القيمة التنبؤية للأكوابورين البولي 2 لإصابة الكلى الحادة لدى المرضى الذين يعانون من قصور القلب اللا تعويضي الحاد Ⅱ

3. النتائج

3.1. خصائص المريض

بشكل عام، تم التحقيق في 189 مريضًا بالغًا (129 ذكرًا و60 أنثى).آكيتم تشخيصه في 69 (36.5٪) من المرضى. بالمقارنة مع المرضى في المجموعة غير المصابة بالقصور الكلوي الحاد، كان لدى المرضى في المجموعة المصابة بالقصور الكلوي الحاد الخصائص التالية: كانوا أكبر سنًا، وكانوا أقل عرضة للإصابة بالبطين الأيسر وأكثر عرضة للإصابةفشل كلوي مزمن(CKD) أو ارتفاع ضغط الدم، وكان خط الأساس أعلىالكرياتينين في الدم، أدنىالهيموجلوبين، ومستويات أعلى من البوتاسيوم(ع < 0.05). فيما يتعلق بالمؤشرات الحيوية ذات الاهتمام، الوسيطمستويات BNP في الدمكانت 1210 بيكوغرام/مل و479 بيكوغرام/مل، وكان متوسط ​​مستويات UAQP2 61.5 نانوغرام/مل و30.9 نانوغرام/مل، على التوالي، فيAKI وغير AKIالمجموعات (ص < {{0}).001). للتعويض عن التباين في تخفيف البول، تم تعديل قيم UAQP2 البول وفقا لUCr. كانت مستويات UAQP2 / Cr المتوسطة في مجموعات AKI وغير AKI 1.09 fmol / mg و 0.35 fmol / mg على التوالي (P <0.001 ؛ الجدول 1). وبالإضافة إلى ذلك، زادت مستويات كل من المصل BNP وUAQP2 مع شدة AKI (الشكل 1).

ما هي المدة التي يستغرقها عمل CISTANCHE لمرضى أمراض الكلى؟

الجدول 1. الخصائص الأساسية للمرضى المقبولين بسبب قصور القلب مع أو بدون AKI.

آكي،إصابة الكلى الحاد; بي إن بي,الببتيد الناتريوتريك في الدماغ; خضاب الدم,الهيموجلوبين; LVEF، الكسر القذفي للبطين الأيسر؛ MAP، يعني الضغط الشرياني؛ UAQP2، إفراز البول من أكوابورين 2؛ جامعة كرو,الكرياتينين في البول; WBC، عدد خلايا الدم البيضاء. يتم عرض البيانات المستمرة على أنها الانحراف المعياري المتوسط ​​أو المتوسط ​​(المئين الخامس والعشرون والخامس والسبعون).

الشكل 1. مستويات مصل BNP (أ) والبول AQP2 (ب) عبر مراحل KDIGO. الاختصارات: AQP2، أكوابورين 2؛ BNP، الببتيد الناتريوتريك في الدماغ. KDIGO، أمراض الكلى: تحسين النتائج العالمية. المختصرات: BNP، الببتيد الناتريوتريك في الدماغ. UAQP2، إفراز البول من أكوابورين 2؛ UCr، الكرياتينين في البول. الشكل 1. مستويات المصل BNP (أ) والبول AQP2 (ب) عبر مراحل KDIGO. الاختصارات: AQP2، أكوابورين 2؛ BNP، الببتيد الناتريوتريك في الدماغ. KDIGO، أمراض الكلى: تحسين النتائج العالمية. المختصرات: BNP، الببتيد الناتريوتريك في الدماغ. UAQP2، إفراز البول من أكوابورين 2؛ UCr، الكرياتينين في البول.

ما يقرب من نصف مرضى AKI كان لديهم المرحلة 2 أو 3 من AKI (الجدول 2). وفي نهاية المطاف، خضع سبعة (11.1٪) من مرضى القصور الكلوي الحاد لغسيل الكلى. وكان ما مجموعه 24 مريضا نتيجة مركبة من AKI والوفيات داخل المستشفى. وكان المرضى في مجموعة AKI إقامة أطول بكثير في المستشفى. يميل المرضى أيضًا إلى أن يكون لديهم معدل وفيات أعلى في المستشفى، وإعادة قبول أعلى خلال 180 يومًا، وإعادة قبول أعلى خلال 365 يومًا مقارنة بنظرائهم غير المصابين بالقصور الكلوي الحاد، على الرغم من أن الفرق كان غير مهم (الجدول 2).

الجدول 2. النتائج داخل المستشفى ومعدل إعادة القبول للمرضى المقبولين بسبب قصور القلب مع أو بدون AKI.

3.2. رابطة مصل BNP، UAQP2، ومخاطر AKI

عندما لم يتم تعديل المخاطر المعروفة لـ AKI، ارتبط ارتفاع مصل BNP و UAQP2 و UAQP2 الطبيعي بشكل كبير مع زيادة خطر الإصابة بـ AKI (النموذج 1 في الجدول 3). ظلت هذه المؤشرات الحيوية مرتبطة بشكل كبير بخطر الإصابة بالقصور الكلوي الحاد على الرغم من التعديلات الإضافية لجميع المتغيرات المشتركة (النموذج 5 من الجدول 3). على النقيض من ذلك، لم يكن الارتباط بين هذه المؤشرات الحيوية الثلاثة وخطر النتيجة المركبة (المرحلة 3 من التهاب المفاصل الروماتويدي والوفيات داخل المستشفى) كبيرًا مع تعديل المتغيرات المشتركة.

الجدول 3. رابطة BNP، UAQP2، وUAQP2/Cr مع خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي ومركب المرحلة 3 من التهاب المفاصل الروماتويدي والوفيات داخل المستشفى

الجدول 4. التمييز بين AKI ومركب AKI المرحلة 3 والوفيات داخل المستشفى: تحليل منحنى خاصية تشغيل المتلقي للمؤشرات الحيوية لفشل القلب والخلل الكلوي.

3.4. 180-معدلات البقاء على قيد الحياة خلال اليوم للمجموعات الفرعية ذات العلامات الحيوية العالية والمنخفضة

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg، على التوالي (الجدول 4). ومع ذلك، سواء تم تطبيع UAQP2 أم لا، لم يلاحظ أي فرق كبير في معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة يوم 180- للمجموعات الفرعية المرتفعة مقابل المنخفضة (الشكل 3).

الشكل 3. معدلات الوفيات التراكمية خلال 180-متابعة يومية للمرضى، مع التقسيم الطبقي للقطع الأمثل لـ UAQP2 (a) وUAQP2/UCr (b). المختصرات: UAQP2، إفراز الأكوابورين 2 في البول؛ UCr، الكرياتينين في البول.

4. مناقشة

على حد علمنا، هذه هي الدراسة الأولى لتقييم مستويات UAQP2 في AKI بين مرضى CCU الذين يعانون من ADHF. بغض النظر عما إذا تم تطبيعها بواسطة UCr، كانت مستويات UAQP2 أعلى بكثير لدى المصابين بـ AKI مقارنةً بأولئك الذين لا يعانون منها. وبالإضافة إلى ذلك، زادت مستويات UAQP2 مع مرحلة AKI. حتى بعد تعديل العمر والجنس ومرض السكري وارتفاع ضغط الدم ومتوسط ​​الضغط الشرياني وLVEF والكرياتينين الأساسي، ارتبط مستوى UAQP2 بخطر الإصابة بالقصور الكلوي الحاد. أظهر UAQP2 أيضًا تمييزًا عادلاً لـ AKI والنتيجة المركبة للمرحلة 3 من AKI والوفيات داخل المستشفى. تدعم النتائج التي توصلنا إليها الإمكانات التشخيصية لـ UAQP2 في AKI للأفراد الذين يعانون من ADHF.

يلعب التنشيط الهرموني العصبي دورًا رئيسيًا في متلازمة القلب والأوعية الدموية. عندما يصبح فشل القلب أكثر شدة، ينخفض ​​ضغط الدم ويتفاقم التروية الكلوية، مما يتسبب في تنشيط نظام مستقبلات الضغط والرينين أنجيوتنسين والألدوستيرون، على التوالي [34]. يؤدي التنشيط الهرموني العصبي إلى تفاقم وظيفة القلب الضعيفة بالفعل، مما يؤدي بدوره إلى مزيد من التدهور في وظيفة العضو المستهدف، مما يشكل حلقة مفرغة [35]. من بين مسارات التنشيط الهرمونية العصبية المعقدة، يلعب AVP دورًا مهمًا في فشل القلب [36]. في المرضى الذين يعانون من قصور القلب، يؤدي الانخفاض في حجم الدم الفعال في الدورة الدموية إلى زيادة [37،38]. في الكلى، يرتبط AVP بمستقبل V2، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج أدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي، مما يتسبب أيضًا في فسفرة AQP2 عبر بروتين كيناز A ونقل AQP2 إلى الغشاء القمي للخلايا الرئيسية [39،40]. ينتشر احتباس الماء بوساطة AVP ونقص صوديوم الدم المخفف في المرضى الذين يعانون من قصور القلب وبعد جراحة القلب [41،42]. والجدير بالذكر أن مستوى UAQP2 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ AQP2 في الكلى [23،24]. تتوافق النتائج التي توصلنا إليها مع النظريات الحالية المتعلقة بالدور الفيزيولوجي المرضي لـ AVP في متلازمة القلب والأوعية الدموية وتدعم القيمة التشخيصية لـ UAQP2 للكشف عن AKI في المرضى الذين يعانون من ADHF.

يعد AKI شائعًا في الأفراد الذين يعانون من ADHF، والتشخيص التقليدي لـ AKI من خلال طريقة الكرياتينين محدود بتأخيره لمدة 24-72 ساعة من البداية إلى الارتفاع [13]. وقد دعمت الدراسات السابقة أيضًا استخدام المؤشرات الحيوية لتحسين تشخيص وتشخيص مرض التهاب المفاصل الروماتويدي لدى السكان المصابين بأمراض خطيرة [43،44]. يمكن للأطباء نشر تدابير وقائية للكلية لتحسين نتائج المرضى إذا تم التعرف على التهاب المفاصل الروماتويدي مبكرًا [6]. على الرغم من أن بعض الخبراء قد أعربوا عن شكوكهم فيما يتعلق باستخدام المؤشرات الحيوية للكشف عن AKI في مرضى ADHF بسبب عدم اتساقها، فإن الاكتشاف الحالي لارتفاع UAQP2 في AKI بين المرضى الذين يعانون من قصور القلب يعد واعدًا بسبب دوره العلاجي المحتمل. في الوقت الحالي، تتوفر مضادات مستقبلات V2 مثل تولفابتان تجاريًا وتستخدم للمرضى الذين يعانون من حالات تتراوح من قصور القلب المقاوم إلى مدرات البول التقليدية [45]. دراسة حديثة أجراها إيمامورا وآخرون. اقترح استخدام UAQP2 للتنبؤ بالاستجابة للتولفابتان في المرضى الذين يعانون من قصور القلب اللا تعويضي [46]. في قناة التجميع المحفوظة نسبيًا، يحفز AVP البلازما فسفرة AQP2 وينقل إلى الغشاء القمي للخلايا الرئيسية، ويمكن استخدام UAQP2 كمؤشر حيوي وظيفي لقناة التجميع [46]. على النقيض من ذلك، لا يمكن اكتشاف UAQP2 تقريبًا في المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج بالتولفابتان، مثل المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المتقدم أو اعتلال الكلية السكري، ربما بسبب تدهور وظيفة القناة الجامعة [46-49]. علاوة على ذلك، اقترحت دراسة حديثة أيضًا تغييرات في UAQP2 التي يمكن استخدامها للتنبؤ باستجابة التولفابتان في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر [50]. إن اكتشافنا لزيادة مستويات UAQP2 لدى مرضى AKI الذين يعانون من ADHF قد يساعد في تحديد مرشح ممكن للمرضى المستجيبين لعلاج tolvaptan. بالإضافة إلى ذلك، كان ملف السلامة الخاص بتولفابتان مناسبًا، ولم يعاني المرضى سوى من آثار جانبية طفيفة، مثل العطش وجفاف الفم [51]. هناك حاجة إلى مزيد من الاستقصاء لتقييم استخدام العلاج بالتولفابتان الموجه بـ UAQP2- في مرضى ADHF المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي.

قد لا يكون ارتفاع UAQP2 في AKI الناجم عن ADHF عالميًا في جميع سيناريوهات AKI. تم قياس النقصان في مستويات UAQP2 exosomal في العديد من النماذج الحيوانية لـ AKI، بما في ذلك I / R، وإصابات الكلى الناجمة عن عديد السكاريد الدهني (LPS)، والناجمة عن السيسبلاتين، والجنتاميسين [30-32،39،52]. أسفبرومتادا وآخرون. تم الإبلاغ عن انخفاض كبير في مستويات exosome UAQP2 أثناء AKI الشديد الناجم عن I / R. يتضاءل أيضًا الاتجار القمي لـ AQP2 في الخلية الرئيسية في إصابة الكلى الناجمة عن I / R. بالإضافة إلى ذلك، في فئران I/R AKI أحادية الجانب، تم الإبلاغ عن انخفاض أسمولية البول وزيادة حجم البول، مما يشير إلى وجود خلل شديد في تركيز البول [30]. بالإضافة إلى ذلك، في AKI الناجم عن LPS، انخفض أيضًا التعبير عن AQP2 على الرغم من الزيادة الملحوظة في مستويات AVP في المصل [53]. قد يكون أحد التفسيرات لمثل هذا الاختلاف في مستويات UAQP2 هو الفيزيولوجيا المرضية المتفاوتة لـ AKI؛ AKI هي متلازمة ذات مسببات غير متجانسة، ونماذج AKI المختلفة لها آليات مختلفة للإصابة الكلوية. على سبيل المثال، يلعب AVP دورًا أساسيًا في الفيزيولوجيا المرضية للـ AKI المرتبطة بـ ADHF، لكنه يلعب دورًا أقل بكثير في الأنواع الأخرى من الـ AKI. في I/R AKI من جانب واحد، قد تمنع زيادة الإندوثيلين -1 نفاذية الماء الناجمة عن AVP عبر مستقبلات الإندوثيلين من النوع B [30،54]. تم اقتراح التحلل المتسارع لبروتين AQP2 لـ AKI الناجم عن LPS [53]. قد يكون التفسير المحتمل الآخر هو التوقيت المختلف لقياس UAQP2 بالنسبة لحدث البداية. قمنا بقياس UAQP2 عندما تم قبول المرضى في CCU، في حين يمكن ملاحظة انخفاض مستويات UAQP2 في اليوم 7 في نموذج الفئران I/R الثنائي. قد يوفر القياس المتسلسل لـ UAQP2 في المرضى الذين يعانون من ADHF مزيدًا من الرؤية. على عكس الدراسات السابقة، التي تقاس exosomal UAQP2، قمنا بتحليل إجمالي UAQP2 في هذه الدراسة. يوجد AQP2 في شكل قابل للذوبان وشكل مرتبط بغشاء في البول، ويتمركز UAQP2 في الغالب في الإكسوسوم منخفض الكثافة [55]. وبالتالي فإن UAQP2 في الإكسوسوم يتناسب مع مستويات UAQP2 ككل [20,55]. على غرار UAQP2 القابل للذوبان، يرتبط مستوى UAQP2 exosomal بمستوى AQP2 الكلوي [56]. تم استخدام ELISA في دراستنا لتحديد UAQP2، الذي يقيس كلا من الأشكال exosomal والقابلة للذوبان من UAQP2 مع الأداء الجيد [57]. على الرغم من أن قياس UAQP2 exosomal قد يكون مرشحًا جيدًا، إلا أن الطريقة المثلى لعزل exosomes لا تزال موضع نقاش [58]. مطلوب مزيد من الدراسة.

دراستنا لديها العديد من القيود. أولاً، قمنا بقياس UAQP2 مرة واحدة فقط للتنبؤ بـ AKI لدى مرضى ADHF. قد يعكس القياس المتسلسل للمؤشرات الحيوية بشكل أفضل إصابة الكلى ويحسن القدرة التنبؤية. وبالإضافة إلى ذلك، كانت مستويات AVP في البلازما غير متوفرة في دراستنا. ثانياً، تتطلب كل من الأدوار والتعبير عن UAQP2 في AKI مع ADHF إجراء تحقيق إضافي. لا تزال آلية إفراز AQP2 في البول غير مفهومة جيدًا. قد يساعد المزيد من النمذجة الحيوانية في استقراء الآلية والتطبيقات الدقيقة لـ UAQP2 في ADHF مع AKI. ثالثا، لم يتم تقييم exosomes البولية في دراستنا بسبب القيود التقنية. أخيرًا، هناك ما يبرر إجراء تجارب مستقبلية إضافية لاستكشاف استخدام UAQP2 لـ AKI، نظرًا لصغر حجم العينة والتصميم الرصدي لدراستنا.

5. الاستنتاجات

باختصار، يُظهر UAQP2 قوة تمييزية مقبولة للكشف المبكر عن التهاب المفاصل الروماتويدي لدى المرضى الذين يعانون من ADHF، وكذلك BNP في الدم. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون الجمع بين العلامتين بمثابة علامة بيولوجية جديدة غير باضعة للتمييز بين القصور الكلوي الحاد. كان للتركيبة أعلى AUROC؛ وبالتالي، فإنه لديه القدرة على الكشف المبكر عن التهاب المفاصل الروماتويدي. مطلوب مزيد من الدراسة لتقييم العلاقة بين مستويات UAQP2 واستجابة tolvaptan في AKI للمرضى الذين يعانون من ADHF.

مساهمات المؤلف: المفاهيم، C.-HC وY.-CC؛ المنهجية، C.-HC وY.-CC؛ البرمجيات، M.-JC؛ التحقق من الصحة، GK وC.-CL؛ التحليل الرسمي، M.-JC، GK وC.-CL؛ التحقيق، P.-CF وC.-HC؛ الموارد، M.-JC، C.-HC وY.-CC؛ تنظيم البيانات، M.-JC؛ إعداد المسودة الأصلية للكتابة، M.-JC؛ مراجعة الكتابة والتحرير، M.-JC وC.-HC؛ التصور، C.-HC؛ الإشراف، C.-HC؛ إدارة المشروع، C.-HC؛ الحصول على التمويل، C.-HC وM.-JC لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: تم دعم هذه الدراسة من خلال المنح المقدمة من وزارة العلوم والتكنولوجيا وبرنامج أبحاث مستشفى تشانغ غونغ التذكاري (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3 وCORPG3J0591 وCORPG5H0081).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: أجريت الدراسة وفقًا لإرشادات إعلان هلسنكي ووافق عليها مجلس المراجعة المؤسسية لمستشفى تشانغ جونج التذكاري. (رقم 201401993B0، تمت الموافقة عليه في 6 فبراير 2017).

بيان الموافقة المستنيرة: تم الحصول على موافقة مستنيرة من جميع الأشخاص المشاركين في الدراسة.

بيان توفر البيانات: البيانات المقدمة في هذه الدراسة متاحة عند الطلب من المؤلف المقابل. البيانات غير متاحة للعامة بسبب قيود الخصوصية/الأخلاقية.

شكر وتقدير: يشكر المؤلفون ألفريد شينج-فين لين وبن يو-لين تشو لمساعدتهم في التحليل الإحصائي.

تضارب المصالح: المؤلفون يعلنون عدم وجود تضارب في المصالح.

مراجع

1. رونكو، سي؛ هابيو، م. منزل، أأ؛ أنافيكار، ن.؛ بيلومو، ر. متلازمة القلب والأوعية الدموية. ج. صباحا. كول. كارديول. 2008، 52، 1527-1539. [CrossRef] [مجلات]

2. باجشو، إس إم؛ كروز، DN وبائيات متلازمات القلب. مساهمة. نيفرول. 2010، 165، 68-82. [CrossRef] [مجلات]

3. هيوود، جيه تي؛ فونارو، جي سي؛ كوستانزو، السيد؛ ماثور، VS؛ ويجنيسواران، جي آر . وين، J.؛ لجنة محققي ASA. ارتفاع معدل انتشار الخلل الكلوي وتأثيره على النتائج لدى 118465 مريضًا تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب قصور القلب الحاد اللا تعويضي: تقرير من قاعدة بيانات ADHERE. جي كارد. يفشل. 2007، 13، 422-430. [CrossRef] [مجلات]

4. دوشي، ر.؛ داوان، T.؛ ريندون، C .؛ رودريغيز، MA؛ الخفاجي، ج.ف. طه، م.؛ وين، تي تي؛ Gullapalli، N. حدوث وآثار إصابة الكلى الحادة في المرضى الذين يدخلون المستشفى بسبب قصور القلب الحاد اللا تعويضي. المتدرب. الظهور. ميد. 2020، 15، 421-428. [CrossRef] [مجلات]

5. أوسترمان، م. زاربوك، أ. غولدشتاين، S .؛ كاشاني، ك. ماسيدو، إي. موروغان، ر. بيل، م. فورني، ل.؛ جوزي، L.؛ جوانيديس، م. وآخرون. توصيات بشأن المؤشرات الحيوية لإصابة الكلى الحادة من مؤتمر إجماع مبادرة جودة الأمراض الحادة: بيان إجماع. جاما نت. مفتوح 2020, 3, 2019209. [المرجع المتقاطع]

6. ميهتا، ر.ل. ماكدونالد، ب. غاباي، ف.؛ باهل، م. فاركاس، أ.؛ باسكوال، طن متري؛ تشوانغ، S .؛ كابلان، آر إم؛ Chertow، GM استشارة أمراض الكلى في الفشل الكلوي الحاد: هل التوقيت مهم؟ أكون. جيه ميد. 2002، 113، 456-461. [المرجع المتقاطع]

7. غيرشيكوف، أ.؛ حجر، غيغاواط. مهران، ر. شو، ك؛ نيكولز، د.؛ كلاسين، BE؛ جواجليومي، ج؛ فيتزنبيشلر، ب. هنريكيس، جي بي؛ Dangas، GD تحليل المؤشرات الحيوية لخطر إصابة الكلى الحادة بعد رأب الأوعية الأولي لاحتشاء عضلة القلب الحاد الناتج عن ارتفاع الجزء ST: نتائج تجربة HORIZONS-AMI. القسطرة. أمراض القلب. تدخل. 2015، 85، 335-342. [المرجع المتقاطع]

8. مروحة، جهاز كمبيوتر. تشانغ، CH؛ تشن، YC المؤشرات الحيوية لمتلازمة القلب الحادة. أمراض الكلى 2018، 23 (ملحق S4)، 68-71. [المرجع المتقاطع]

9. مايزل، AS؛ مولر، C .؛ فيتزجيرالد، ر.؛ بريكان، ر. هيستاند، كولومبيا البريطانية؛ إقبال، ن.؛ كلوبتون، ب. van Veldhuisen، DJ المنفعة النذير للليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز في بلازما العدلات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الحاد: تقييم NGAL جنبًا إلى جنب مع الببتيد NaTriuretic من النوع B في تجربة قصور القلب اللا تعويضي الحاد (GALLANT). يورو. J. فشل القلب. 2011، 13، 846-851. [المرجع المتقاطع]

10. يانغ، CH. تشانغ، CH؛ تشن، ث؛ مروحة، كمبيوتر شخصي؛ تشانغ، جنوب غرب. تشن، CC. تشو، PH؛ تشن، أي تي؛ يانغ، HY؛ يانغ، سي دبليو؛ وآخرون. مزيج من المؤشرات الحيوية البولية يحسن الاكتشاف المبكر لإصابة الكلى الحادة لدى المرضى الذين يعانون من قصور القلب. سيرك. ج. 2016، 80، 1017-1023. [المرجع المتقاطع]