المؤشرات الحيوية المسيلة للدموع المحتملة لتشخيص مرض باركنسون - دراسة تجريبية

3. النتائج

3.1. المرضى والمعايير السريرية

بين مارس 2019 وأكتوبر 2019 ، تم تضمين 24 مريضًا مصابًا بـ iPD ، وثلاثة حاملين لأعراض طفرة E46K-SNCA ، و 27 موضوعًا في التصوير المقطعي المحوسب في هذه الدراسة التجريبية ، والتي يتم عرض خصائصها العامة في الجدول 1. كان متوسط ​​مدة المرض لمرضى PD كان 9.36 سنة ، وكان لديهم إعاقة حركية ثنائية خفيفة (درجة UPDRS) ودرجات Hoehn و Yahr التي تشير إلى ضعف حركي خفيف إلى متوسط. كانت إحدى سمات مرضى IPD أن 40 في المائة منهم يعانون من التهاب الجفن الخفيف إلى المتوسط.

3.2 بيانات nLC MS / MS تم تحديد ما مجموعه 560 من البروتينات المسيلة للدموع في العينات التي تم تحليلها هنا ، من خلال الدراسات البروتينية السابقة على الدموع ، وظهرت العديد من التغييرات البروتينية المسيل للدموع الخاصة بالمجموعة في مرضى PD بالنسبة إلى CTs. كانت البروتينات ذات الوفرة المختلفة مع الدراسات البروتينية السابقة على الدموع ، والعديد من التغيرات البروتينية المسيل للدموع الخاصة بالمجموعة واضحة في مرضى PD بالنسبة إلى التصوير المقطعي المحوسب. تم الكشف عن البروتينات ذات الوفرة المختلفة في كلا المجموعتين ، على الرغم من أن معظم البروتينات المحررة في البروتين المسيل للدموع لمرضى PD كانت مفرطة في التعبير. تم إجراء تحليل لشبكة STRING PPI لتقييم التفاعلات بين البروتينات التي اختلفت بشكل كبير في مرضى PD و CT (الشكل 1). كانت البروتينات التي تم التعبير عنها بشكل مفرط في مرضى PD متورطة في تفاعلات أكثر بكثير مما كان متوقعًا ، مما يشير إلى أن الزيادات في تلك البروتينات لها بعض الارتباط البيولوجي (الشكل 1 أ). ومع ذلك ، لوحظت علاقات أضعف بين البروتينات التي تم تنظيمها باستمرار ، والتي تمثل مجموعة متباينة (الشكل 1 ب). يمكن توطين معظم البروتينات المعبر عنها تفاضليًا إما في المقصورات خارج الخلية أو داخل الخلايا.

لفهم الدور المحتمل للبروتينات المعبر عنها تفاضليًا في سياق بيولوجي بشكل أفضل ، تم إجراء تحليلات الشروح الوظيفية بمصطلحات مختلفة في علم الوجود الجيني (GO). نتيجة لذلك ، شوهدت البروتينات غير الخاضعة للتنظيم متورطة في عمليات بيولوجية مختلفة (الشكل 2): الاستجابة المناعية (ليبوكالين 2 - LCN 2 ، سيربين B3 - SPB3 ، ببتيد شجري مفرز للخلايا المتفرعة - FDSCP ، كاديرين - MFGM و neutrophil gelatinase- ليبوكالين المرتبط - NGAL) ؛ موت الخلايا المبرمج (olfactomedin -4 - OLFM4، caspase -14 - CASPE و gamma-glutamyl cyclo transferase— GGCT) ؛ التهاب (كالبروتكتين- S100A8 ، S100A9) ؛ تحلل الكولاجين (myeloblastic - PRTN3 و metalloproteinase 9 - MMP9) ؛ تخليق البروتين (بروتين نووي نووي غير متجانس A3 - ROA3) ؛ تمايز الخلايا الكيراتينية (بروتين شبيه بالكالودولين 5 - CALML5) ؛ نقل الدهون (صميم البروتين الدهني D-APOD ، البروتين الشحمي A2-APOA2 والبروتين المرتبط بالبروتين الدهني منخفض الكثافة 2-LRP2) ؛ والدفاع (myeloperoxidase - MPO، defensin alpha 3 - DEFA 3، glutathione peroxidase 3 - GPX3، chitinase -3- مثل البروتين 2 - CH3L2 و lysozyme C - LYSC).

إذا تم اعتبار مرضى PD جميعًا معًا ، وبشكل منفصل كمرضى iPD والمرضى الذين يعانون من طفرة E46K-SNCA ، فإن بروتينات الدمع المنتظمة كانت واضحة في جميع هذه المجموعات الثلاث ، مع اختلاف تعبيرها في كل منها (الشكل 3). وتجدر الإشارة إلى أنه تمت دراسة ثلاثة مرضى فقط يحملون طفرة E46K-SNCA ، وكان تشتت البيانات منذ ذلك الحين أكبر. تم التعبير عن نفس البروتينات بقوة أكبر في دموع المرضى الذين يعانون من طفرة E46K-SNCA أكثر من دموع المرضى المصابين بـ iPD. تم إجراء كل هذه المقارنات على القيم المتعلقة بعينات الدموع المقطعية.

يوضح الجدول 2 البروتينات التي تم تنظيمها (أضعاف> 1.5) وخاضعة للتنظيم (أضعاف <0. 5) في مجموعة IPD المصابة بالتهاب الجفن عند مقارنتها بمرضى IPD بدون التهاب الجفن. المرضى الذين يعانون من طفرة E46K-SNCA لم يصابوا بالتهاب الجفن.

من بين البروتينات المسيلة للدموع التي تم تحريرها في مرضى PD ، برزت مجموعة من ستة بروتينات ، خمسة منها تم التعبير عنها بشكل مفرط في مجموعة PD بالنسبة إلى CTs (prelamin A / C-LMNA ، cathepsin D- CATD ، حمض سيراميداز- ASAH1 ، إندوبلازمي انتقالي شبكية ATPase - TERA ودينين السيتوبلازم 1 - DYHC1) ، في حين تم تقليل تنظيم إحداها (tripeptidyl-peptidase 1 - TPP1: Table 3). ارتبطت هذه البروتينات بعمليات التنكس العصبي ، وبشكل رئيسي التغيرات في الالتهام الذاتي الليزوزومي ، وموت الخلايا المبرمج ، والنقل المحوري إلى الوراء ، وعمليات إزالة الميالين. كان من المثير للاهتمام ملاحظة علاقة هذه البروتينات بالتغيرات في الوظيفة الليزوزومية. من بين البروتينات الستة ، قدمت ثلاثة منها قدرة جيدة على تصنيف مرضى PD و CTs بشكل صحيح ، كما تنعكس في قيم AUC لمنحنيات ROC ، وكانت مرتبطة بالتغييرات في الوظيفة الليزوزومية: CATD و ASAH1 و DYHC1.

حدد تحليل الانحدار اللوجستي أحادي المتغير أربعة متغيرات ذات دلالة إحصائية في=0. 05: عمر المرضى وتغير الطية في بروتينات CATD و ASAH1 و DYHC1 (الجدول 4).

بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ أن لبروتينات LMNA و DYHC1 دلالة إحصائية عند=0. تم إنشاء نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات من خلال النظر في العمر والبروتينات مع أي مستوى أهمية. بينما أظهر النموذج العام أهمية فقط في حالة بروتين CATD (الجدول 5) ، فمن المحتمل أن النموذج قد تأثر بالعدد القليل من العينات المتاحة ، وزيادة عدد العينات المدروسة قد تحدد متغيرات مهمة أخرى.

4. مناقشة

أجريت الدراسة الحالية لتحليل البروتينات بواسطة الكروماتوغرافيا السائلة النانوية - قياس الطيف الكتلي (nLC-MS / MS) واختيار تلك المتعلقة بأمراض التنكس العصبي التي لها قوة تمييزية أعلى بين مجموعتي PD و TC المدروسة. تم إجراء العديد من عمليات البحث عن المؤشرات الحيوية المرشحة في دموع مرضى شلل الرعاش في السنوات الأخيرة ؛ ومع ذلك ، كان الاستنتاج هو أن هناك حاجة إلى مزيد من دراسات التحقق من الصحة للعثور على أفضل العلامات البيولوجية التشخيصية أو التشخيصية المرشحة لهذا المرض. يعتمد تشخيص شلل الرعاش حاليًا على وجود أعراض حركية وغير حركية ، بما في ذلك اضطرابات النوم أو قصور حاسة الشم. تظهر الأعراض الحركية بشكل رئيسي عندما يصل فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية إلى حوالي 50-60 بالمائة.

انقر فوق فترة تمديد الحياة لمرض باركنسون

لذلك ، فإن تحقيق التشخيص المبكر سيفتح الطريق لتعديل مسار المرض ونأمل أن يؤخر الإعاقة الشديدة التي تسببها هذه الحالة المرضية. أصبحت هذه المشكلة جانبًا رئيسيًا في أبحاث PD ، على الرغم من أن الافتقار إلى المؤشرات الحيوية الصالحة يمثل عقبة رئيسية تمنع تحديد المرضى في المراحل قبل السريرية أو البادرية ، وكذلك مراقبة تطور المرض وتأثيرات العلاج.

لهذا السبب ، شرعت الدراسة الحالية في البحث عن علامة حيوية موثوقة للـ PD في سائل غير باضع ، مثل الدموع. تحتوي العين على العديد من العناصر العصبية والأوعية الدموية الموجودة أيضًا في الدماغ ، مما يجعلها مثالية لاكتشاف المؤشرات الحيوية الجديدة التي يمكن استخدامها لتشخيص شلل الرعاش أو أمراض التنكس العصبي الأخرى ، وكذلك في اكتشاف أهداف علاجية جديدة. هنا ، تم الحصول على الدموع من مرضى PD و CT من خلال الشعيرات الدموية الزجاجية دون تخدير مسبق ودون لمس سطح العين. أجريت دراسات تجريبية سابقة على دموع المريض بمجموعة من دموع المريض [19] ، وتحليلنا هو أول تحليل فردي للدموع سيسمح بتحديد علامات فردية معينة. باستخدام الشعيرات الدموية للحصول على عينات الدموع ، نتجنب ملامسة ظهارة الملتحمة ، وبالتالي نميز البروتينات الموجودة في التمزق من بروتينات الملتحمة ، كما يحدث مع استخدام شرائط شيرمر. في دراستنا ، وجدنا بروتينات غير منظمة بشكل كبير في مرضى PD.

تشارك هذه البروتينات بشكل رئيسي في العمليات الالتهابية والتنكسية العصبية ، والاستماتة ، والاستجابات المناعية. الالتهاب منتشر في كل مكان في الأمراض التنكسية العصبية ، بما في ذلك شلل الرعاش ، وقد حددت الدراسات الحديثة أن حواتم الخلايا التائية المشتقة من السين معترف بها بشكل تفضيلي في مرضى باركنسون ، وكذلك الخلايا التائية في المناطق المستهدفة من مرض باركنسون ، مما قد يشير إلى وجود مكون مناعي ذاتي في شلل الرعاش [20 ]. كان يُعتقد أن الخلايا العصبية محمية من هجوم المناعة الذاتية ، لكن الخلايا العصبية الدوبامينية معرضة للخطر نظرًا لوجود بروتينات على سطح خلاياها تساعد جهاز المناعة على التعرف على المواد الغريبة [21]. يمكن أن تخطئ الخلايا التائية الخلايا العصبية التالفة بسبب المرض على أنها مواد غريبة ، ونتيجة لذلك ، فإن Sulzer et al. اقترح نموذجًا تتسبب فيه الخلايا التائية الخاصة بالسين في موت الخلايا العصبية في الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بخلل معين لهذا البروتين. في دراستنا ، لوحظت مجموعات من البروتينات غير المنظمة المتعلقة بالاستجابة المناعية ، مثل LCN2 و SPB3 و FDSCP ، من بين آخرين ، في عينات المسيل للدموع. ومع ذلك ، فإن بعض الجلوبولينات المناعية المشاركة في الاستجابة المناعية ، مثل IgA2 ، لم تقدم فروق ذات دلالة إحصائية بين مجموعة PD ومجموعة التصوير المقطعي المحوسب.

هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح ما إذا كانت هذه العلاقة بين الاستجابة المناعية والبروتينات الموجودة في الدموع مرتبطة ارتباطًا مباشرًا بشلل الرعاش. يمكن تعريف الالتهاب العصبي على أنه حدث التهابي غير محدد في الدماغ ، والجهاز العصبي المركزي بأكمله يحتوي على مكون التهابي عصبي ، والذي يتضح في أمراض مثل التصلب اللويحي (MS) ، وتمدد الأوعية الدموية في الدماغ ، وحوادث الأوعية الدموية الدماغية ، والصرع ، ومرض الزهايمر و PD ، و التي تورط فيها نشاط المصفوفة خارج الخلية (ECM) الإنزيمات المتدهورة أو metalloproteases (MMPs). تشارك MMPs في العديد من العمليات الفسيولوجية والمرضية في الدماغ والدم. يتكون الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​من الشعيرات الدموية البطانية التي تفصل إمداد الدم إلى الدماغ ، وتكمن وظيفتها في ثلاثة هياكل ضرورية لسلامته: الخلايا البطانية لشعيرات الدماغ ، والوصلات الضيقة (TJs) ) بين هذه الخلايا والغشاء القاعدي. البطانة عبارة عن حاجز أمام المركبات الصغيرة المحبة للماء حيث تقوم TJs بإغلاق الفجوات بين الخلايا البطانية المجاورة ، مما يعوق المرور غير المنضبط للمذابات بين هذه الخلايا وتحويل بطانة الدماغ إلى حاجز غير منفذ نسبيًا [22 ، 23].

ومع ذلك ، فإن الغشاء القاعدي يربط هذه الخلايا البطانية بالخلايا المحيطة والخلايا النجمية لتشكيل وحدة الأوعية الدموية العصبية التي تسهل التواصل بين الخلايا. يعتبر هذا الغشاء أساسيًا لكي يعمل BBB بشكل كافٍ ، وعلى هذا النحو ، لاستتباب الدماغ وصحته العامة. لقد تم اقتراح أن MMPs تعطل على وجه التحديد TJs ، وهي تهضم الغشاء القاعدي للبطانة ، وبالتالي تساهم في بعض أمراض الدماغ [24]. في حين أنه من الصعب من الناحية الفنية إثبات نشاط MMP في الجسم الحي ، ارتبط نشاط MMP الأقوى بنفاذية BBB أكبر بعد حادث دماغي وعائي وأثناء ضخه في الجسم الحي [25]. تم وصف الزيادة في MMP -2 و MMP -9 mRNA والنشاط بعد ضخه في الجرذان المصابة بارتفاع ضغط الدم مع انسداد الشريان الدماغي الإنسي (MCAO) [26]. علاوة على ذلك ، تم اكتشاف تسرب BBB أيضًا في القشرة الكمثرية لهذه الفئران ، بالتزامن مع اضطراب TJs ، مما يشير إلى أن MMPs هذه تغير سلامة BBB عن طريق تحطيم بروتينات TJ [26]. على هذا النحو ، وعلى الرغم من التحديات التقنية ، هناك بعض الأدلة على أن MMPs تهضم بروتينات TJ و ECM في الجسم الحي.

تم تحديد تعبير ونشاط MMP -1 و -2 و -9 في أنسجة المخ بعد الوفاة من مرضى PD ، وعلى الرغم من عدم ملاحظة أي تغييرات في MMP -1 و MMP -9 بالنسبة إلى الضوابط ذات العمر المتطابق ، كان انخفاض نشاط MMP -2 بنسبة 50٪ واضحًا في SN لمرضى PD [27]. تم اقتراح أن نشاط MMP 2 الأضعف يمكن أن يساعد الخلايا العصبية الدوبامينية وعصبها على البقاء على قيد الحياة في SN [27]. علاوة على ذلك ، تم أيضًا دراسة MMP -3 حول PD ، والذي من المحتمل أن يكون متورطًا في انشقاق -syn. يشق MMP -3 سين المنقى في المختبر وتجمع زيادات -syn في وجود تكتلات MMP -3 التي من شأنها أن تلحق الضرر بشكل خاص بخلايا الدوبامين في PD. بشكل ملحوظ ، MMP -1 و -2 و -9 و MT 1- MMP أيضًا تمزق سين منقى ، وإن كان بكفاءة أقل من MMP -3 [28]. يبدو أن MMP -3 متورط في التنكس العصبي الدوباميني ، والتهاب الأعصاب ، وسلامة BBB في PD ؛ ومع ذلك ، ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح دور كل هذه MMPs في PD وما إذا كان تثبيطها المحدد يمكن أن يمثل استراتيجية علاجية صالحة. هنا ، كانت مستويات MMP -9 أعلى في تمزق مرضى PD ، كلا مرضى iPD (2. 8- أضعاف) وأولئك الذين يحملون طفرة E46K-SNCA (3- أضعاف).

لم يصاب مرضى PD الأخيرون بالتهاب الجفن ، مما يشير إلى أن الزيادة في تراكيز MMP -9 لا ترتبط بقوة بالتهاب الجفن كما هو الحال مع أمراض شلل الرعاش. ومع ذلك ، عند تحليل مجموعات iPD بشكل منفصل ، نرى أن هناك تعبيرًا زائدًا عن MMP -9 في مرضى IPD المصابين بالتهاب الجفن ، 3.08 مرة في مرضى IPD غير المصابين بالتهاب الجفن. لقد درسنا سابقًا مساهمة MMP في التمزق في المرضى الذين يعانون من أمراض سطح العين [29،30]. ومع ذلك ، سيكون من الضروري إجراء مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت الزيادة في MMP -9 مرتبطة مباشرة بـ PD أو أمراض سطح العين التي يمكن أن تغير تحليل المسيل للدموع.

تتراكم الأدلة على الدور المهم لاستقلاب الطاقة في الأمراض التنكسية العصبية ، بما في ذلك شلل الرعاش. تم تقييم الكسور الدهنية غير الطبيعية و بيروكسيد الدهون في مرضى PD [31] ، ونتيجة لذلك ، تم اقتراح الكسور الدهنية كواسمات حيوية وقائية محتملة للـ PD. حاولت الدراسات الوبائية الحديثة التي أُجريت على مجموعة مستقبلية أو بتصميمات وضوابط حالة تقييم الارتباطات بين الكسور الدهنية وخطر الإصابة بمرض باركنسون (32-35). كان لبعض هذه الدراسات أحجام عينات صغيرة ، في حين أن البعض الآخر فحص فقط أجزاء دهنية معينة ، وخاصة الكوليسترول ، أو تم التحكم فيها لعدد محدود من عوامل الإرباك المحتملة. على الرغم من وجود ارتباط ثابت بين مستويات الكوليسترول المرتفعة وانخفاض خطر الإصابة بمرض باركنسون ، إلا أن السبب الأساسي غير معروف ، وما إذا كانت هناك نتائج مماثلة لكسور الدهون الأخرى يجب تقييمها. في عينات المسيل للدموع التي تم اختبارها هنا ، يبدو أن أفراد عائلة البروتين الشحمي (APO) قد تم تحريرهم ، وهي عائلة من البروتينات المتورطة في العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية. يشارك بروتين APOE في العديد من اضطرابات الدماغ ، بما في ذلك مرض الزهايمر ، والتصلب المتعدد ، وآفات الدماغ الرضحية ، ومرض كروتزفيلد جاكوب [36-38] ، مما يزيد من احتمال أن يلعب ApoE أيضًا دورًا مهمًا في تطور شلل الرعاش. علاوة على ذلك ، تم الكشف عن ارتفاع مستويات الكوليسترول في دماغ نموذج الفأر المعدّل وراثيًا لمرض باركنسون ، وبما أن الموظفين المزودين المساعدين يشاركون في الحفاظ على استتباب الكوليسترول ، فقد يكون هناك ارتباط محتمل بين الموظفين المزودين بالخدمة الذاتية وشلل الرعاش [39].

ومع ذلك ، فقد ركزت دراسات قليلة على دور الموظفين الفنيين المساعدين في PD. في الجهاز العصبي المركزي ، تُنتج الخلايا الدبقية APOs بواسطة الخلايا الدبقية ويتم امتصاصها بواسطة الخلايا العصبية لاستخدامها في نمو محور عصبي وفي النشاط المشبكي. علاوة على ذلك ، يُعتقد أن ApoE يلعب دورًا وقائيًا للأعصاب ، حيث يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية وخلايا العقد الشبكية (RGCs) [40]. يتأثر التعبير عن APO في الدماغ البشري بنوع APO وعمر الفرد. من بين مختلف APO ، ApoE ، ApoD ، و ApoJ هي أقوى تعبير في الدماغ. ومع ذلك ، يمكن أن تتغير مستويات التعبير لديهم في مراحل مختلفة من الحياة ، وعلى سبيل المثال ، يوجد 50٪ أكثر من ApoE في دماغ الأطفال حديثي الولادة مقارنةً بالبالغين ، في حين أن هناك ما يقرب من 10 أضعاف ApoD و ApoJ في دماغ البالغين عن في ذلك الجنين. يتم التعبير عن ApoD بشكل أساسي في الدماغ والأعصاب المحيطية والمشيمة والرئة والمبيض والطحال [41]. في عينات الدمع ، يبدو أن ApoD مفرط في التعبير في مرضى شلل الرعاش. الخلايا الدبقية القريبة من SN لمرضى PD لديها المزيد من ApoD ، والذي يُعتقد أنه مرتبط بالإجهاد التأكسدي ، حيث تحمي ApoD الخلايا من الإجهاد التأكسدي ، كما أن تعبيرها المعزز يثبط بيروكسيد الدهون [42].

في الواقع ، يبدو أن تعبير ApoD في جذع الدماغ يحمي من التنكس العصبي ، وفي الأدمغة التالفة ، لا تعبر الخلايا العصبية عن ApoD [41]. وبالتالي ، فإن ApoD في المسيل للدموع يتطلب مزيدًا من الدراسات على مرضى PD والمصابين بأمراض تنكسية عصبية أخرى لتقييم ما إذا كان له تأثير واقعي عصبي حقيقي في مثل هؤلاء المرضى. من بين البروتينات الأخرى التي تم تحريرها في هذه الدراسة ، تم اختيار مجموعة صغيرة بسبب مشاركتها في عمليات التنكس العصبي ، وتحديداً في الالتهام الذاتي الليزوزومي أو النقل العصبي. تم اقتراح مسار اليوبيكويتين - البروتوزوم (UPP) ليلعب دورًا رئيسيًا في تدهور -syn [43] ؛ ومع ذلك ، هناك أدلة متزايدة على أن الليزوزوم قد يتوسط أيضًا في تدهور -syn [44،45]. بغض النظر عن مسار الالتهام الذاتي الذي يدخل من خلاله -syn إلى الليزوزوم ، فمن المفترض أنه يتحلل بسرعة بواسطة "سينوكليناز" في ظل الظروف العادية. في الخلايا العصبية الدوبامينية ، يوجد توازن ديناميكي بين الأشكال التوافقية المختلفة والحالات قليلة القسيمات لبروتين -syn ، والذي يتم تعديله بواسطة عوامل يمكن أن تسرع أو تمنع تراكم وتشكيل الألياف [46]. لا يزال تحديد وتوصيف الأنواع السامة السامة غير مكتملة ، وقد ركزت العديد من الدراسات على حالات مختلفة لتجميع البروتين.

حاولت هذه الدراسات تحديد ما إذا كانت الأنواع السامة تتوافق مع البروتينات الليفية غير القابلة للذوبان الموجودة أساسًا في LBs أو ، على العكس ، أوليجومرات البروتين الليفي أو البروتينات الأولية. هناك أدلة متزايدة في الجسم الحي وفي المختبر على أن الأنواع قليلة القسيمات هي أكثر الأشكال الإسوية ذات الصلة من الناحية المرضية [47 ، 48] ، وقد تم اقتراح أن LBs يمكن أن تكون وقائية ، وتمثل شكلاً من أشكال aggresome. في الظروف الفسيولوجية ، ينشط -syn في نقاط الاشتباك العصبي ويشارك في عمليات مثل تكوين الحويصلات المشبكية (SVs) والاتجار بها والاقتران بها. يرتبط أيضًا بإعادة تدوير SVs وتخزين الدوبامين.

تؤدي عملية الفسفرة ونزع الفسفرة لـ -syn إلى تنشيط وإلغاء تنشيط هذا البروتين ، والذي يتم التحكم فيه أيضًا عن طريق الالتهام الذاتي الليزوزومي وتدهور البروتوزوم الناتج عن الانتشار الشامل [49]. في الحالات المرضية التي تسببها محفزات مختلفة ، يخضع -syn لطي أو طفرة أو فسفرة غير صحيحة تؤدي إلى تراكمها ، مما يؤثر على تكوين الحويصلات الليزوزومية والاقتران بها دون إنتاج الالتهام الذاتي الليزوزومي ، ويؤدي إلى ترسبه في الخلايا العصبية الدوبامينية ، وتشكيل LBs وموت الخلايا المبرمج [49]. تظهر النتائج المقدمة هنا أنه من بين البروتينات التي تم تحريرها في السائل المسيل للدموع لمرضى PD ، كل من مرضى iPD وناقلات طفرة E46K-SNCA ، هناك نوعان من البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي الليزوزومي: CATD و ASAH1. CATD هو بروتياز الأسبارتيل الليزوزومي المهم ، ومن المثير للاهتمام أن نقص CATD وتثبيطه الإنزيمي في البشر يؤدي إلى ظهور مبكر لتنكس عصبي تدريجي ومميت في نهاية المطاف ، والذي يُصنف على أنه واحد من العديد من متلازمات الليبوفوسكوسين الدهنية العصبية (NCL) [50،51) ]. في المختبر ، ينتج CATD تحليلاً جزئيًا للبروتينات المؤتلف -syn [52] ، وقد تم تقييم قدرة CATD على تنظيم -syn في الخلايا الدوبامينية من النوع البري والمتحولة في المزرعة.

علاوة على ذلك ، تمت دراسة أدمغة العديد من الثدييات التي تعاني من نقص في CATD مع NCL لتقييم معالجة النفس الداخلية ، وبالتالي ، استنتج أن النشاط الأنزيمي لـ CATD يلعب دورًا مهمًا في استقلاب -syn. بروتين ASAH1 هو إنزيم ليسوزومي يحول سيراميد الليزوزوم إلى سفينجوزين. يزيد تثبيط ASAH1 من مستويات السيراميد ، ويقلل أيضًا من كمية السين المؤكسد ومقدار البروتين الموجود في الخلايا العصبية الدوبامينية المشتقة من مرضى PD. قد يساهم انخفاض مستويات السيراميد بسبب نشاط ASAH1 المعزز في تراكم سين داخل الخلايا لأنه يغير الالتهام الذاتي الليزوزومي ، وربما يثبط إطلاق -syn إلى الفضاء خارج الخلية.

DYHC1 و LMNA هما نوعان من البروتينات الأخرى ذات الصلة التي تم تحريرها في دموع مرضى PD. DYHC1 هو بروتين يشارك في حركة العضيات داخل الخلية والنقل الرجعي في المحاور. من بين الأمراض التنكسية العصبية الأخرى ، فهو متورط في AD و PD. تؤدي التغييرات في DYHC1 إلى النقل السيئ إلى موقعه المشبكي الطبيعي وتصفية البروتين الضعيفة ، مثل تلك الموجودة في البروتيز الليزوزومي كاثيبسين D [53]. هذا التسلسل المقترح للأحداث من شأنه أن يولد دوامة تحفيزية ذاتية حيث تصبح العمليات التي تؤدي إلى تثبيط النقل المحوري وإنتاج سين الفسفرة محفزة بشكل متبادل ، مما يوفر تفسيرًا منطقيًا لفقد التشابك العصبي المبكر في المخطط لمرضى PD. أخيرًا ، فإن الإفراط في التعبير عن بروتين LMNA في تمزق PD كان متورطًا في إزالة الميالين ، ومع ذلك لم يكن هذا مرتبطًا بـ PD حتى الآن [54].

ومع ذلك ، هذا طريق يستحق أن يؤخذ في الاعتبار في الدراسات المستقبلية. تحتوي هذه الدراسة على بعض القيود ، مثل انخفاض عدد المرضى المشمولين ، لذلك يجب اعتبارها دراسة تجريبية ، ويجب أخذ ذلك في الاعتبار عند تفسير النتائج. بالإضافة إلى ذلك ، سيكون من الضروري التحقق من صحة البروتينات المرشحة ، ليس فقط في مجموعة أكبر ولكن أيضًا للتحقق مما إذا كانت تظهر في سوائل الجسم الأخرى (أي الدم أو السائل النخاعي). من المهم أيضًا أن تضع في اعتبارك أن الآليات المحتملة المقترحة في هذه المقالة هي مجرد فرضيات تحتاج إلى التحقق منها في دراسات أخرى. بالإضافة إلى ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه نظرًا لأن عمليات البحث في قاعدة البيانات أخذت في الاعتبار تسلسل البروتين الكنسي ، لم يتم الحصول على معلومات عن الأشكال البروتينية. على الرغم من أن هذا قد يمثل قيودًا على خصوصية النتائج ، إلا أننا نعتقد أن المعلومات التي تم الحصول عليها على مستوى التسلسل القانوني لا تزال ذات قيمة كبيرة وتوفر رؤى قيمة حول الخصائص الجزيئية للمرض.

ومع ذلك ، يجب مراعاة احتمال أن تكون بعض الأشكال البروتينية مسؤولة عن النتائج المشروحة عند تفسير البيانات.

5. الاستنتاجات

في هذه الدراسة التجريبية ، كشف التحليل البروتيني أن بعض البروتينات قد تم تنظيمها في دموع مرضى PD ، وخاصة تلك التي تشارك في الوظيفة الليزوزومية. يجب تسليط الضوء على أهمية هذه الدراسة في تحديد البروتينات في المسيل للدموع المتورطة في التنكس العصبي كعلاقتها بمرضى PD مع النمط الظاهري للمرض العدواني. نظرًا لأن هذه كانت دراسة تجريبية ، فقد تمت دراسة عدد محدود فقط من المرضى. يتمثل أحد قيود الدراسة في الاختلاف في العمر بين المجموعة الضابطة ومجموعة PD. يعد التحليل باستخدام عينات المسيل للدموع في الأشخاص الأصحاء بدون أمراض بصرية أمرًا معقدًا لأنه في سن معينة ، من الصعب العثور على متطوعين دون تعديلات في الفيلم المسيل للدموع. ستسمح لنا التجارب المستقبلية مع مجموعات أكبر من المرضى بتحديد مؤشرات حيوية معينة لـ PD والتي من شأنها أن تساعد بشكل مثالي في التنبؤ بظهور هذا المرض.

ومع ذلك ، فإننا نقدم دليلًا هنا على أنه يمكن تحليل بروتين المرضى الفرديين باستخدام كمية محدودة فقط من الدموع. مع التدريب الجيد ، فإن أفضل طريقة لاستخراج الدموع للدراسات البروتينية هي استخدام أنبوب شعري زجاجي ، وبالتالي تجنب التلوث الخلوي الذي قد يحدث عند استخدام شرائح شيرمر. في الدراسات المستقبلية ، نأمل في التحقق من صحة النتائج المقدمة هنا وتحديد الأنماط الداخلية للـ PD من خلال الملف البروتيني للدموع ، والتي يمكن أن تساعد في تحقيق التشخيص المبكر للـ PD.

مراجع

1 جورج ، جي إم السينوكلين. جينوم بيول. 2001 ، 3 ، 1-6. [CrossRef]

2. الحب ، S. التحقيق المرضي العصبي من الخرف: دليل لأطباء الأعصاب. J. نيورول. جراحة الأعصاب. الطب النفسي 2005، 76 (ملحق 5)، v8 – v14. [CrossRef]

3. Spillantini، MG؛ شميت ، ML ؛ لي ، VM-Y. تروجانوفسكي ، جي كيو ؛ جاكس ، ر. Goedert ، M. -Synuclein في أجسام ليوي. Nature 1997، 388، 839–840. [CrossRef]

4 - عتيق أ. ستيوارت ، تي. Zhang ، J. Alpha-Synuclein كعلامة بيولوجية لمرض باركنسون. الدماغ باثول. 2016 ، 26 ، 410-418. [CrossRef] [PubMed]

5. ساتاكي ، دبليو. ناكاباياشي ، واي. ميزوتا ، أنا ؛ هيروتا ، واي. إيتو ، سي. كوبو ، م. كاواجوتشي ، تي. تسونودا ، تي. واتانابي ، م. تاكيدا ، أ. وآخرون. تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم المتغيرات الشائعة في أربعة مواقع كعوامل خطر وراثية لمرض باركنسون. نات. جينيه. 2009 ، 41 ، 1303-1307. [CrossRef] [PubMed]

6. بوليمروبولوس ، MH ؛ هيغينز ، جي. غولب ، لي ؛ جونسون ، دبليو جي ؛ إيد ، SE ؛ دي يوريو ، جي. سانجس ، جي ؛ ستينروس ، إس ؛ فو ، لوت ؛ شيفر ، AA ؛ وآخرون. تعيين جين لمرض باركنسون على الكروموسوم 4q 21- q23. علم 1996، 274، 1197-1199. [CrossRef] [PubMed]

7 - زارانز ، ي. أليغري ، ياء ؛ جوميز إستيبان ، جي سي ؛ ليزكانو ، إي. روس ، ر. أمبيرو ، أنا ؛ فيدال ، إل. Hoenicka ، J. ؛ رودريغيز ، أو. أتاريس ، ب. وآخرون. تسبب الطفرة الجديدة ، E46K ، للسينوكلين ، مرض باركنسون وخرف أجسام ليوي. آن. نيورول. 2003 ، 55 ، 164-173. [CrossRef]

8 - أرشيبالد ، إن كيه ؛ كلارك ، عضو البرلمان ؛ موسيمان ، UP ؛ الحروق ، DJ الأعراض البصرية في مرض باركنسون ومرض باركنسون الخرف. موف. ديسورد. 2011 ، 26 ، 2387-2395. [CrossRef] [PubMed]

9. Safranow، K. Nowacka ، ب. ؛ Lubi ´nski، W.؛ هونكزارينكو ، ك. Potemkowski ، A. السمات العينية لمرض باركنسون. ميد علوم. مراقبة. 2014 ، 20 ، 2243-2249. [CrossRef] [PubMed]

10 - تشيسنوكوفا ، ملحوظة ؛ بافلينكو ، تا. Ugrumov ، MV اضطرابات العيون كمظهر من مظاهر مرض باركنسون. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni SS Korsakova 2017، 117، 124–131. [CrossRef] [PubMed]

11. Murueta-Goyena، A. ديل بينو ، ر. Galdós ، M. ؛ أرانا ، ب. أسيرا ، م. كارمونا أبيلان ، م. فرنانديز فالي ، تي. تيجيرو ، ب. Lucas-Jiménez، O.؛ أوجيدا ، ن. وآخرون. سمك الشبكية يتنبأ بمخاطر التدهور المعرفي في مرض باركنسون. آن. نيورول. 2020 ، 89 ، 165–176. [CrossRef]

12. Nakahara، T .؛ موري ، أ. كوروشي ، واي. ساكاموتو ، ك. Ishii، K. التفاعلات العصبية الوعائية في شبكية العين: الأدوار الفسيولوجية والمرضية. فارماكول. علوم. 2013 ، 123 ، 79-84.3. [CrossRef]

13. Lopatina، EV؛ بينياينين ​​، فيرجينيا ؛ Tsyrline، VA Impact of norepinephrine and انتقائي 1 - حاصرات مستقبلات الأدرينالين على نمو إإكسبلنتس أنسجة الشبكية. ثور. إكسب. بيول. ميد. 2012 ، 153 ، 48-50. [CrossRef] [PubMed]

14. Bowd، C .؛ زانجويل ، إل إم ؛ وينريب ، RN ؛ جيركين ، كاليفورنيا ؛ فازيو ، ماساتشوستس ؛ ليبمان ، جي إم ؛ بيلغيث ، أ. الاختلافات العرقية في معدل تغير التصوير المقطعي التوافقي البصري للمجال الطيفي - الحد الأدنى المقاس لعرض الحافة وسماكة طبقة ألياف العصب الشبكي. أكون. J. Ophthalmol. 2018 ، 196 ، 154–164. [CrossRef] [PubMed] 15. Wisniewski، JR؛ زوغمان ، أ. Nagaraj ، N. ؛ طريقة تحضير العينة العالمية لتحليل البروتينات. نات. طرق 2009 ، 6 ، 359-362. [CrossRef]

16. ماير ، ف. جيير ، بي ؛ الشتاء ، SV ؛ كوكس ، ياء ؛ تمكن طريقة اكتساب Mann، M. BoxCar البروتينات أحادية الطلقة على عمق 10 ، 000 بروتينات في 100 دقيقة. نات. طرق 2018 ، 15 ، 440-448. [CrossRef] [PubMed]

17. تيانوفا ، إس. تيمو ، تي. Sinitcyn ، P. ؛ كارلسون ، أ. هاين ، بلادي ؛ جيجر ، تي. مان ، م. Cox، J. المنصة الحسابية Perseus للتحليل الشامل لبيانات omics (البروتينية). نات. طرق 2016 ، 13 ، 731-740. [CrossRef] [PubMed]

18- بيريز ريفيرول ، واي. كسورداس ، أ. باي ، ياء ؛ برنال ليناريس ، م. هيواباثيرانا ، إس. كوندو ، دي جي ؛ إينوجانتي ، أ. جريس ، ياء ؛ ماير ، جي. أيزناتشر ، م. وآخرون. قاعدة بيانات PRIDE والأدوات والموارد ذات الصلة في 2019: تحسين الدعم لبيانات القياس الكمي. الدقة الأحماض النووية. 2019 ، 47 ، D442-D450. [CrossRef]

19. بورغر ، م. فونكه ، إس. ليها ، أ. Roser ، A.-E. ؛ Wuestemann ، A.-K. ؛ ماس ، ف. بار ، م. Grus ، F. ؛ يكشف التحليل البروتيني للسائل المسيل للدموع عن أنماط مرضية محددة لدى مرضى باركنسون - دراسة تجريبية. حديقة. ريلات. ديسورد. 2019 ، 63 ، 3-9. [CrossRef]

20. Arlehamn، CSL؛ جاريتي ، ف. سولزر ، د. سيت ، أ. أدوار الجهاز المناعي التكيفي في مرضي باركنسون والزهايمر. بالعملة. رأي. إمونول. 2019 ، 59 ، 115-120. [CrossRef]

21. سولزر ، د. Surmeier ، دي جي الضعف العصبي ، والتسبب في المرض ، ومرض باركنسون. موف. ديسورد. 2013 ، 28 ، 715-724. [CrossRef]

22. Martin، TA؛ مانسيل ، ري ؛ تأثير جيانغ ، WG المضاد لـ NK4 على التغيرات التي يسببها HGF / SF في المقاومة عبر البطانة (TER) والنفاذية المجاورة للخلايا البطانية الوعائية البشرية. J. الخلية. فيسيول. 2002 ، 192 ، 268-275. [CrossRef]

23. Zlokovic، BV الحاجز الدموي الدماغي في الصحة والاضطرابات التنكسية العصبية المزمنة. نيورون 2008 ، 57 ، 178–201. [CrossRef]

24. Feng، S. سين ، ياء ؛ هوانغ ، واي. شين ، ح. ياو ، إل. وانغ ، واي. Chen، Z. Matrix Metalloproteinase -2 و -9 التي تفرزها خلايا اللوكيميا تزيد من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي عن طريق تعطيل بروتينات التقاطع الضيقة. بلوس وان 2011 ، 6 ، e20599. [CrossRef]

25. Gu، Y .؛ Zheng ، G.-Q. ؛ شو ، م. لي ، واي. تشين ، العاشر ؛ تشو ، دبليو. تونغ ، واي. تشونغ ، SK ؛ ليو ، KJ ؛ ينظم Shen ، J. Caveolin -1 نشاط البروتينات المعدنية المصفوفة بوساطة أكسيد النيتريك ونفاذية الحاجز الدموي الدماغي في حالات نقص التروية الدماغية البؤرية وإصابة إعادة التروية. J. نيوروتشيم. 2011 ، 120 ، 147-156. [CrossRef] [PubMed]

26. يانغ ، واي. استرادا ، إي. طومسون ، جيه إف ؛ ليو ، دبليو. روزنبرغ ، GA Matrix Metalloproteinase بوساطة من بروتينات التقاطع الضيق في الأوعية الدماغية يتم عكسه بواسطة مثبط مصفوفة Metalloproteinase الاصطناعية في نقص التروية البؤري في الفئران. J. سيريب. ميتاب تدفق الدم. 2007 ، 27 ، 697-709. [CrossRef] [PubMed]

27. Lorenzl، S .؛ ألبرز ، د. نار ، س. تشيريتشينو ، ياء ؛ Beal، M. Expression of MMP -2، MMP -9، MMP -1 ومضاداتها الذاتية TIMP -1 و TIMP -2 في أنسجة دماغ ما بعد الوفاة لمرض باركنسون مرض. إكسب. نيورول. 2002 ، 178 ، 13-20. [CrossRef] [PubMed]

28. Kim، ST؛ كيم ، إي- م. تشوي ، ج. الابن ، HJ ؛ جي ، آي جيه ؛ جوه ، ث ؛ تشونغ ، SJ ؛ Hwang، O. Matrix metalloproteinase -3 يساهم في ضعف الخلايا العصبية الدوبامينية السوداء. نيوروتشيم. كثافة العمليات 2010 ، 56 ، 161–167. [CrossRef]

29. Acera، A. فيسينو ، إي. Duran، JA Tear MMP -9 مستويات كعلامة على التهاب سطح العين في الملتحمة. التحقيق. Opthalmol. فيس. علوم. 2013 ، 54 ، 8285-8291. [CrossRef]

30. Recalde، JI؛ دوران ، جا. Rodriguez-Agirretxe ، I. ؛ سوريا ، ياء ؛ سانشيز تينا ، ماساتشوستس ؛ بيريرو ، العاشر ؛ سواريز ، ت. Acera ، A. التغيرات في مستويات العلامات الحيوية للدموع في القرنية المخروطية بعد تشابك كولاجين القرنية. مول. فيس. 2019 ، 25 ، 12-21. [PubMed]

31. Dexter، DT؛ كارتر ، سي جيه ؛ ويلز ، فرنسا ؛ جافوي أجيد ، ف. أجيد ، واي. ليز ، أ. جينر ، ب. مارسدن ، CD يزداد بيروكسيد الدهون القاعدية في مادة نيجرا في مرض باركنسون. J. نيوروتشيم. 1989 ، 52 ، 381-389. [CrossRef] [PubMed]

32. Huang، X .؛ أبوت ، ر. بتروفيتش ، هـ. ميلمان ، RB ؛ Ross ، GW منخفض الكوليسترول LDL وزيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون: النتائج المتوقعة من دراسة الشيخوخة في هونولولو-آسيا. موف. ديسورد. 2008 ، 23 ، 1013-1018. [CrossRef] [PubMed]

33. Huang، X .؛ ألونسو ، أ. قوه ، إكس. أومباخ ، مارك ألماني ؛ ليختنشتاين ، ML ؛ بالانتاين ، سم ؛ ميلمان ، ر. موسلي ، TH ؛ Chen ، H. Statins ، والكوليسترول في البلازما ، وخطر الإصابة بمرض باركنسون: دراسة مستقبلية. موف. ديسورد. 2015 ، 30 ، 552-559. [CrossRef]

34. Ma، VR؛ جورفيتش ، ت. جلعادي ، ن. إلعاد ، ب. Tsamir ، J. ؛ هيمو ، ب. بيرتس ، ج.ارتفاع مستوى الكوليسترول في الدم وتقليل مخاطر الإصابة بمرض باركنسون: دراسة أترابية خالية من العقاقير المخفضة للكوليسترول. موف. ديسورد. 2018 ، 33 ، 1298-1305.

35. Zhang، L.؛ وانغ ، X. ؛ وانغ ، م. الجنيه الاسترليني ، NW ؛ دو ، جي ؛ لويس ، م. ياو ، تي. ميلمان ، RB ؛ لي ، ر. Huang، X. قد ترتبط مستويات الكوليسترول المنتشرة بالعوامل التي تؤثر على خطر الإصابة بمرض باركنسون. أمام. نيورول. 2017 ، 8 ، 501. [CrossRef]

36. تمام، يحيى؛ Tasdemir ، N. ؛ يالمان ، م. تمام ، ب. رابطة الأنماط الجينية للبروتين الشحمي E مع تشخيص التصلب المتعدد. يورو. القس ميد. فارماكول. علوم. 2011 ، 15 ، 1122-1130.

37. Ponsford، J.؛ ماكلارين ، أ. Schönberger ، M. ؛ بورك ، ر. رودزكي ، د. أولفر ، ياء ؛ بونسفورد ، م. الرابطة بين صميم البروتين الشحمي E وشدة إصابة الدماغ والنتيجة الوظيفية في عينة إعادة التأهيل. ياء الصدمات العصبية 2011 ، 28 ، 1683-1692. [CrossRef]

38. Amouyel، P.؛ المجموعة البحثية الفرنسية في وبائيات الاعتلال الدماغي الإسفنجي البشري ؛ فيدال ، أو. Laplanche ، J.-L. ؛ Launay ، J. الأليلات صميم البروتين الشحمي E كعوامل حساسية رئيسية لمرض كروتزفيلد جاكوب. لانسيت 1994 ، 344 ، 1315-1318. [CrossRef]

39. كوب ، AO ؛ أوبي ، ك. بولسون ، جيه إف ؛ كيلي ، ياء ؛ روكينشتاين ، إي. مانتي ، م. Adame ، A. Masliah ، E. Lovastatin يخفف من تراكم السينوكلين والأكسدة في نماذج الفئران المعدلة وراثيا لأمراض السينوكلين. إكسب. نيورول. 2010 ، 221 ، 267-274. [CrossRef]

40. Hayashi، H .؛ كامبينوت ، RB ؛ فانس ، دي ؛ Vance، JE Apolipoprotein E-المحتوي على البروتينات الدهنية تحمي الخلايا العصبية من موت الخلايا المبرمج عبر مسار إشارات يشتمل على بروتين مرتبط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة -1. J. نيوروسسي. 2007 ، 27 ، 1933-1941. [CrossRef]

41. نافارو أ. منديز ، إي. دياز ، سي ؛ ديل فالي ، إي. مارتينيز بينيلا ، إي. أوردونيز ، سي. Tolivia ، J. التعبير مدى الحياة عن صميم البروتين الشحمي D في جذع الدماغ البشري: الارتباط مع انخفاض التنكس العصبي المرتبط بالعمر. بلوس وان 2013 ، 8 ، e77852. [CrossRef] [PubMed]

42. إليوت، DA؛ ويكرت ، سي إس ؛ غارنر ، ب. Apolipoproteins في الدماغ: الآثار المترتبة على الاضطرابات العصبية والنفسية. كلين. ليبيدول. 2010 ، 5 ، 555-573. [CrossRef] [PubMed]

43. Leroy، E .؛ أناستاسوبولوس ، د. كونيتسيوتيس ، إس. لافيدان ، سي ؛ Polymeropoulos، MH حذف في جين باركين وعدم التجانس الجيني في عائلة يونانية مع بداية مرض باركنسون مبكرًا. همم. جينيه. 1998 ، 103 ، 424-427. [CrossRef] [PubMed]

44. شين، واي. كلوكين ، ياء ؛ باترسون ، سي ؛ هايمان ، بي تي ؛ McLean، PJ تتوسط محطة الكربوكسيل المشتركة للوصيف 70- للبروتين المتفاعل (CHIP) قرارات تحلل ألفا سينوكلين بين مسارات البروتيازوم والليزوزومات. J. بيول. تشيم. 2005 ، 280 ، 23727-23734. [CrossRef] [PubMed]

45. Webb، JL؛ رافيكومار ، ب. أتكينز ، ياء ؛ Skepper ، JN ؛ Rubinsztein ، DC يتحلل Alpha-Synuclein بواسطة كل من الالتهام الذاتي والبروتياز. J. بيول. تشيم. 2003 ، 278 ، 25009-25013. [CrossRef]

46. ​​Dehay، B.؛ بوردنكس ، م. جوري ، ص. Przedbourski، S.؛ فيلا م. هونوت ، إس. سينجلتون ، أ. أولانوف ، CW ؛ التاجر ، KM ؛ بيزارد ، إي. وآخرون. استهداف ألفا سينوكلين لعلاج مرض باركنسون: اعتبارات ميكانيكية وعلاجية. لانسيت نيورول. 2015 ، 14 ، 855 - 866. [CrossRef] 47. Bengoa-Vergniory، N .؛ روبرتس ، RF ؛ Wade-Martins ، R. ؛ Alegre-Abarrategui، J. Alpha-synuclein oligomers: أمل جديد. اكتا نيوروباتول. 2017 ، 134 ، 819-838. [CrossRef]

48. Rockenstein، E.؛ نوبر ، س. Overk ، CR ؛ أوبي ، ك. مانتي ، م. باتريك ، سي. Adame ، A. تريجو موراليس ، م. جيريز ، ياء ؛ بيكوتي ، ب. وآخرون. يؤدي تراكم مادة ألفا سينوكلين المعرضة للقليل إلى تفاقم التنكس العصبي المشبكي في الجسم الحي. دماغ 2014 ، 137 ، 1496-1513. [CrossRef]

49. داتا أنا. جاناباثي ، ك. رزدان ، ر. Bhonde، R. يحدد موقع وعدد الخلايا النجمية بقاء الخلايا العصبية الدوبامينية ووظيفتها في ظل 6- إجهاد OHDA بوساطة إطلاق BDNF التفاضلي. مول. نيوروبيول. 2017، 55، 5505–5525. [CrossRef]

50. Partanen، S. هابانين ، أ. كيلار ، سي ؛ بونتيكيس ، سي ؛ الكسندر ، ن. إنكينين ، تي. سافتيج ، ص. جيلينجواتر ، TH ؛ كوبر ، دينار ؛ Tyynela ، J. متشابك التغييرات في نظام المهادي القشري للفئران التي تعاني من نقص D: نموذج من الخلايا العصبية الخلقية البشرية. J. نيوروباتول. إكسب. نيورول. 2008 ، 67 ، 16-29. [CrossRef]

51- سينتولا إي. بارتانين ، إس. ستروم ، ب. هابانين ، أ. Haltia ، M. ؛ Maehlen ، J. ؛ Lehesjoki، AE؛ Tyynela ، J. Cathepsin D يكمن وراء خلل الخلايا العصبية البشرية. دماغ 2006 ، 129 ، 1438-1445. [CrossRef] [PubMed]

52. كولين ف. ليندفورس ، م. نغ ، ياء ؛ بايتاو ، أ. سوينتون ، إي. Kolodziej ، P. ؛ بوسطن ، هـ. سافتيج ، ص. وولف ، ياء ؛ Feany ، ميغابايت ؛ وآخرون. يؤثر مستوى تعبير Cathepsin D على معالجة alpha-synuclein ، والتجميع ، والسمية في الجسم الحي. مول. Brain 2009، 2، 5. [CrossRef] [PubMed]

53. Chu، J .؛ توماس ، إل إم ؛ واتكينز ، SC ؛ فرانشي ، إل. نونيز ، ج. يحفز السيتوليسين المعتمد على الكوليسترول سالتر ، RD على الإطلاق السريع للبيتا الناضج IL -1 من الضامة الفأرية بطريقة NLRP3 الالتهابية والكاثيبسين ب. J. ليوكوك. بيول. 2009 ، 86 ، 1227-1238. [CrossRef]

54. Padiath، QS؛ فو ، YH حثل المادة البيضاء السائد الناتج عن مضاعفات lamin B1 دراسة حالة سريرية وجزيئية للوظيفة النووية المتغيرة والمرض. طرق خلية بيول. 2010 ، 98 ، 337–357.

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com