توحيد النمط الظاهري لأمراض الكلى التي يسببها الدواء

رافيندرا إل ميهتا ، دكتوراه في الطب^1,*، ليندا أوديشو ، فارم^D2,* وآخرون

الملخص

المخدرات التي يسببهاالكلىمرضهو سبب متكرر للضعف الكلوي. ومع ذلك ، لا توجد معايير لتحديد وتوصيف طيف هذه الاضطرابات. لقد عقدنا اجتماعاً لفريق من أخصائيي أمراض الكلى والصيادلة الدوليين والبالغين والأطفال لتطوير أنماط ظاهرية موحدة لأمراض الكلى التي يسببها الدواء كجزء من مشروع توحيد النمط الظاهري الذي بدأه الاتحاد الدولي للأحداث الضارة الخطيرة. نقترح أربعة أنماط ظاهرية لأمراض الكلى التي يسببها الدواء بناءً على العرض السريري: حادالكلىإصابة، الكبيبي ، الأنبوبي ، وتحصي الكلية ، جنبًا إلى جنب مع المعايير السريرية الأولية والثانوية لدعم تعريف النمط الظاهري ، ودورة زمنية تعتمد على تعريفات KDIGO / AKIN للحادةالكلىإصابةوأمراض الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة. إثبات السببية في المخدراتالكلىمرضيمثل تحديًا ويتطلب معرفة المعقولية البيولوجية للعقار المحدد ، وآلية الإصابة ، والدورة الزمنية ، وتقييم عوامل الخطر المتنافسة. توفر هذه الأنماط الظاهرية إطارًا ثابتًا للأطباء والمحققين والصناعة والوكالات التنظيمية لتقييم السمية الكلوية للأدوية عبر مختلف البيئات. نعتقد أن هذه هي الخطوة الأولى للتعرف على مرض الكلى الناجم عن الأدوية ووضع استراتيجيات للوقاية من هذه الحالة وإدارتها.

الكلمات الدالة:السمية الكلوية الحادةالكلىإصابة؛ المخدرات؛ فرط الحساسية. رد فعل سلبي؛ سمية أنبوبي تحص الكلية. التهاب كبيبات الكلى. بلورات

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

يمنع Cistanche deserticola أمراض الكلى ، انقر هنا للحصول على العينة

مقدمة

المخدرات التي يسببهاالكلىمرض(DIKD) يمثل حوالي 19-26 بالمائة من حالاتبَصِيرالكلىإصابة(AKI) في المرضى في المستشفى [1]. لا توجد معايير لتحديد السمية الكلوية التي يسببها الدواء ونتيجة لذلك - غالبًا ما يتم التعرف على DIKD. في السنوات الأخيرة ، بدأ الاتحاد الدولي للأحداث الضائرة الخطيرة (iSAEC) مشروع توحيد النمط الظاهري للأحداث الضائرة التي يسببها الدواء [2]. بالاقتران مع iSAEC ، قمنا بتطوير تعريفات متفق عليها لـ DIKD ، مع مراعاة طيفها الواسع والحاجة إلى موازنة التطبيق العملي مع موثوقية التصنيفات عبر الإعدادات المختلفة.

عملية الإجماع

وبدعم من iSAEC ، نظمنا سلسلة من ثمانية مؤتمرات عبر الهاتف تلاها اجتماعان وجهاً لوجه لأخصائيي أمراض الكلى والبالغين والصيادلة الدوليين. طورت اللجنة معايير النمط الظاهري باستخدام عملية دلفي المعدلة للسماح بتحديد المرضى عبر 4 فئات تمثل طيف DIKD ، لتوظيف الموضوع في دراسة وراثية لـ DIKD (DIRECT). تم تقسيم اللوحة إلى مجموعات فرعية وبحثت عن أنماط ظاهرية معينة. تم تلخيص المعايير وتقديمها إلى المجموعة الأكبر للحصول على توافق في الآراء. تم النظر في المعايير في سياق استخدام السجلات الطبية الإلكترونية لفحص المرضى الذين يعانون من DIKD في كل من المستشفيات والعيادات الخارجية.

طُلب من أعضاء اللجنة النظر في الآليات المعروفة للسمية الكلوية ، والمسار الزمني للتعرض للعقاقير ، والإعداد كما تمت مناقشته بمزيد من التفصيل أدناه. بالنسبة للنمط الظاهري لإصابة الكلى الحادة (AKI) ، تم اعتبار التعريفات المحددة كنقطة انطلاق وتكييفها مع DIKD (مثل معايير AKIN / KDIGO لـ AKI) [3].

وصف النمط الظاهري

نقترح أن DIKD يظهر في واحد من أربعة أنماط ظاهرية: AKI ، اضطراب كبيبي ، اضطراب أنبوبي ، أو التهاب الكلية / بيلة بلورية. يعتمد العرض السريري لكل نمط ظاهري على تغيير في المؤشرات الحيوية والأدلة الأخرى: سكر (AKI) ، بيلة بروتينية أو بيلة دموية (كبيبي) ، شذوذ بالكهرباء (أنبوبي) ، نتائج الموجات فوق الصوتية (تحصي الكلية). لتوحيد النمط الظاهري الأولي ، قمنا بتطوير معايير أولية وثانوية. نقترح أنه يجب استيفاء معيار أساسي واحد على الأقل لجميع الأدوية المشتبه في تسببها في DIKD (الجدول 1).

آليات

يمكن تصنيف التفاعلات الدوائية الضارة إلى تفاعلات من النوع A و B. تفاعلات النوع A هي سمية تعتمد على الجرعة ويمكن التنبؤ بها بناءً على علم العقاقير المعروف للدواء ويتم تخفيفها عن طريق تقليل التعرض للعقار (أي تقليل الجرعة) أو سحب الدواء (مثل سمية أمينوغليكوزيد). لا يمكن التنبؤ بتفاعلات النوع ب بناءً على علم العقاقير المعروف للدواء. السمية لا تعتمد على الجرعة وعادة ما تتطلب سحب الدواء لحلها (مثل التهاب الكلية الخلالي الحاد من مثبطات مضخة البروتون).

في كثير من الأحيان ، قد يظهر نفس الدواء على أنه أنماط ظاهرية مختلفة من DIKD. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إلى القصور الكلوي الحاد بسبب التغيرات الديناميكية الدموية أو التهاب الكلية الخلالي الحاد (AIN) ، أو أمراض الكلى.

نطاق بروتينية من إصابة الكبيبات. عوامل الخطر التي تهيئ الأفراد لتطوير رد فعل سلبي من دواء فردي غير معروفة في معظم الحالات. تظهر عوامل الخطر الجينية لتطوير تفاعلات ضائرة خطيرة ناجمة عن الأدوية [4]. في تفاعلات النوع (أ) ، قد يحدد الاختلاف الجيني في التخلص من الدواء التعرض العام للعقار والتأثير الدوائي. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي التغييرات في التعبير عن ناقلات الأنيون العضوية (OAT) في الكلى إلى زيادة تركيزات بعض مضادات الميكروبات داخل الخلايا مع زيادة سمية الأنابيب الكلوية. الآليات الكامنة وراء تفاعلات النوع B أكثر تعقيدًا وتغيرًا من تفاعلات النوع A. في كثير من حالات التسمم الناتج عن الأعضاء ، قد يشبه المرض الذي يسببه الدواء أمراضًا أخرى. على سبيل المثال ، التهاب كبيبات الكلى المرتبط بالهيدرالازين (GN) هو من خلال المناعة ، وقد يحاكي الذئبة أو GN الإيجابي لـ ANCA ، ويمكن تصنيفها على أنها تفاعل من النوع B. بناءً على فهمنا الحالي ، قمنا بتصنيف الأدوية الشائعة المرتبطة بـ DIKD فيما يتعلق بتفاعلات النوع A و B (الجدول 2 و 3).

بالطبع الوقت

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 يومًا) بعد التعرض للمخدرات (الشكل 1). نقترح استخدام هذا الإطار كنهج عملي لتطبيق المعايير الأولية لجميع الأنماط الظاهرية الأربعة لـ DIKD كما هو موضح أدناه. بناءً على هذا النموذج المفاهيمي ، لكل نمط ظاهري ، يمكن إنشاء عتبات لاكتشاف DIKD ، وتحديد شدته ، والتأكد من استعادته.

ضبط

تعتبر السمية الكلوية شائعة في كل من أماكن الرعاية في المستشفى والعناية المتنقلة ، لكن تواترها المبلغ عنها يختلف بناءً على عدة عوامل. المرضى في المستشفى بشكل عام أكثر مرضًا ، ولديهم مخاطر أعلى للتعرض للسموم الكلوية ، وعوامل التباين ، والإجراءات ، ويتم رصدهم بشكل متكرر أكثر من مرضى الرعاية الإسعافية. يعد التعرف على DIKD في الرعاية الإسعافية أكثر صعوبة ، ومن المرجح أن يتم تفويته وعدم الإبلاغ عنه. بالإضافة إلى ذلك ، يكون تحديد السببية أكثر صعوبة عندما تكون قيم المؤشرات الحيوية غير موجودة ويكون تاريخ التعرض للعقار غير مكتمل. هذا مهم بشكل خاص للنمط الظاهري AKI ، حيث لدينا الحالية

تعاريف تقيم التغييرات في Scr خلال فترة زمنية محددة فيما يتعلق بمرجع محدد. في كثير من الأحيان ، هذا المرجع الكرياتينين غير متوفر. وبالمثل ، فإن الأشكال المزمنة من DIKD (مثل الاضطرابات الأنبوبية ، وتحصي الكلية ، والاضطرابات الكبيبية) من المرجح أن يتم التعرف عليها في العيادات ولكن قد يكون من الصعب تحديد السببية لعقار معين.

من أجل مراعاة هذه العوامل ، نقترح أن تستوفي حالات DIKD الحد الأدنى من المعايير ، على النحو التالي:

1. يجب أن يكون التعرض للدواء قبل 24 ساعة على الأقل من الحدث.

2- دليل معقول على المعقولية البيولوجية للعقار المسبب للمخدرات ، استناداً إلى الآلية المعروفة لتأثير الدواء ؛ التمثيل الغذائي والاستمناع.

3. البيانات الكاملة (بما في ذلك تاريخ الدواء ، وتركيزات المؤشرات الحيوية ، والأمراض المرضية المشتركة ، وعوامل الخطر المتزامنة) مطلوبة لمراعاة المخاطر المصاحبة والتعرض لعوامل سامة كلوية أخرى.

4. يجب أن تستند قوة العلاقة بين الدواء المنسوب والنمط الظاهري إلى مدة التعرض للعقار ، ومدى المعايير الأولية والثانوية المستوفاة ، والمسار الزمني للإصابة.

النمط الظاهري لإصابة الكلى الحادة

دلائل الميزات

استند النمط الظاهري لـ AKI إلى معايير KDIGO مع التعديلات لمراعاة وجود CKD الأساسي ، والدورة الزمنية ، والإعداد [3]. بما أن التغيرات في الكرياتينين في الدم هي السمة المميزة لهذا النمط الظاهري ، فإنه يشمل النخر الأنبوبي الحاد والتهاب الكلية الخلالي الحاد. على الرغم من التعرف على التعديلات الديناميكية الدموية لأدوية محددة مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) ، والعقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) ، لا يوجد حاليًا تعريفات متفق عليها لإصابة الدورة الدموية. نظرًا لأن التغييرات العابرة في الكرياتينين (عادةً المرحلة 1 AKI) يمكن أن تحدث من عوامل أخرى مثل الجفاف وانخفاض ضغط الدم في بيئة التعرض للعقاقير وحلها عند تصحيح هذه العوامل ، غالبًا ما يكون من الصعب التمييز بين التأثيرات الأولية التي يسببها الدواء من العوامل الأخرى. تشير الدراسات الحديثة من مرضى جراحة القلب الذين تعرضوا لـ ACE / ARB إلى أن هذه التغييرات خفيفة بشكل عام (معايير المرحلة 1) ، ويتم حلها بتخفيض الجرعة أو الانسحاب ، وقد لا تمثل إصابة سريرية كبيرة [5]. وبالتالي ، من أجل زيادة الخصوصية ، لم نقم بتضمين التغييرات الديناميكية الدموية كمعايير مميزة واقترحنا أن المعايير الأولية يجب أن تفي بحد أدنى من KDIGO المرحلة 2 ، ليتم اعتبارها حدثًا محتملًا لـ DIKD (الجدول 1).

يجب أن تستند الشدة الإجمالية لـ AKI إلى معايير KIDGO التدريجية.

لمزيد من توصيف النمط الظاهري لـ AKI بناءً على العرض التقديمي الأولي ، نقترح المعايير الثانوية الموضحة في الجدول 1. تُستخدم المعايير الثانوية لمزيد من التمييز بين الأنماط الظاهرية (أي مسح الغاليوم الإيجابي لـ AIN) ، والتصريح الطبقي ، والتحليل ضمن مجموعات فرعية محددة مسبقًا ( على سبيل المثال عروض oliguric مقابل non-oliguric). يشتمل النمط الظاهري لـ AKI نفسه على عدة آليات. على سبيل المثال ، يمكن أن يعكس التغيير الوظيفي الكلوي تأثيرًا سميًا كلويًا مباشرًا (أي ATN من أمينوغليكوزيد أو سيسبلاتين) ، أو تأثير خاص.(أي AIN من مثبط مضخة البروتون). في كلتا الحالتين ، ستحدد التغييرات في Scr ومخرجات البول النمط الظاهري ولكن المعايير الثانوية مثل البول وفرط الحمضات المحيطي ومسح الغاليوم الإيجابي يمكن أن يوفر تصنيفًا إضافيًا (الجدول 1). نقترح أنه كلما كان ذلك ممكنًا ، سيتم استخدام بيانات خزعة الكلى لتأكيد الآليات الأساسية (مثل AIN مقابل ATN) وتمييز النمط الظاهري. يتم عرض حالة المريض في الشكل 2 ، مما يدل على تطبيق معايير AKI لـ DIKD. في حالة القصور الكلوي الحاد هذه ، يعاني المريض من ارتفاع كبير في الكرياتينين في الدم نتيجة إصابة المخدرات. في هذه الحالة ، يوجد كرياتينين مصل مرجعي قبل بدء تناول الدواء ويتم تكراره أثناء العلاج لتحديد جدول زمني واضح للإصابة. بالإضافة إلى إصابة الكلى ، يعاني المريض من طفح جلدي حاك يشير إلى أن هذا قد يكون رد فعل من النوع ب. استنادًا إلى الجدول الزمني للتعرض للعقاقير وآليات السمية المعقولة ، فمن المحتمل أن يكون لديها AKI الناجم عن الفانكومايسين ولكن من الصعب تحديد التصنيف الفرعي للنخر الأنبوبي الحاد مقابل التهاب الكلية الخلالي الحاد دون دليل نسيج. بعد ذلك ، تؤكد خزعة الكلى الإصابة الحادة في الأنبوب الخلالي وتتضمن خطة العلاج تغيير المضادات الحيوية ودورة الستيرويدات. المؤشرات الحيوية الناشئة لتلف الكلى (مثل NGAL ، KIM -1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

تأثير مرض الكلى المزمن

للسماح بإجراء تقييم واضح لحالة CKD الأساسية ، وإنشاء نهج موحد لتحديد بداية ومدة AKI ، قمنا بتوحيد تعريفات قيم Scr "الأساسية" و "المرجعية" (الملحق 1). لقد أدركنا أنه في بعض الحالات ، قد يظهر المرضى بمستوى سكر مرتفع بدون قيمة مرجعية سابقة. في هذه الحالات ، نقترح قبول الانخفاض المطلق أو النسبي في Scr المكافئ للمرحلة الأولى على مدار 48 ساعة (بعد تغيير جرعة الدواء) أو 7 أيام (إيقاف الدواء) ، على التوالي. في هذه الحالات ، سيحتاج الانخفاض في Scr إلى تلبية المعايير في غضون أسبوعين من إيقاف الدواء لضمان الجودة. قد تستغرق بعض أشكال AKI وقتًا أطول لحلها بعد التوقف عن تناول الدواء (في حالة AIN) وسيتم تصنيفها على أنها إصابة شبه حادة. يتطلب تطوير AKI في إعداد CKD الموجود مسبقًا مستوى مماثل من التغيير في Scr أو إخراج البول ؛ ومع ذلك ، يجب أن يستوفي المرضى معايير CKD (الملحق 1).

تأثير الدورة الزمنية والإعداد

نظرًا لأن العديد من الأدوية تظهر تغيرات في العلامات الحيوية خارج الإطار الزمني للفترة الزمنية الحادة ، فإننا نقترح نمطًا ظاهريًا شبه حاد يتطلب شدة تغيير Scr كما هو الحال في النمط الظاهري لـ AKI ولكنه يسمح بارتفاع Scr في غضون 4 أسابيع من بدء الدواء وفي تحديد استمرار التعرض للدواء أو خلال أسبوعين كحد أقصى من التوقف عن تناول الدواء. بالنسبة للمرضى الذين كان من المقرر اعتبار الانخفاض في سكر الدم كدليل على إصابة الكلى ، يجب تلبية المعايير في غضون 90 يومًا من التغيير في جرعات الدواء أو التوقف عن تناوله. يسمح هذا النهج بتصنيف وتتبع الإصابات للمدة والنتائج.

النمط الظاهري الكبيبي

على الرغم من أن العديد من الأدوية قد ارتبطت بتطور الإصابة الكبيبية ، إلا أن هذا شكل نادر نسبيًا من DIKD. تعتبر البيلة البروتينية الكبيرة والبيلة الدموية وما يرتبط بها من تشوهات في الرواسب البولية هي السمات المميزة الرئيسية لهذا النمط الظاهري ؛ ومع ذلك ، يجب تمييز هذا عن العملية الكبيبية الأولية (مثل مرض التغير الأدنى مجهول السبب) أو الثانوية (مثل مرض السكري). وبناءً على ذلك ، اقترحنا أن النمط الظاهري يتطلب خزعة الكلى أثناء التعرض المستمر للعقار أو في غضون 4 أسابيع بعد إيقاف الدواء ، مما يُظهر ميزات محددة مرتبطة سابقًا بسمية الدواء (مثل الانهيار الكبيبي القطاعي البؤري مع pamidronate). لقد أدركنا أنه غالبًا ما يتم الخلط بين ميزات الخزعة بسبب عوامل أخرى (مثل الأمراض المتزامنة) ويجب أن تكون متسقة مع فترة التعرض للعقار. اخترنا بروتين البول إلى الكرياتينين (UPCR) ونسب البول الزلال إلى الكرياتينين (UACR)> 0. 8 أو 24 ساعة من إفراز البروتين

>1 جرام يوميا كدليل على بروتينية كبيرة [6]. بالإضافة إلى ذلك ، اقترحنا أن تحليل البول الذي يحتوي على أكثر من 50 خلية دم حمراء لكل حقل عالي الطاقة أو خلايا دم حمراء مشوهة (مثل الخلايا الشوكية) أو قوالب كرات الدم الحمراء كدليل على وجود بيلة دموية وتورط كبيبي. تعكس هذه التعريفات المواقف السريرية حيث يفكر معظم الأطباء في أخذ خزعة الكلى. لقد أدركنا أن UPCR و UACR ليسا متكافئين ولكن للأغراض العملية ، نقترح استخدام أي من الاختبارين في حالة عدم وجود مجموعة موقوتة لتحديد المرضى الذين يعانون من الآفات الكبيبية المشتبه بها. اخترنا مزيدًا من التحديد في تعريف هذه المتلازمة نظرًا لندرتها على عكس الاضطرابات الكبيبية مجهولة السبب والأسباب الأخرى للبيلة البروتينية بدون أعراض. يعرض الشكل 2 حالة اضطراب كبيبي تسلط الضوء على تطبيق المعايير المذكورة أعلاه مع أدلة مؤكدة على DIKD على خزعة الكلى.

اضطراب أنبوبي

تم وصف الاضطرابات الأنبوبية التي يسببها الدواء بالعديد من الأدوية التي يتم التعامل معها من خلال آليات النقل الأنبوبية ومن الممكن أن تؤدي الطفرات في الناقلات الكلوية إلى حدوث سمية أنبوبية. تم تحديد العديد من الآليات المختلفة اعتمادًا على موقع تداول الدواء ، والتعرض للعقاقير ، ومدة العلاج. في معظم الحالات ، تكون هذه مرتبطة بالجرعة وعادة ما يتم رؤيتها مع التعرض المزمن والمستمر. تم وصف العديد من الأنماط التي تتراوح من التشوهات المعزولة (مثل تسرب الفوسفات) إلى الآفات الأكثر عمومية التي تساهم في الحماض الأنبوبي الكلوي القريب (RTA) أو متلازمة فانكوني المكتسبة. إدراكًا للطيف الواسع من الخلل الأنبوبي ، اقترحنا تصنيف هذا النمط الظاهري ليشمل التشوهات في الفقد البولي للفوسفات والجلوكوز والمغنيسيوم والبوتاسيوم والبروتينات الأنبوبية أو معالجة المياه. قد ترتبط هذه بالتغيرات الثانوية في إلكتروليتات المصل ، وبيكربونات ، ودرجة الحموضة (الجدول 1). تتمثل إحدى المشكلات الرئيسية في تمييز DIKD عن العيوب الخلقية ، أو الأمراض الأخرى (مثل الساركويد) ، أو الخلل الأنبوبي بوساطة السموم. في حالة الاضطرابات الأنبوبية ، يمكن استخدام المعايير الأولية وحدها للمراقبة الإلكترونية واكتشاف الإصابة المحتملة ، ولكن المعايير الثانوية ضرورية لتأكيد التشخيص وتحسين النوعية.

تحص الكلية

قد تترسب الأدوية في بلورات اعتمادًا على قابليتها للذوبان في البول. يمتد ترسيب الأدوية إلى طيف البلورات المعزول بدون أعراض إلى حصوات الانسداد. قد يؤدي البلورات أيضًا إلى AIN. وقد تم وصف هذا بشكل جيد مع مضادات الفيروسات القهقرية مثل إندينافير الذي يسبب عادة بيلة بلورية منعزلة ولكن أقل شيوعًا اعتلال الكلية الانسدادي. كما تم وصف حصوات الكلى التي يسببها الدواء باستخدام المضادات الحيوية السلفا والتريامتيرين. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يرتبط تحص الكلية بمتلازمات RTA المتعلقة بالاضطرابات الأنبوبية. غالبًا ما يكون التصوير هو الطريقة الوحيدة للكشف عن تحص الكلية ولكنه قد لا يكون متاحًا في جميع الحالات. ومع ذلك ، نظرًا لارتفاع معدل الإصابة بتحصي الكلية في عموم السكان ، فمن المهم إثبات العلاقة الزمنية بالعقار وتحليل تكوين الحجر ، إذا كان ذلك متاحًا.

الأنماط الظاهرية المركبة

على الرغم من أن الأنماط الظاهرية لها سمات مميزة ، إلا أن المريض قد يطور أكثر من نمط ظاهري واحد. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي البلورات الناجم عن الأدوية وتحصي الكلية إلى الإصابة بأمراض القصور الكلوي الحاد من الانسداد أو العين. لقد اعتبرنا أن هذه الأنماط الظاهرية المركبة ممكنة. في مثل هذه الحالات ، يجب تقييم كل نمط ظاهري بشكل مستقل ، لتأسيس علاقة مع التعرض للعقار.

تقييم السببية والحكم

تم استخدام أدوات تقييم السببية مثل مقياس Naranjo لإسناد التفاعلات العكسية للأدوية وتم تعديلها لتحسين الحساسية لأنواع معينة من التفاعلات الضائرة [7]. لم يتم تطوير أدوات تقييم السببية لـ DIKD أو الإبلاغ عنها. تشمل التحديات في تقييم السببية التعرض للأدوية المتعددة ومخاطر القصور الكلوي الحاد المتزامنة. على سبيل المثال ، يمكن تعزيز خطر DIKD من المضادات الحيوية في حالة تعفن الدم من خلال نوبات انخفاض ضغط الدم والتعرض لعوامل التباين. في هذه الحالات ، نقترح أن يتم تقييم كل دواء على حدة فيما يتعلق بمساهمته المحتملة في النمط الظاهري وعوامل الخطر الكامنة التي تم تقييمها. مع التعرض لأدوية متعددة ، يجب تصنيف كل عامل سببي (أي أولي ، ثانوي) بناءً على العلاقة الزمنية ، وحجم ومدة التأثير ، ومعرفة الآلية الكامنة.

الاستخدامات والقيود المتوقعة

لا توجد طريقة منهجية حالية لتحديد DIKD بالنظر إلى التباين في العرض التقديمي مع كل دواء على حدة. يوفر توحيد النمط الظاهري إرشادات إطارية لصناعة الأدوية لتطوير الأدوية والوكالات التنظيمية لمراقبة السلامة والأطباء والمرضى للاعتراف بهم. يتطلب التصنيف المقترح التحقق من الصحة ولكن يمكن استخدامه من قبل الهيئات التنظيمية لتوحيد توثيق سمية الكلى في التجارب السريرية. إذا تم التحقق من صحة هذه المعايير في التجارب السريرية ، فسيكون للأطباء طريقة موحدة لوصف وتسجيل الأحداث الدوائية الضائرة وإبلاغ المرضى بالمخاطر والعواقب المحتملة لسميات دوائية معينة. سيبني الباحثون على هذه الأنماط الظاهرية الأولية بأدوات جديدة ، مثل إتلاف المؤشرات الحيوية لتوصيف سميات المكونات بشكل أكبر. يمكن تدريب السجلات الطبية الإلكترونية (EMRs) لتحديد الأنماط الظاهرية العريضة الأربعة وبناء أنظمة تنبيه للصيادلة والأطباء للتعرف على السمية الكلوية للأدوية وتطوير مقاييس الجودة لمنع السمية الكلوية للأدوية. تم تنفيذ هذا النهج بنجاح من خلال الدراسات الحديثة في طب الأطفال والبالغين مما يدل على حدوث سمية للأدوية وفعالية نظام التنبيه لتصحيحها [8]. من المتوقع أن يؤدي توحيد النمط الظاهري إلى تحسين التعرف على DIKD. بمجرد التحقق من صحة هذه المعايير ، يمكن أيضًا استخدامها لقياس الجودة. سيعزز هذا وصف وبائيات DIKD ، كما أوضح سيلبي وزملاؤه مع تنفيذ معايير KDIGO لفحص AKI والتعرف عليه [9]. نحن ندرك أن تصنيف النمط الظاهري واسع. ومع ذلك ، فإن التصنيف الهرمي مع المعايير الأولية والثانوية يقدم القواسم المشتركة للإصابات للسماح بتعزيز التعرف. تميز المعايير الثانوية المنظمة بشكل أكبر الإصابة. على سبيل المثال ، يمكن تصنيف المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي أنبوبي بشكل أكبر على أنهم اضطرابات في معالجة المياه أو اضطرابات في القاعدة الحمضية. يعالج التصنيف الواسع الآليات المتعددة للإصابة لأن التعريف يعتمد على عرض المرقم الحيوي. هذا يسهل الكشف المعياري والتنبيه للإصابة عند إعطاء دواء معترف به لتسمم الكلى. نحن ندرك أن هذه الأنماط الظاهرية المقترحة لا تتضمن كل آلية ممكنة لـ DIKD. لقد استبعدنا عمدًا إصابة الدورة الدموية لأنه لا يوجد تعريف إجماع على التغيرات في الدورة الدموية و AKI العابر. تتطلب تعريفات KDIGO الحالية دراسة وتصحيح كافيين لعوامل ما قبل الكلى التي تؤثر على التعرف. في غياب هذه التعريفات الموحدة ، اخترنا المزيد من التحديد. نحن ندرك أن هذا قد يؤدي إلى سوء تصنيف إذا كان التأثير خفيفًا وعابرًا ومحدودًا. نتوقع بمرور الوقت ، مع ظهور المؤشرات الحيوية لظروف ما قبل الكلى ، أن تحديد التعديلات الديناميكية الدموية الثانوية لـ DIKD سوف يتحسن ، مما يؤدي إلى تحسين النمط الظاهري لـ AKI. بالإضافة إلى ذلك ، إذا كان النمط الظاهري حساسًا للغاية في التعريف ، فإن خطر إيقاف الدواء قبل الأوان لرعاية المرضى أو وقف تطوير الدواء لعقار مرشح يزيد.

نحن ندرك العديد من قيود الإطار المقترح. يشمل النمط الظاهري لـ AKI إصابات مرضية مختلفة وغياب المؤشرات الحيوية الميكانيكية المحددة يجعل تمايز AKI صعبًا إكلينيكيًا. لقد اقترحنا معايير KDIGO كتعريف موحد لتحديد المرضى واستخدام المعايير الثانوية لتوفير مزيد من الخصوصية لطبيعة وحجم ومدى الإصابة. نتوقع أن المؤشرات الحيوية الناشئة لتلف الكلى يمكنها تحديد خصوصية الموقع والاقتران مع التقييمات الوظيفية ، ويمكننا تحسين النمط الظاهري. النهج المقترح هو أحد الأساليب العملية ويزيد من الحاجة إلى المؤشرات الحيوية لتمييز الإصابة. بالإضافة إلى ذلك ، تم اختيار قطع العلامات الحيوية المقترحة من أجل الدقة ، ومع ذلك ، يجب ألا تحل هذه القطع المقطوعة محل الحكم السريري حيث قد يكون هناك مرضى يطورون DIKD لكنهم لا يستوفون هذه العتبات لتغييرات المرقم الحيوي. على سبيل المثال ، المريض الذي يطور زيادة في الكرياتينين في الدم بسبب الأمينوغليكوزيدات ولكنه لا يفي بمعايير المرحلة 2 من AKI لا يزال من الممكن تشخيصه بـ DIKD بناءً على تقييم الطبيب. لا تتناول الأنماط الظاهرية الحالية الإصابة متعددة الآليات ككيان قد يكون له تشخيص مختلف عن إصابات الآلية المفردة. بالإضافة إلى ذلك ، كما ذكرنا سابقًا ، لا تؤكد هذه التعريفات السببية وغالبًا ما قد يتعرض المريض لأدوية متعددة. إن التعرف على النمط الظاهري مقيد بعدد المرات التي يتم فيها أخذ قياسات المرقم الحيوي ، لذلك هناك عدم يقين متأصل بشأن المسار الزمني الدقيق لـ DIKD. لم يتم بعد تحديد التطبيق العملي لاستخدام المعايير الأولية والثانوية لفحص السجلات الطبية الإلكترونية. على الرغم من أن التصنيف الواسع لـ DIKD يفقد بعض التفاصيل ، إلا أنه يعزز جدوى استراتيجيات الكشف عن الإشعاع الكهرومغناطيسي.

الاستنتاجات

لقد استخدمنا نهجًا قائمًا على الإجماع لإنشاء 4 أنماط ظاهرية محددة لتوصيف DIKD بناءً على المعرفة الحالية بآليات المرض ، والدورة الزمنية ، والإعداد. نحن نقر بالقيود المتأصلة في نهج الإجماع وغياب أي تحقق محتمل. نحن ندرك أن الأنماط الظاهرية ستخضع لمزيد من المراجعة بناءً على أدائها في الدراسات المستقبلية. ومع ذلك ، نحن واثقون من أن هذه الأنماط الظاهرية توفر إطارًا ثابتًا للأطباء والمحققين والوكالات الصناعية والتنظيمية لتقييم سمية الأدوية عبر مختلف البيئات. نعتقد أن هذه هي الخطوة الأولى للتعرف على DIKD وتطوير استراتيجيات لمنع وإدارة DIKD.

الملحق 1: التعريفات

إصابة الكلى الحادة (AKI):هي عملية تؤدي إلى انخفاض مفاجئ في وظائف الكلى ، وسيتم تحديدها من خلال تلبية أي من المعايير التالية [3]:

i.an زيادة مطلقة في Scr (أكبر من أو يساوي 0. 3 مجم / ديسيلتر أو أكبر من أو يساوي 26.4 ميكرولتر / لتر) (في غضون 48 ساعة نافذة زمنية) من المرجع Scr

ثانيا. زيادة النسبة المئوية في Scr أكبر من أو تساوي 50 بالمائة (1. 5- ضعف من المرجع) خلال 7 أيام

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 ساعات) على الرغم من إنعاش السوائل الكافي عند الاقتضاء.

رابعا. انخفاض مطلق في Scr لـ (أكبر من أو يساوي 0. 3 مجم / ديسيلتر أو أكبر من أو يساوي 26.4 ميكرولتر / لتر) (في غضون 48 ساعة نافذة زمنية) من المرجع Scr

v انخفاض نسبي في Scr أكبر من أو يساوي 50 بالمائة (1. 5- ضعف من المرجع) خلال 7 أيام.

مرض الكلى المزمن (كد): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 مجم / 24 ساعة أو شذوذ في اختبارات التصوير) أو وجود معدل الترشيح الكبيبي (GFR)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

الكرياتينين المرجعي لتحديد توقيت القصور الكلوي الحاد:يجب استخدام المعايير التالية بترتيب التفضيل اعتمادًا على القيم المتاحة

أ) أدنى مستوى Scr مباشرة قبل حدث الفهرس. يجب أن تفي بالمعايير التالية

أ- سبق التعرض للمخدرات

ب في غضون 90 يومًا من حدث المؤشر

ج- أقرب قيمة لحدث الفهرس

د- أقل قيمة قبل التعرض للمخدرات

أ) 12 شهرًا لإنشاء مرحلة eGFR بناءً على CKD-EPI أو Skid (طب الأطفال)

ب) دليل تاريخي على CKD بناءً على معايير قياسية: بروتينية ، خزعة ، حجم الموجات فوق الصوتية

ج) دراسات التصوير بما يتفق مع كد

د) بالنسبة للتعرض المزمن للعقاقير ، تحتاج القيم قبل بدء الدواء مثل الليثيوم

بداية جديدة AKI: دليل على AKI بدون دليل مسبق على تلف الكلى (تحليل البول الطبيعي ، اختبارات التصوير العادية ، و MDRD المحسوب (تعديل النظام الغذائي في أمراض الكلى) GFR أكبر من أو يساوي 90 مل / دقيقة / 1.73 م 2).

AKI على CKD:سيتم اعتبار دليل AKI مع معايير تلف الكلى كما هو مذكور في تعريف CKD على أنه AKI على CKD.

إذا لم يكن هناك قياس Scr خلال 90 يومًا من المؤشر ، استخدم Scr دخول المستشفى

ب) لرفض معايير Scr مع عدم وجود علامة مرجعية مسبقة ، أقل قيمة بعد تقليل الدواء أو إيقافه كمرجع

ج) بالنسبة إلى النمط الظاهري لـ AKI ، سيكون لها قيمتان مرجعيتان لـ Scr:

أ- المرجع 1:

ط- أدنى قيمة خلال 90 يومًا من بدء تناول الدواء الأساسي

ب- المرجع 2:

ط- أدنى قيمة هي الأقرب إلى بدء تناول الدواء

1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Center for Nephrology، Royal Free Hospital، UK 4University College Dublin School of Medicine & Medical Science Center، Health Sciences Center، Belfield، Dublin 4، Ireland 5 جامعة ساو باولو 6 كلية ألباني الطبية مستشفيات 7Care ، الهند 8 اتحاد الأحداث الضائرة الدولية الخطيرة 9 كلية الطب بجامعة سينسيناتي

مراجع

1. ميهتا رل وآخرون. طيف الفشل الكلوي الحاد في وحدة العناية المركزة: تجربة PICARD. الكلى Int. 2004 ؛ 66 (4): 1613-1621. [PubMed: 15458458]

2. أيثال جي بي ، وآخرون. تعريف الحالة وتوحيد النمط الظاهري في إصابة الكبد التي يسببها الدواء. كلين فارماكول هناك. 2011 ؛ 89 (6): 806-15. [PubMed: 21544079]

3.Group. ، دليل الممارسة السريرية KDIGOKAKIW KDIGO لإصابات الكلى الحادة. انتر الكلى. 2012 ؛ 2: 1–138.

4 - مكورماك إم وآخرون. HLA-A * 3101 وتفاعلات فرط الحساسية التي يسببها الكاربامازيبين في الأوروبيين. إن إنجل جي ميد. 2011 ؛ 364 (12): 1134-1143. [PubMed: 21428769]

5. جوينر جيه إل وآخرون. الفصل في مسببات إصابة الكلى الحادة: تجربة من دراسة TRIBE-AKI متعددة المراكز. نيفرول BMC. 2014 ؛ 15: 105. [PubMed: 24996668]

6. بارك واي إتش وآخرون. بيلة دموية وبيلة ​​بروتينية في اختبار فحص البول الجماعي المدرسي. بيدياتر نيفرول. 2005 ؛ 20 (8): 1126-1130. [PubMed: 15947990]

7. Naranjo CA، et al. طريقة لتقدير احتمالية حدوث تفاعلات دوائية ضائرة. كلين فارماكول هناك. 1981 ؛ 30 (2): 239-45. [PubMed: 7249508]

8.Moffett BS، Goldstein SL. إصابة الكلى الحادة وزيادة التعرض للأدوية السامة للكلية لدى الأطفال غير المصابين بأمراض خطيرة. كلين J آم سوك نيفرول. 2011 ؛ 6 (4): 856-63. [في النشر: 21212419]

سيلبي إن إم وآخرون. استخدام تقارير النتائج الإلكترونية لتشخيص ومراقبة القصور الكلوي الحاد في المرضى في المستشفى. كلين J آم سوك نيفرول. 2012 ؛ 7 (4): 533-40. [PubMed: 22362062]