]. في حين أن الجسم المقترح يظهر أولاً علامات RBD ، والتقدم السريع ، والمزيد من الضعف الإدراكي ، فإن الدماغ أولاً هو سلبي RBD ويظهر تطورًا أكثر اعتدالًا للمرض. في ضوء نظرية بورغامر ، فإن الخلية النخاعية الأولى التي تصادف السين المتجمع ستكون حيدات محيطية وضامة في نوع PD الأول من الجسم ، مقابل الخلايا الدبقية الصغيرة في النوع الفرعي للدماغ الأول من PD. علاوة على ذلك ، فإن فقدان التحكم المناعي الذي تمارسه شبكة DMN سيحدث في وقت مبكر من بداية PD ، مما قد يساهم في تقدم أسرع وأكثر حدة لهذا النوع الفرعي. وفقًا لذلك ، يُظهر مرضى RBD (المفترض في الجسم أولاً PD) انخفاضًا في السيتوكين IL المضاد للالتهابات -10 ، بدلاً من المظهر الجانبي المؤيد للالتهابات ، والذي قد يكون مرتبطًا بموضوع DMN [100].

كنتيجة مباشرة لنتائج تنكس الجهاز العصبي المحيطي في PD ، كانت الدراسات المتعلقة بمحور الأمعاء والدماغ وتأثير الجراثيم في التنكس العصبي موضع اهتمام. ومن المثير للاهتمام ، أنه في نموذج القوارض المتزامنة لـ rAAV - - ، أدى الإفراط في التعبير عن -syn في SN إلى تغيرات في الجهاز العصبي المعوي وتغيير الكائنات الحية الدقيقة [129] ، بينما في نموذج PDS المحول وراثيًا ، أثرت الكائنات الحية الدقيقة على عملية التنكس العصبي [ 147]. في الواقع ، ارتبطت التغييرات في الكائنات الحية الدقيقة بـ PD [167] ، ولكن أيضًا بـ RBD ، مما يشير إلى أن هذا قد يكون عاملاً ذا صلة مبكرة جدًا [81]. إن تأثير الجراثيم على تشكيل الجهاز المناعي معروف منذ فترة طويلة ، ولكن هذا مفهوم جديد مثير في مجال PD (تمت مراجعته في [88]). تم أيضًا التحقق من أهمية الجهاز الهضمي في الدراسات الوبائية التي تشير إلى أن مخاطر ووقوع الإصابة باضطراب الشخصية الرئوية أقل لدى الأشخاص الذين خضعوا لاستئصال المبهم أو استئصال الزائدة الدودية في وقت مبكر من الحياة [168 ، 169]. في هذا السياق ، تبدو الأحداث الالتهابية في الأنبوب الهضمي (كما في الملحق) ذات أهمية كبيرة ، لا سيما بسبب إثراء -syn من الضفيرة العضلية المعوية من التذييل ووجود الضامة مع ابتلع-سين في المنطقة. ]. وهذا أيضًا مدعوم بعلاقة PD مع IBD [18]. سيؤدي الالتهاب و dysbiosis إلى تسريب جدار الأمعاء الذي قد يتسبب في تنشيط جهاز المناعة الذي يعزز التنكس العصبي (الشكل 1).

وجدت دراسة حديثة زيادة مستويات الذيفان الداخلي في دم مرضى شلل الرعاش ، خاصة أولئك المعرضين لخطر الإصابة بالخرف ، مما يشير إلى دور نشط للعدوى البكتيرية في نتيجة المرض [185]. هذا يتفق مع التأثير السمي العصبي التآزري لـ LPS و -syn المزمن (المحيطي) الذي أظهره مختبر هونغ [56 ، 193]. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة أجريت على الفئران WT أظهرت أن حقن LPS داخل الصفاق ، قبل إعطاء الحقن في الوريد المحيطي ، أدى إلى الاستيعاب الداخلي عن طريق الخلايا الوحيدة الالتهابية التي بدورها يمكن أن تتسلل إلى الدماغ ، مما يشير إلى أن الخلايا الوحيدة النشطة المحيطية يمكن أن تعمل كحصان طروادة في PD ، وتعزيز دخول الطرفية (المعدلة) -syn إلى الجهاز العصبي المركزي [137]. وقد ساهم هذا بشكل إجمالي في فرضية الضربة المزدوجة للـ PD ويؤيد كذلك الطبيعة المعقدة ومتعددة الأنظمة لـ PD (انظر [92]).

عوامل أخرى مرتبطة بـ ‑synuclein والاستجابة المناعية لمرض باركنسون

يبدو أن الخلل الوظيفي الليزوزومي يقع في مركز أمراض النساء ، وهي عملية ذات أهمية خاصة في الخلايا الدبقية (انظر المراجعة [52]) ؛ في هذا الصدد ، سنناقش قريبًا نوعين من البروتينات المرتبطة جينيًا بـ PD: LRRK2 و glucocerebrosidase (Gcase). يتم التعبير عن LRRK2 في الخلايا المناعية ، ولكن أعلى بكثير في الخلايا الوحيدة والخلايا الدبقية الصغيرة عنها في الخلايا التائية [58] ، مما يشير إلى أن LRRK2 هو لاعب رئيسي في المناعة الفطرية. تشير الدراسات الجينية إلى حدوث طفرات LRRK2 ليس فقط في شلل الرعاش ولكن أيضًا في الاضطرابات الالتهابية الأخرى ، وتحديداً داء الأمعاء الالتهابي ، مما يدعم الدور الوظيفي لـ LRRK2 في الخلايا المناعية [179]. داخل الخلية ، تورط LRRK2 في البلعمة من خلال مسار الالتهام الذاتي / التحلل الليزوزومي [155] ، وتؤدي طفرة LRKK2 إلى الالتهام الذاتي بوساطة المرافقة وتراكم الجسد [82]. تم التعرف على بروتينات راب على أنها ركائز لنشاط كيناز LRRK2 [114 ، 143] ، مما يشير إلى دور LRRK2 في تهريب الأغشية وتنظيم وظائف الخلايا المناعية مثل البلعمة ، وإخراج الخلايا ، وعرض المستضد. يتورط LRRK2 أيضًا في تعديل واسمات سطح الخلية في الخلايا الوحيدة والخلايا الدبقية الصغيرة [172] وتنظيم إنتاج السيتوكين [124] ، وترتبط الطفرات المسببة للأمراض بالالتهاب العصبي المعزز والتنكس العصبي عند الالتهاب الجهازي [106].

كما ذكرنا سابقًا ، تستجيب الخلايا المناعية لـ -syn المعزز للالتهاب وإزالة البروتين / تدهوره. قد يتم التوسط في هاتين العمليتين بواسطة LRRK2 ، بسبب مسارات المستقبل المشتركة (لكل من -syn و LRRK2) ، أو عن طريق LRRK 2- الاتجاه الوسيط لتدهور الالتهام الذاتي [37]. يبدو أن الطفرات المسببة للأمراض لـ LRRK2 تضعف قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة على استيعاب وتحلل سين [99]. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد تعبير LRRK2 والفسفرة في الخلايا الدبقية الصغيرة والوحيدات عند تحفيز TLR2 أو TLR4 [124 ، 155] ، كلاهما متفاعلان من النوعين. على الرغم من أن استجابة LRRK2 كانت مختلفة قليلاً في الخلايا الوحيدة مقابل خطوط الخلايا الدبقية الصغيرة ، إلا أن كلاهما أظهر عجزًا في البلعمة الذاتية عند الضربة القاضية LRRK2 [155] ، مما زاد من تورط LRRK2 في تنظيم التحلل الليزوزومي في الخلايا النخاعية. في دراسة بشرية ، أظهر كل من حاملي مرضى طفرة LRRK2 G2019S الذين لا يعانون من أعراض أو مرضى PD مستويات متزايدة من السيتوكينات الالتهابية المحيطية [43] ، مما يشير إلى مساهمة مرضية لطفرات LRRK2 في الاستجابة المناعية المحيطية الوسيطة. إجمالاً ، يشير هذا إلى أن خلل التنظيم في هذه المسارات وغيرها من مسارات الإشارات المرتبطة بـ LRRK 2- قد يكون مرتبطًا بتراكم -syn وما يترتب على ذلك من التهاب عصبي. للحصول على قراءة إضافية ذات صلة حول دور LRRK2 في تعديل الجهاز المناعي ، نحيل القارئ إلى [22 ، 179].

الطفرات في جين GBA1 ، التي ترميز الإنزيم الليزوزومي Gcase هي المسؤولة عن التسبب في اضطراب تخزين الدهون الجسدي ، مرض جوشر (GD) ، الذي يتميز بترسب الجلوكوسيريبروسيدات في وحيدات الخلايا الضامة. طفرات GBA1 هي أهم عوامل الخطر الجينية ل PD [161]. أظهر تحليل ما بعد الوفاة لأنسجة المخ من مرضى GBA-PD زيادة مستويات -syn في SN وعلاقة كبيرة بين انخفاض مستويات بروتين Gcase وزيادة في p129 / مجموع سين [69]. في الواقع ، تم الإبلاغ عن ارتباط كيميائي حيوي بين GBA و -syn ، مع حدوث طفرات GBA التي تؤدي إلى تراكم -syn في الخلايا البشرية [36] وعلم أمراض السينوكلين في نماذج الفئران ، المرتبط بفشل الالتهام الذاتي [152]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي أمراض النساء نفسها إلى خلل وظيفي في الليزوزومات [121]. وبالتالي ، فإن التأثير الإضافي لطفرات GBA على الفشل الليزوزومي وتراكم الدهون قد يفسر ارتفاع مخاطر PD الملحوظة. من اللافت للنظر أن ناقلات GBA بدون PD الظاهر تظهر تنشيطًا مناعيًا بواسطة PK1195 PET في SN [126] ، مما يدعم دورًا مبكرًا في الجهاز المناعي.

من المثير للاهتمام أن LRRK2 و GCase يبدو أنهما يتقاربان منذ أن أدت طفرة LRRK2 إلى انخفاض GCase في الخلايا المشتقة من المريض ، كما أدى تثبيط نشاط كيناز LRRK2 إلى زيادة نشاط GCase في الخلايا العصبية مع طفرات LRRK2 أو GBA1. وفقًا لذلك ، يمكن أن يؤدي تنشيط GCase إلى إنقاذ صحة الخلايا العصبية في نماذج iPSC من GBA و LRRK2 PD الجيني [20]. كان Gcase أيضًا وقائيًا في نموذج اعتلال الغشاء المخاطي المحيطي استنادًا إلى حقن -syn PFF في القناة الهضمية ، مما يدعم أهمية سلامة الوظيفة الليزوزومية في علم الأمراض المحيطي في PD [28]. وفقًا لذلك ، تم العثور على نشاط Gcase منخفضًا في الخلايا الوحيدة من مرضى PD مجهول السبب [6] مما يدعم أيضًا الخلل الوظيفي الليزوزومي في الخلايا النخاعية المحيطية. في الضامة المشتقة من الخلايا الوحيدات من المرضى الذين يعانون من النوع 1 GD ، أظهر تنشيط الجسيم الملتهب أنه نتيجة لخلل الالتهام الذاتي الليزوزومي [1]. في هذه الخلايا ، أدت الزيادة في p62 إلى تنشيط مسار p 65- NFκB ، والذي عزز في حد ذاته التعبير عن السيتوكينات الالتهابية وزيادة إفراز IL -1 [1] ، مما يوفر رابطًا بين الالتهاب ، تخزين الليزوزوم ، واضطراب الالتهام الذاتي ، ثلاث عمليات رئيسية لها آثار محتملة ذات صلة بإزالة الجسيمات والتسبب في مرض باركنسون. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتوضيح أهمية هذه الطفرات في الخلايا المناعية في عملية التنكس العصبي. لمزيد من القراءة انظر: [126 ، 163].

الاستنتاجات

من الواضح بشكل متزايد أن الجهاز المناعي هو عنصر مهم في التسبب في المرض في شلل الرعاش ، حيث توجد أدلة قوية على آليات المناعة الفطرية والتكيفية في كل من نماذج الأمراض البشرية والحيوانية القائمة على الجنس. مع تقدم البحث وتطور منهجيات الكشف ، من الواضح أن هذه التغييرات في المكون المناعي في شلل الرعاش تحدث مبكرًا وتتغير ديناميكيًا مع تطور المرض. على الرغم من أنه كان يُعتقد سابقًا أنه يشتمل على آليات مناعية خاصة بالجهاز العصبي المركزي ، فقد أظهرت الأبحاث الآن أن كلا من الدماغ ، وكذلك الخلايا المناعية الطرفية ، متورطان في هذا الحدث الالتهابي ، مما يوفر دليلًا قويًا على الحديث المتبادل للجهاز المناعي الفطري والتكيفي في الجهاز العصبي المركزي والمحيط.

في جوهر التسبب في المرض ، أثبت -syn أنه لاعب رئيسي لأنه لا يساهم فقط في علم الأمراض المميز الذي لوحظ في أنسجة PD بعد الوفاة ولكنه أيضًا مفتاح في تنشيط وقيادة الالتهاب والتنكس العصبي في PD البشري. تم مؤخرًا تشريح هذه المسارات المركزية للتنشيط المناعي الفطري والتكيفي المدفوع بالجنين في نماذج حيوانية تعتمد على الجنس ، والتي كانت مفيدة في نمذجة الأمراض البشرية. سمح لنا استخدام هذه النماذج الحيوانية بالتوازي مع الدراسات المستندة إلى الإنسان بتحديد مسارات جديدة يحتمل أن تدفع التنكس العصبي في الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المركزي والتي لا تشمل فقط الجهاز المناعي ، ولكن أيضًا تتورط في ميكروبيوم الأمعاء ، والاستعداد الجيني ، والتحديات المناعية البيئية. نعتقد أن تحليل التغيرات الطولية في المظهر الالتهابي لدى المرضى ، بالاقتران مع التنميط المناعي المحيطي ، واختبار ميكروبيوم الأمعاء ، وتحليل دم الجنين و CSF ، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، قد يوفر فرصة فريدة لاكتشاف أو الكشف عن نظام مناعي فريد. المؤشرات الحيوية للتنبؤ بنتائج المرض وتطوره. قد يؤدي الاكتشاف المبكر والفهم الواضح لمشاركة الجهاز المناعي التدريجي في شلل الرعاش إلى علاجات جديدة لا تستهدف المكونات الخاصة بالجهاز العصبي المركزي فحسب ، بل تستهدف أيضًا المحيط ، مما يوفر الحماية العصبية ويوقف تطور المرض.

شكر وتقدير

نحن ممتنون للبروفيسور د.

التمويل

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح. تم توفير الدعم المالي للبحث الذي تمت تغطيته في هذه المقالة من قبل مؤسسة مايكل ج. يتم تمويل SAF من قبل دكتوراه. الزمالة من دكتوراه. المدرسة في كلية الصحة ، جامعة آرهوس.

الوصول المفتوح

تم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكييف والتوزيع والنسخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب للمؤلف (المؤلفين الأصليين) ) والمصدر ، وتوفير رابط إلى ترخيص المشاع الإبداعي ، وبيان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو تجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر.

مراجع

1. Afaki E و Moaven N و Borger DK و Lopez G و Westbroek W و Chae JJ et al (2016) يؤدي التخزين الليزوزومي وضعف الالتهام الذاتي إلى تنشيط الالتهاب في الضامة Gaucher. شيخوخة الخلية 15: 77-88. https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. Ahmadi Rastegar D، Ho N، Halliday GM، Dzamko N (2019) التنبؤ بتقدم مرض باركنسون باستخدام التعلم الآلي والسيتوكينات المصلية. إن بي جي باركنسونز ديس 5:14. https: // دوى. org / 10.1038 / s 41531-019-0086-4

3. Akhtar RS، Licata JP، Luk KC، Shaw LM، Trojanowski JQ، Lee VM (2018) قياسات الأجسام المضادة الذاتية لـ alpha-synuclein في المصل والسائل الدماغي الشوكي للمرضى المصابين بمرض باركنسون. J نيوروتشيم 145: 489-503. https: // دوى. org / 10.1111 / jnc.14330

4. Al-Qassabi A، Tsao TS، Racolta A، Kremer T، Canamero M، Belousov A، et al (2020) الكشف الكيميائي المناعي لأمراض السينوكلين في الجلد في اضطراب سلوك النوم لحركة العين السريعة مجهول السبب ومرض باركنسون. موف ديسورد. https: // دوى. org / 10.1002 / mds 28399

5. أنتوني آي سي ، كروفورد دي إتش ، بيل جي إي (2003) الخلايا الليمفاوية البائية في الدماغ الطبيعي: تتناقض مع الخلايا الليمفاوية المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية التي تتسرب والأورام اللمفاوية. الدماغ 126: 1058-1067. https://doi.org/10.1093/ brain / awg118

6. Atashrazm F ، Hammond D ، Perera G ، Dobson-Stone C ، Mueller N ، Pickford R et al (2018) انخفاض نشاط الجلوكوسيريبروسيداز في الخلايا الأحادية من مرضى باركنسون. ممثل العلوم 8: 15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C ، Fogg D ، Garfa M ، Elain G ، Join-Lambert O ، Kayal S ، et al (2007) مراقبة الأوعية الدموية والأنسجة من قبل مجموعة من الخلايا الأحادية مع سلوك الدوريات. Sci (نيويورك ، نيويورك) 317: 666-670. https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ ، و Lee HJ ، و Rockenstein E ، و Ho DH ، و Park EB ، و Yang NY ، وآخرون (2012) تمنع إزالة ألفا سينوكلين خارج الخلية من انتقال الركام الكلي من خلية إلى خلية. J Neurosci 32: 13454–13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI. 1292-12. 2012

9. Barkholt P ، Sanchez-Guajardo V ، Kirik D ، Romero-Ramos M (2012) الاستقطاب طويل المدى للخلايا الدبقية الصغيرة عند الإفراط في التعبير عن ألفا سينوكلين في الرئيسيات غير البشرية. علم الأعصاب. https: // دوى. org / 10.1016 / j.neuroscience.2012.02.004

1 0. Besong-Agbo D ، و Wolf E ، و Jessen F ، و Oechsner M ، و Hametner E ، و Poewe W et al (2013) تكون مستويات الأجسام المضادة الذاتية المكونة بشكل طبيعي من alpha-synuclein أقل لدى مرضى باركنسون. علم الأعصاب 80: 169 - 175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K ، Neumann H ، Inoue K ، Boddeke HW (2007) الإشارات العصبية "On" و "Off" تتحكم في الخلايا الدبقية الصغيرة. الاتجاهات العصبية 30: 596-602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C، Grozdanov V، Speidel A، Zondler L، Ruf WP، Bayer H، et al (2016) العيوب المعتمدة على العمر لامتصاص أوليغومر ألفا سينوكلين في الخلايا الدبقية الصغيرة والوحيدات. اكتا نيوروباتول 131: 379-391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D، Muller T، Kuhn W، Gerlach M، Przuntek H، Riederer P (1995) Interleukin -1 beta and interleukin -6 مرتفعة في السائل النخاعي لمرض الزهايمر ودي نوفو باركنسون مرضى المرض. نيوروسسي ليت 202: 17-20

14. Bohnen NI، Hu MTM (2019) اضطراب النوم كعامل خطر محتمل وتطور لمرض باركنسون. J Parkinsons Dis 9: 603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. Borghammer P ، Van Den Berge N (2019) Brain-First مقابل gutfrst مرض باركنسون: فرضية. J باركينسونز ديس 9: S281– S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V ، Combadiere B ، Prigent A ، Laouar Y ، Perrin A ، Beray-Berthat V et al (2009) يساهم تسلل CD4 بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية في الدماغ في التنكس العصبي في نموذج فأر لمرض باركنسون. ياء كلين إنفست 119: 182-192. https: // دوى. org / 10.1172 / JCI36470 (36470 [pii])

17. Brockmann K، Schulte C، Schneiderhan-Marra N، Apel A، PontSunyer C، Vilas D et al (2017) يميز الملف الشخصي الالتهابي الأنواع الفرعية السريرية في LRRK 2- المرتبطة بمرض باركنسون. Eur J Neurol 24: 427- e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. Brudek T (2019) أمراض الأمعاء الالتهابية ومرض باركنسون. J Parkinsons Dis 9: S331 – S344. https://doi.org/10.3233/ JPD -191729

19. Brudek T، Winge K، Folke J، Christensen S، Fog K، Pakkenberg B et al (2017) انخفاض أجسام المناعة الذاتية في مرض باركنسون وضمور الأجهزة المتعددة ؛ خطوة نحو استراتيجيات العلاج المناعي. مول نيوروديجنر 12:44. https: // دوى. org / 10.1186 / s 13024-017-0187-7

20. Burbulla LF ، Jeon S ، Zheng J ، Song P ، Silverman RB ، Krainc D (2019) مُعدِّل من النوع البري للجلوكوسيريبروسيديز يحسن الأنماط الظاهرية المسببة للأمراض في النماذج العصبية الدوبامينية لمرض باركنسون. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr يفترض. aau6870

21. Bussi C ، Peralta Ramos JM ، Arroyo DS ، Gallea JI ، Ronchi P ، Kolovou A ، وآخرون (2018) تقوم ألياف Alpha-synuclein بتجنيد TBK1 و OPTN لمواقع الضرر الليزوزومي وتحفيز الالتهام الذاتي في الخلايا الدبقية الدقيقة. ي خلية العلوم. https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D، Baekelandt V، Lobbestael E (2020) فرضية الضربات المتعددة في مرض باركنسون: LRRK2 والالتهاب. عصبي أمامي 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S، Standaert DG، Harms AS (2012) إن الوحدة الفرعية لسلسلة جاما لمستقبلات Fc مطلوبة للإشارات الالتهابية التي يسببها ألفا سينوكلين في الخلايا الدبقية الصغيرة. J Neuroinflammation 9: 259. https: //doi.org/10.1186/ 1742-2094-9-259

24. Cao S ، Theodore S ، Standaert DG (2010) مستقبلات Fcgamma مطلوبة لإشارات NF-kappaB ، وتنشيط الدبقية الدبقية ، والتنكس العصبي الدوباميني في نموذج الفئران AAV-synuclein لمرض باركنسون. مول نيوروديجنر 5:42. https: // doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C، Zucca FA، Mauri P، Steinbeck JA، Studer L، Scherzer CR، et al (2014) تعبير MHC-I يجعل الخلايا العصبية الكاتيكولامينية عرضة للانحلال بوساطة الخلايا التائية. نات كومون 5:3633.

26. شاهين إل إم ، بيتش تي جي ، بروم إم سي ، أدلر سي إتش ، كوفي سي إس ، موسوفسكي إس ، وآخرون (2020) التوزيع الحي لألفا سينوكلين في الأنسجة المتعددة والسوائل الحيوية في مرض باركنسون. علم الأعصاب 95: e1267-e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000 010404

27. شاهين إل إم ، تشيانغ جي ، أشبريدج إي ، مينجر جي ، يور أوت دي ، هورن إس ، وآخرون (2013) الفروق السريرية والكيميائية الحيوية في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون مع طفرات GBA مقابل بدون طفرات. جاما نيورول 70: 852-858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C و Hori A و Sampson TR و Yoo BB و Challis RC و Hamilton AM وآخرون (2020) تعمل ألياف ألفا سينوكلين المصنّعة من الأمعاء على تعزيز اختلال وظائف الأمعاء وأمراض الدماغ على وجه التحديد في الفئران المسنة. Nat Neurosci 23: 327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. Chatterjee K، Roy A، Banerjee R، Choudhury S، Mondal B، Halder S، et al (2020) Inflammasome and alpha-synuclein in Parkinson disease: a cross-sectional study. J نيورويمونول 338: 577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. Chavan SS، Tracey KJ (2017) علم الأعصاب الأساسي في علم المناعة. J إمونول 198: 3389 - 3397. https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613

31. Chen Z ، Li G ، Liu J (2020) الخلل الوظيفي المستقل في مرض باركنسون: الآثار المترتبة على الفيزيولوجيا المرضية والتشخيص والعلاج. نيوروبيول ديس 134: 104700. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2019.104700

32. Choi YR ، Kang SJ ، Kim JM ، Lee SJ ، Jou I ، Joe EH وآخرون (2015) يتوسط FcgammaRIIB التأثير المثبط لألفا سينوكلين المجمعة على البلعمة الدبقية الصغيرة. نيوروبيول ديس 83: 90-99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christianen JR، Olesen MN، Otzen DE، Romero-Ramos M، Sanchez-Guajardo V (2016) لقاح ألفا سينوكلين ينظم التنشيط التنظيمي للخلايا التائية والخلايا الدبقية الصغيرة في غياب أمراض الدماغ. ي التهاب الأعصاب 13:74. https: //doi.org/10.1186/s 12974-016-0532-8

34. Codolo G ، Plotegher N ، Pozzobon T ، Brucale M ، Tessari I ، Bubacco L ، et al (2013) إثارة الجسيم الملتهب عن طريق تجميع ألفا سينوكلين ، استجابة التهابية في اعتلالات synucleinopathies. بلوس ون 8: e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E، Moran LB، Dexter DT، Pearce RK، Graeber MB (2005) التهاب الخلايا الدبقية الصغيرة في مادة باركنسون السوداء: العلاقة بترسيب ألفا سينوكلين. التهاب الأعصاب J 2:14

36. Cullen V ، Sardi SP ، Ng J ، Xu YH ، Sun Y ، Tomlinson JJ et al (2011) طفرات حمض بيتا جلوكوزيداز المرتبطة بمرض جوشر ، ومرض باركنسون ، وخرف أجسام ليوي يغير معالجة ألفا سينوكلين. آن نيورول 69: 940-953. https: // دوى. org / 10.1002 / ana.22400

37. Daher JP (2017) تفاعل LRRK2 و alpha-synuclein في مرض باركنسون. أدف نيوروبيول 14: 209 - 226. https: // دوى. org / 10.1007 / 978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG، Beraud D، Davenport C، Cheng K، Yin H، Maguire-Zeiss KA (2015) Activation of MyD {3}} المعتمد على إشارات TLR1 / 2 عن طريق سوء طي ألفا سينوكلين ، وهو بروتين مرتبط باضطرابات التنكس العصبي. إشارة Sci 8: ra45. https: // دوى. org / 10.1126 / scisignal.2005965

39. Dhillon JS، Trejo-Lopez JA، Rife C، Levites Y، Sacino AN، Borchelt DR، et al (2019) تحليلات مقارنة لتحريض وانتقال أمراض ألفا سينوكلين في الفئران المعدلة وراثيًا بواسطة محلل دماغ MSA ومؤتلف ألياف ألفا سينوكلين. اكتا نيوروباتول كومون 7:80. https: // دوى. org / 10.1186 / s 40478-019-0733-3

40. Doorn KJ ، Moors T ، Drukarch B ، van de Berg W ، Lucassen PJ ، van Dam AM (2014) الأنماط الظاهرية الدبقية الصغيرة والمستقبلات الشبيهة بالحصين 2 في المادة السوداء والحصين لحالات مرض جسم ليوي العرضية ومرضى مرض باركنسون. أكتا نيوروباتول كومون 2:90. https: // دوى. org / 10.1186 / s 40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J، St-Amour I، Saint-Pierre M، LamontagneProulx J، Kriz J، et al (2015) تعبير عن مستقبلات شبيهة بالحصيلة في دم ودماغ المرضى ونموذج فأر لمرض باركنسون. إنت ياء نيوروبسيتشوفارماكول. https://doi.org/10.1093/ ijnp / pyu103

42. Dufy MF ، Collier TJ ، Patterson JR ، Kemp CJ ، Luk KC ، Tansey MG ، وآخرون (2018) تؤدي شوائب ألفا سينوكلين الشبيهة بجسم ليوي إلى تحفيز التحلل الدقيق التفاعلي قبل التنكس الأسود. J التهاب الأعصاب 15: 129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Dzamko N ، Rowe DB ، Halliday GM (2016) زيادة الالتهاب المحيطي في ناقلات طفرة الكيناز 2 الغني بالليوسين بدون أعراض. موف ديسورد 31: 889-897. https://doi.org/10.1002/ mds.26529

44. Earls RH، Menees KB، Chung J، Barber J، Gutekunst CA، Hazim MG، et al (2019) يؤدي الحقن داخل الولادة لألياف ألفا سينوكلين مسبقة التشكيل إلى تغيير ملامح الخلايا المناعية المركزية والمحيطية في الفئران غير المعدلة وراثيًا. J التهاب الأعصاب 16: 250. https: // دوى. org / 10.1186 / s 12974-019-1636-8

45. Earls RH و Menees KB و Chung J و Gutekunst CA و Lee HJ و Hazim MG و Rada B و Wood LB و Lee JK (2020) تزيل خلايا NK alpha-synuclein ويؤدي استنفاد الخلايا القاتلة الطبيعية إلى تفاقم أمراض السينوكلين في نموذج الفئران من اعتلال ألفا سينوكلينيوبات. Proc Natl Acad Sci USA 117: 1762-1771. https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117

46. ​​Edison P ، Ahmed I ، Fan Z ، Hinz R ، Gelosa G ، Ray Chaudhuri K ، et al (2013) Microglia ، amyloid ، واستقلاب الجلوكوز في مرض باركنسون مع وبدون الخرف. علم الأدوية النفسية والعصبية 38: 938-949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O ، Overk C ، Rockenstein E ، Mante M ، Florio J ، Adame A ، وآخرون (2017) التأثيرات التفاضلية للعلاج المناعي بالأجسام المضادة التي تستهدف أوليغومرات ألفا سينوكلين والألياف في نموذج معدّل وراثيًا للاعتلال الخلوي. نيوروبيول ديس 104: 85-96. https: //doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmer KL، Waxman EA، Covy JP، Giasson BI (2011) E46K الفئران المعدلة وراثيا ألفا سينوكلين البشرية تتطور إلى أمراض تشبه ليوي وتاو مرتبطة بإعاقة حركية ضارة مرتبطة بالعمر. J بيول كيم 286: 35104–35118. https: // دوى. org / 10.1074 / jbc.M111.247965 (M111.247965 [pii])

49. Fan Z و Pan YT و Zhang ZY و Yang H و Yu SY و Zheng Y et al (2020) يرتبط التنشيط المنهجي لمستويات NLRP3 الالتهابية ومستويات ألفا سينوكلين في البلازما بشدة الحركة وتطور مرض باركنسون. ياء التهاب الأعصاب 17:11. https: // doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L ، Irschick R ، Schanda K ، Reindl M ، Klimaschewski L ، Poewe W et al (2013) يلزم وجود مستقبلات شبيهة بـ Toll-like 4 للتنشيط المعتمد على alpha-synuclein للخلايا الدبقية الصغيرة والألياف النجمية. غليا 61: 349-360. https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. Ferreira SA، Romero-Ramos M (2018) استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة أثناء مرض باركنسون: تدخل ألفا سينوكلين. خلية عصبية أمامية 12: 247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. Filippini A و Gennarelli M و Russo I (2019) Alpha-synuclein و glia في مرض باركنسون: ثنائي مفيد أم ضار للنظام الليزوزومي؟ خلية Mol Neurobiol 39: 161–168. https: //doi.org/10.1007/s 10571-019-00649-9

53. Freeman D، Cedillos R، Choyke S، Lukic Z، McGuire K، Marvin S et al (2013) Alpha-synuclein يحث على تمزق الليزوزومات وأنواع الأكسجين التفاعلية المعتمدة على الكاثيبسين عقب الالتقام الخلوي. بلوس ون 8: e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N ، Wieghofer P ، Grimm S ، Schaefer R ، Buhring HJ ، Gasser T et al (2013) توصيف الخلايا الجذعية المكونة للدم المحيطية والوحيدات في مرض باركنسون. موف ديسورد 28: 392-395. https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. Gao HM، Kotzbauer PT، Uryu K، Leight S، Trojanowski JQ، Lee VM (2008) Neuroinflammation and oxidation / nitration of alpha-synuclein المرتبط بالتنكس العصبي الدوباميني. J Neurosci 28: 7687–7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0143- 07.2008 (28/30/7687 [pii])

56. Gao HM، Zhang F، Zhou H، Kam W، Wilson B، Hong JS (2011) يحفز التهاب الأعصاب والخلل الوظيفي ألفا سينوكلين بعضهما البعض ، مما يؤدي إلى التقدم المزمن للتنكس العصبي في نموذج فأر لمرض باركنسون. إنفيرون هيلث منظور 119: 807-814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ، Mao W، Schule B، Babcock M، Schoebel S، Lorenzana C، et al (2013) يضعف alpha-synuclein المرتفع وظيفة الخلايا المناعية الفطرية ويوفر علامة بيولوجية محيطية محتملة لمرض باركنسون. بلوس ون 8: e71634. https: // doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A و Benita Y و Li C و Sands BE و Ballester I و Stevens C et al (2010) تشارك LRRK2 في استجابة IFN-gamma واستجابة المضيف لمسببات الأمراض. J إمونول 185: 5577-55585. https: // دوى. org / 10.4049 / Immunol.1000548

59. Garretti F ، Agalliu D ، Lindestam Arlehamn CS ، Sette A ، Sulzer D (2019) المناعة الذاتية في مرض باركنسون: دور الخلايا التائية من نوع alphasynuclein-specifc. إمونول أمامي 10: 303. https: // دوى. org / 10.3389 / fmmu.2019.00303

60. George S، Rey NL، Tyson T، Esquibel C، Meyerdirk L، Schulz E، et al (2019) تؤثر الخلايا الدبقية الصغيرة على نقل alpha-synuclein من خلية إلى خلية في نموذج فأر لمرض باركنسون. مول Neurodegener 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. جيرهارد أ ، بافيز إن ، هوتون جي ، تركهايمر إف ، إس إم ، هامرز إيه ، وآخرون (2006) في التصوير الحي لتفعيل دبقة صغيرة باستخدام [11C] (R) -PK11195 PET في مرض باركنسون مجهول السبب. نيوروبيول ديس 21: 404-412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI، Duda JE، Quinn SM، Zhang B، Trojanowski JQ، Lee VM (2002) Neuronal alpha-synucleinopathy مع اضطراب حركي شديد في الفئران التي تعبر عن ألفا سينوكلين الإنسان A53T. الخلايا العصبية 34: 521-533

63. Gliem M، Schwaninger M، Jander S (2016) السمات الوقائية للخلايا الوحيدة المحيطية / الضامة في السكتة الدماغية. Biochim Biophys Acta 1862: 329-338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T، Irizarry MC، Mariash A، Cheung B، Soto O، Schrump S et al (2003) خلل حركي ودبق مع علامات الدوبامين المحفوظة في الفئران المعدلة وراثيًا ألفا سينوكلين A30P البشرية. نيوروبيول الشيخوخة 24: 245-258

65. Gordon R ، Albornoz EA ، Christie DC ، Langley MR ، Kumar V ، Mantovani S et al (2018) تثبيط Inflammasome يمنع أمراض ألفا سينوكلين والتنكس العصبي الدوباميني في الفئران. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. Gray MT ، Munoz DG ، Gray DA ، Schlossmacher MG ، Woulfe JM (2014) Alpha-synuclein في الغشاء المخاطي الزائدي لموضوعات سليمة عصبيًا. موف ديسورد 29: 991-998. https: // دوى. org / 10.1002 / mds.25779

67. Grozdanov V، Bliederhaeuser C، Ruf WP، Roth V، FundelClemens K et al (2014) عدم انتظام التهابات وحيدات الدم في مرضى باركنسون. اكتا نيوروباتول 128: 651 - 663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Grozdanov V ، Bousset L ، Hofmeister M ، Bliederhaeuser C ، Meier C ، Madiona K et al (2019) زيادة التنشيط المناعي عن طريق ألفا سينوكلين المرضي في مرض باركنسون. آن نيورول 86: 593-606. https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL، Duran-Pacheco G، Zimmermann S، Ruf I، Moors T، Baumann K et al (2019) يكشف تحليل توسط المسار عن تأثيرات GBA على حالة مرض جسم ليوي عن طريق زيادة مستويات ألفا سينوكلين. نيوروبيول ديس 121: 205-213. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.09.015

70. Guo M و Wang J و Zhao Y و Feng Y و Han S و Dong Q et al (2020) تسهل exosomes Microglial انتقال ألفا سينوكلين في مرض باركنسون. مخ. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G، Eriksson F، Moller C، da Fonseca TL، Outeiro TF، Lannfelt L et al (2017) يتم تعزيز الامتصاص الخلوي للأجسام المضادة الانتقائية لأوليجومير ألفا سينوكلين عن طريق الوجود خارج الخلية لألفا سينوكلين والتوسط عبر Fc gamma مستقبلات. خلية مول نيوروبيول 37: 121-131. https://doi.org/10.1007/ s 10571-016-0352-5

72. Gustot A، Gallea JI، Sarroukh R، Celej MS، Ruysschaert JM، Raussens V (2015) ألياف الأميلويد هي المحفز الجزيئي للالتهاب في مرض باركنسون. بيوكيم جي 471: 323 - 333. https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. Hall S ، Janelidze S ، Surova Y ، Widner H ، Zetterberg H ، Hansson O (2018) تركيزات السائل النخاعي للعلامات الالتهابية في مرض باركنسون واضطرابات باركنسون غير النمطية. ممثل العلوم 8: 13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. Halliday GM ، Stevens CH (2011) Glia: المبادرون والمتقدمون في علم الأمراض في مرض باركنسون. موف ديسورد 26: 6-17. https: //doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH، Zabetian CP، Tenesa A، Laederach A، Montimurro J، Yearout D et al (2010) يرتبط التباين الجيني الشائع في منطقة HLA بمرض باركنسون المتأخر المتقطع. نات جينيه 42: 781-785. https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O، Hall S، Ohrfelt A، Zetterberg H، Blennow K، Minthon L et al (2014) تزداد مستويات السائل النخاعي ألفا سينوكلين في مرض باركنسون مع الخرف والخرف مع أجسام ليوي مقارنة بمرض الزهايمر. علاج ألزهايمر 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS ، Cao S ، Rowse AL ، Thome AD ، Li X ، Mangieri LR ، et al (2013) MHCII مطلوب لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة التي يسببها ألفا سينوكلين ، وتكاثر خلايا CD4 T ، والتنكس العصبي الدوباميني. J Neurosci 33: 9592-9600. https: // دوى. org / 10.1523 / JNEUROSCI. 5610-12. 2013

78. Harms AS ، Delic V ، Thome AD ، Bryant N ، Liu Z ، Chandra S ، et al (2017) تقوم ألياف alpha-Synuclein بتجنيد الخلايا المناعية الطرفية في دماغ الفئران قبل التنكس العصبي. أكتا نيوروباتول كومون 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Harms AS، Standaert DG (2014) Monocytes and Parkinson disease: غزاة من الخارج؟ موف ديسورد 29: 1242. https: // doi.org/10.1002/mds.25993

80. أكسب نيورول 300: 179-187. https: // doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Buschart A و Pandey U و Wicke T و Sixel-Doring F و Janzen A و Sittig-Wiegand E et al (2018) الميكروبيوم الأنفي والأمعاء في مرض باركنسون واضطراب نوم حركة العين السريعة مجهول السبب. موف ديسورد 33: 88-98. https: // دوى. org / 10.1002 / mds 27105

82. Ho PW، Leung CT، Liu H، Pang SY، Lam CS، Xian J، et al (2020) التراكم المعتمد على العمر لقليل القسيمات SNCA / alpha-synuclein الناتج عن التدهور المعيب في نموذج الفئران LRRK2 الطافر لمرض باركنسون : دور في التنشيط العلاجي للالتهام الذاتي بوساطة المرافق (CMA). الالتهام الذاتي 16: 347-370.

For more information:1950477648nn@gmail.com