الوقاية من التصلب الجانبي الضموري: رؤى من الأمراض التنكسية العصبية قبل الأعراض

تم إحراز تقدم كبير في فهم المرحلة السابقة لأعراض التصلب الجانبي الضموري. في حين أن الكثير لا يزال غير معروف ، فإن التطورات في الأمراض التنكسية العصبية الأخرى تقدم رؤى قيمة. في الواقع ، من الواضح بشكل متزايد أن المتلازمات السريرية المعروفة جيدًا لمرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، وضمور العضلات الشوكي ، والخرف الجبهي الصدغي ، تسبق كل منها فترة ما قبل الأعراض أو فترة بادرية متفاوتة المدة ، وخلالها تتكشف عملية المرض ، مع التغييرات التعويضية المرتبطة بها وفقدان التكرار المتأصل في النظام. تسلط الأفكار الرئيسية من هذه الأمراض الضوء على فرص اكتشاف التصلب الجانبي الضموري. أدى تطوير المؤشرات الحيوية التي تعكس الأميلويد والتاو إلى تحول في تعريف مرض الزهايمر بناءً على علم الأنسجة الأساسي المستنتج. يعتبر مرض باركنسون فريدًا من بين الأمراض التنكسية العصبية في عدد وتنوع المؤشرات الحيوية غير الجينية لمرض ما قبل الأعراض ، وأبرزها اضطراب السلوك النومي بحركة العين السريعة. يستفيد مرض هنتنغتون من القدرة على التنبؤ بالتوقيت المحتمل لمرض واضح سريريًا بناءً على العمر وطول تكرار CAG جنبًا إلى جنب مع علامات التصوير العصبي الموثوقة للضمور. سلطت التجارب السريرية للضمور العضلي النخاعي الضوء على القيمة التحويلية للتدخل العلاجي المبكر ، وتوضح الدراسات في الخرف الجبهي الصدغي الدور التفاضلي للواصمات الحيوية بناءً على النمط الجيني. إن التطورات المماثلة في التصلب الجانبي الضموري ستحول فهمنا للأحداث الرئيسية في التسبب في المرض ، وبالتالي تسريع التقدم نحو الوقاية من المرض بشكل كبير. يعتمد فك رموز بيولوجيا التصلب الجانبي الضموري قبل الأعراض على إطار مفاهيمي واضح لتحديد المراحل الأولى من المرض. قد يظهر التصلب الجانبي الضموري الواضح سريريًا بشكل مفاجئ ، لا سيما بين أولئك الذين لديهم طفرات جينية مرتبطة بالتصلب الجانبي الضموري سريع التقدم. ومع ذلك ، قد يتطور المرض أيضًا بشكل تدريجي ، مما يكشف عن فترة بادرية من ضعف حركي خفيف يسبق التحول الظاهري إلى مرض واضح سريريًا. وبالمثل ، قد يظهر الضعف المعرفي والسلوكي ، عند وجوده ، تدريجيًا ، ويتطور خلال فترة بادرة من ضعف إدراكي معتدل أو ضعف سلوكي معتدل قبل التقدم إلى التصلب الجانبي الضموري. تعتبر المؤشرات الحيوية مهمة للغاية لدراسة التصلب الجانبي الضموري السابق للأعراض وهي ضرورية لجهود التدخل العلاجي قبل ظهور المرض الواضح سريريًا. ومع ذلك ، فإن استخدام المؤشرات الحيوية غير الجينية يمثل تحديات تتعلق بالاستشارة والموافقة المستنيرة وإبلاغ النتائج والحماية المحدودة التي يوفرها التشريع الحالي. قد تكون الخبرات المكتسبة من الاختبارات الجينية قبل ظهور الأعراض والاستشارة والحماية القانونية ضد التمييز القائم على البيانات الجينية بمثابة دليل. بناءً على ما تعلمناه - على نطاق أوسع من الأمراض التنكسية العصبية الأخرى التي تسبق الأعراض وتحديداً من ناقلات الطفرات الجينية للتصلب الجانبي الضموري - نقدم خارطة طريق للتدخل المبكر ، وربما حتى الوقاية من الأمراض ، لجميع أشكال التصلب الجانبي الضموري.

الكلمات الدالة: تنكس عصبي. التصلب الجانبي الضموري (ALS) ؛ قبل الأعراض. الوقاية من المرض

آثار مرض Cistanche-Anti Parkinson

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مقدمة

لقد أوضحت الأدلة الناشئة من دراسة مجموعة من الأمراض التنكسية العصبية أن المتلازمات السريرية المعروفة جيدًا لمرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، والخرف الجبهي الصدغي (FTD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS) تسبقها فترات من مدة متغيرة تنشط خلالها عملية المرض الأساسي على الرغم من عدم وجود أعراض طفيفة وبادرية. قد ينطبق الشيء نفسه أيضًا على جميع أنواع ضمور العضلات الشوكي (SMA) باستثناء أشدها. كان تأثير هذا الفهم عميقًا ، حيث كشف عن انفصال بين وجود المرض على المستويات الجزيئية والخلوية والشبكة مقابل مظاهره السريرية ، حيث يتأثر الأخير بمجموعة متنوعة من العمليات التكيفية التي تسمح بالتسامح الوظيفي على الرغم من علم الأمراض الأساسي. زيادة الفرص والقدرة على دراسة المراحل السابقة لأعراض هذه الأمراض (الشكل 1) قد زاد الاهتمام بإمكانية أن التدخل العلاجي المبكر - أو حتى الوقاية - قد يوفر أفضل أمل للملايين المهيئين لهذه الأمراض العصبية التنكسية المدمرة.

كانت هذه الخلفية بمثابة قوة دافعة لورشة العمل الدولية الأولى لمرض التصلب الجانبي الضموري (27 يناير 2020 ، في ميامي ، فلوريدا ؛ مادة تكميلية) والتي تستند إليها هذه الورقة. أولاً ، نقوم بمراجعة حالة المجال بالإضافة إلى الخبرات والدروس التي يشاركها الحاضرون الذين يدرسون المراحل السابقة لأعراض الأمراض التنكسية العصبية المختلفة وأهميتها لدراسة ALS قبل الأعراض. ثم نلخص توصياتنا لدراسة المظاهر الحركية والمعرفية والسلوكية لمرض التصلب الجانبي الضموري المبكر ؛ الأهمية الحاسمة للعلامات الحيوية في هذا المسعى ؛ تحديات المشورة الجينية والعلامات الحيوية ؛ الآثار الأخلاقية والقانونية والاجتماعية ذات الصلة ؛ واعتبارات لتصميم التدخل المبكر أو التجارب السريرية للوقاية من الأمراض.

الأمراض العصبية التنكسية السابقة للأعراض

مرض الزهايمر

فوائد cistanche tubulosa-مكافحة مرض الزهايمر

مرض الزهايمر هو أكثر الاضطرابات العصبية التنكسية شيوعًا عند البالغين ، وتظهر الأعراض عادةً عندما يكون الأفراد في منتصف السبعينيات من العمر. تسبق المتلازمة الإكلينيكية لمرض الزهايمر مرحلة بادرية ، تندرج تحت عنوان الضعف الإدراكي المعتدل (MCI) ، وهي تسمية متلازمة لا تشير بالضرورة إلى مرض الزهايمر باعتباره المسببات الأساسية. في المقابل ، قد تسبق MCI مرحلة من المرض يشار إليها أحيانًا باسم ما قبل MCI1 أو مرض الزهايمر قبل الإكلينيكي. هناك أيضًا اهتمام متزايد بالتدهور المعرفي الذاتي كحالة خطر تسبق MCI.2-5 مرض الزهايمر متقطع. تمثل الطفرات الجينية السائدة ، في بروتين طليعة الأميلويد (APP) ، أو بريسنيلين -1 (PSEN1) ، أو بريسنيلين -2 (PSEN2) ، 55 بالمائة من الحالات. عادة ما تسبب هذه الطفرات ظهور المرض في وقت مبكر (في الأربعينيات والخمسينيات) ، وتبلغ نسبة الاختراق 100٪. يتم التوسط في القابلية للإصابة بمرض الزهايمر المتقطع المتأخر ، على الأقل جزئيًا ، عن طريق صميم البروتين الشحمي E (APOE) مع ثلاثة أشكال أليلية: APOE2 (وقائي) و APOE3 (محايد) و APOE4 (زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر). العديد من أليلات الحساسية الأخرى تمنح خطرًا صغيرًا ولكن متزايدًا للإصابة بمرض الزهايمر .6 في الماضي ، تم تشخيص "مرض الزهايمر المحتمل" أو "مرض الزهايمر الخرف" بناءً على المتلازمة السريرية النموذجية للضعف التدريجي في مجالين أو أكثر من المجالات المعرفية المحددة ، بما في ذلك وظائف الذاكرة والوظائف التنفيذية واللغوية والمكانية البصرية ، مما يؤدي إلى ضعف في الوظيفة اليومية ، 7 مع دعم المؤشرات الحيوية للتصوير العصبي والسائل الدماغي النخاعي عند توفرها. MCI ، بدوره ، يتم تشخيصه بناءً على ضعف إدراكي موضوعي في جانب واحد على الأقل من الإدراك ، جنبًا إلى جنب مع تقرير الانخفاض من قبل المريض أو المخبر أو الطبيب ، في حالة عدم وجود ضعف وظيفي كبير. وصف السمات المبكرة لمرض الزهايمر الخفيف بما في ذلك MCI (وحتى ما قبل MCI). يتراوح معدل التقدم من الاختلال المعرفي المعرفي إلى الاختلال المعرفي المعتدل بين 3 في المائة و 6 في المائة سنويًا ، 9 ومعدل التقدم من الاختلال المعرفي المعتدل إلى الخرف يختلف من 5 في المائة إلى 20 في المائة سنويًا مع معظم الدراسات تشير إلى نطاق 10-15 في المائة. معدلات التحويل تعتمد بشكل كبير على العمر ؛ في حالة وجود مرض الزهايمر ، قد تصل المؤشرات الحيوية 3- و 5- عام من التقدم إلى 35 بالمائة و 85 بالمائة على التوالي. 11 سابقًا ، كان تشخيص "مرض الزهايمر المؤكد" مقصورًا على أولئك الذين لديهم أدلة ما بعد الوفاة من لويحات عصبية وتشابك ليفي عصبي. في الآونة الأخيرة ، كان هناك تحول في تصور مرض الزهايمر داخل إطار ATN [أميلويد (A) ، تاو (T) ، والتنكس العصبي (N)] ، والذي يحدد المرض بناءً على A و T ، ويميز التقدم بناءً على N.12،13 تم تسهيل هذا التقدم من خلال تطوير المؤشرات الحيوية التي تعكس البيولوجيا الأساسية لمرض الزهايمر ، في البداية مقاييس CSF لـ A و T ، ولكن في الآونة الأخيرة ، يتم تحديد روابط PET التي تسمح بالتصوير في الجسم الحي لكل من A و T. مقاييس التصوير بالرنين المغناطيسي لضمور الدماغ أو نقص التمثيل الغذائي على fluorodeoxyglucose PET ، وربما عن طريق ارتفاع CSF أو سلسلة الضوء العصبي في الدم (NFL). تتباعد NfL بين ناقلات الطفرات عن ناقلات غير الطفرات قبل 16 عامًا من EYO. ويتم وضع طبقة على رأس هذا التصنيف البيولوجي الأساسي من خلال السمات السريرية التي ، على الرغم من ارتباطها بحالة ATN ، مستقلة عن الإطار البيولوجي. أدى إلى تحول نموذجي نحو تصور مرض الزهايمر ككيان بيولوجي ، وليس ككيان إكلينيكي-مرضي .12 يجري البحث المكثف لتطوير علاجات معدلة للمرض ، وهذا مجال بحث نشط ، يركز بشكل أساسي على A و T كعلاج. الأهداف .17 مع توافر المؤشرات الحيوية لـ A و T و N ، أصبحت هذه التجارب السريرية معقدة بشكل متزايد ، باستخدام معايير المؤشرات الحيوية للدخول بالإضافة إلى مقاييس النتائج. في الواقع ، استندت موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية المعجلة على aducanumab ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يربط الأشكال المجمعة من الأميلويد-ب ، على خفض الأميلويد ، وهو علامة بيولوجية لأمراض مرض الزهايمر ، بافتراض أنه سيكون `` من المرجح بشكل معقول أن يتنبأ '' فائدة سريرية. أثارت هذه الموافقة جدلًا كبيرًا نظرًا لأن الفوائد السريرية لم يتم إثباتها بعد .18-20 بينما تضمنت التسمية الأولية لإدارة الغذاء والدواء مؤشرًا واسعًا لمرض الزهايمر ، فقد تم تضييقها منذ ذلك الحين لتشمل المرضى المصابين بالاختلال المعرفي المعتدل أو الخرف الخفيف بسبب مرض الزهايمر ، مما يعكس مجتمع التجارب السريرية. أدى التعرف على العروض السريرية المبكرة لمرض الزهايمر (مثل MCI أو التدهور المعرفي الذاتي) إلى تراجع عتبة الكشف السريري للسماح بالتدخل المبكر في التجارب السريرية. بافتراض أن الاستهداف العلاجي المبكر لعملية المرض الأساسية من المرجح أن يكون ناجحًا ، أصبح الاكتشاف المبكر للسمات السريرية أمرًا بالغ الأهمية. تجري الآن العديد من التجارب التي تشمل مشاركين إيجابيين أميلويد ولكنهم غير معاقين معرفيًا ، وستقوم هذه التجارب المعدلة للمرض بإبلاغ الوقاية المحتملة من مرض الزهايمر المصحوب بأعراض.

مرض الشلل الرعاش

فوائد cistanche tubulosa-Anti Parkinson

يعد مرض باركنسون ثاني أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا ، حيث يصيب 1-2 بالمائة من السكان فوق سن 65 عامًا .24 معظم مرض باركنسون متقطع ، ولكن يوجد تاريخ عائلي في 15 بالمائة من المرضى. تم العثور على سبب وراثي يمكن تحديده في 7 في المائة ، 25 مع طفرات في LRRK2 و GBA و PRKN (باركين) و SNCA و PINK1 الأكثر شيوعًا. انها فريدة من نوعها بين الأمراض التنكسية العصبية. يرتبط فقدان حاسة الشم ، وهو أحد العلامات الأولى الموثقة للتنبؤ بمرض باركنسون ، 5- بضعف الخطر النسبي للإصابة بمرض باركنسون / الخرف بأجسام ليوي .27 وقد يبدأ فقدان حاسة الشم في وقت مبكر يصل إلى 20 عامًا قبل مرض باركنسون الإكلينيكي. على الرغم من ارتباط الإمساك بخطر نسبي أقل (2.5) ، إلا أنه ربما يكون له وقت استجابة أطول ، 28-30 مما يشير إلى أنه قد يكون عامل خطر لمرض باركنسون وعلامة بادرية. المتغيرات اللاإرادية الأخرى ، بما في ذلك ضعف الانتصاب والبولية ، ترتبط أيضًا بمرض باركنسون ، على الرغم من وجود مخاطر نسبية أقل. إن انخفاض ضغط الدم الانتصابي العصبي المؤكَّد مختبريًا ينطوي على مخاطر عالية جدًا ، مع ما يصل إلى 10 في المائة من المرضى المصابين بتحويل ظاهري سنويًا .31 يرتبط ضعف الحركة الدقيق بشكل طفيف بمرض باركنسون في الفحص غير المتخصص (الخطر النسبي=1. 9) ، مع ارتباط أقوى إذا وثق الخبراء الإكلينيكيون داء باركنسون شبه خفي (خطر نسبي=8). 32 يرتبط فقدان ناقل الدوبامين في التصوير بخطر نسبي يبلغ 18- ضعف الإصابة بمرض باركنسون. 33 مؤشرات حيوية جديدة للتصوير بالرنين المغناطيسي و التشخيصات المعتمدة على الأنسجة (خاصة خزعة الجلد وفحوصات بذر السينوكلين) واعدة بشكل كبير. على عكس الأمراض التنكسية العصبية الأخرى ، من غير المرجح أن يتنبأ NfL بمرض باركنسون ، حيث أن المستويات ، على الأكثر ، تزداد بشكل طفيف فقط. ومع ذلك ، يمكن استخدام NfL في التشخيص التفريقي للاعتلال المخلوي البادري ، حيث أن الأمراض التنكسية العصبية الأكثر تقدمًا بسرعة (مثل ضمور النظام المتعدد) لها زيادات قوية في NfL. 34 بشكل عام ، أقوى مؤشر معروف لمرض باركنسون / الخرف مع أجسام ليوي اضطراب سلوك النوم. تظهر الدراسات طويلة المدى أن 480٪ من المرضى الذين يعانون من اضطراب السلوك النومي بحركة العين السريعة يصابون في النهاية باعتلال سينوكلييني تنكسي عصبي (مثل مرض باركنسون أو الخرف مع أجسام ليوي أو ضمور جهازي متعدد) .35 تحدد هذه المؤشرات السريرية / الحيوية وجود متلازمة تكون فيها الأعراض / علامات المرض واضحة (مرض باركنسون البادري) ، لكنها غير كافية للسماح بتشخيص مرض باركنسون السريري. بالإضافة إلى هذه الحالة البادرية ، تعترف الجمعية الدولية لاضطرابات باركنسون والحركة (MDS) بحالة ما قبل السريرية ، حيث بدأ التنكس العصبي ، ولكن الأعراض / العلامات السريرية لم تظهر بعد. [36) لم يتم تحديد المراحل قبل السريرية حاليًا ، لأن معظم المؤشرات الحيوية تصبح غير طبيعي فقط في المراحل البادرية. ومع ذلك ، كما لوحظ سابقًا ، هناك ما لا يقل عن 16 مؤشرًا سريريًا أو مؤشرًا حيويًا تم إنشاؤه مستقبليًا للمرض البادري. ) ، معظم العلامات غير آلية. علاوة على ذلك ، يمكن أن تكون الحالة البادرية طويلة جدًا ؛ متوسط ​​المدة هو 10 سنوات ويظهر العديد من المرضى علامات خفية قبل تشخيص مرض باركنسون الإكلينيكي بـ 15-20 سنة. لم تعد أجسام ليوي ومرض باركنسون حالتين متنافيتين وفقًا لمعايير MDS. تم تطوير معايير البحث الخاصة بمرض باركنسون البادري من قبل MDS .29،36 نظرًا لعدم توفر علاج وقائي لمرض باركنسون حاليًا ، فإن المعايير مخصصة بشكل أساسي لأغراض البحث ، خاصة للمساعدة في تحديد المرشحين لتجارب الوقاية من العلاجات الوقائية العصبية المفترضة. تم تصميم هذه المعايير لحل مشكلة معينة ، وهي وجود مجموعة واسعة من العلامات المتنوعة بشكل لافت للنظر مع نقاط قوة تنبؤية مختلفة جدًا. تم استخدام مصنف بايزي ساذج لتقدير احتمالية إصابة الفرد بمرض باركنسون. أولاً ، يتم تحديد الخطر الأساسي لمرض باركنسون البادري بناءً على العمر. ثم يتم إضافة الاختبارات التشخيصية لعلامات داء باركنسون البادري بالتسلسل ؛ تزيد الاختبارات الإيجابية من احتمالية الإصابة بالمرض (بقوة تعتمد على قيمتها التنبؤية) ، في حين أن الاختبارات السلبية تقلل من احتمالية الإصابة بالمرض. إذا تم الوصول إلى عتبة احتمال 80 في المائة ، يتم تشخيص مرض باركنسون البادري المحتمل. تم التحقق من صحة هذه المعايير الآن في العديد من الدراسات التي وجدت أن القيمة التنبؤية الإيجابية عالية (أي بمجرد إجراء التشخيص ، هناك فرصة كبيرة للإصابة بمرض باركنسون الإكلينيكي). ومع ذلك ، فإن الحساسية تعتمد كليًا على العلامات التي تم تقييمها ؛ بشكل عام ، نظرًا لأن مرض باركنسون غير شائع نسبيًا ، فإن العلامات القوية جدًا (اضطراب نوم حركة العين السريعة ، تصوير ناقل الدوبامين ، وما إلى ذلك) يمكن أن تزيد من احتمالية الإصابة بمرض باركنسون البادري بنسبة تصل إلى 80 بالمائة.

الشكل 1 المصطلحات الأكثر استخدامًا في الأمراض التنكسية العصبية المختلفة. استخدمت فيج فيلدز مصطلحات مختلفة لوصف الطور البادري للمرض الذي يسبق المرض العلني إكلينيكيًا. بالنسبة لمرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) ومرض هنتنغتون (HD) و FTD ، تم تحديد هذه الفترة على أنها MCI ومرض باركنسون البادري ومرض هنتنغتون البادري و FTD البادري ، كل على حدة. في بعض اللغات ، يشمل FTD البادري كلاً من إدراك MCI وسلوك MCI. وبالمثل ، يتسم كل من هذه الاضطرابات أيضًا بمرحلة مبكرة من المرض غير المصحوب بأعراض (ما قبل MCI ، ومرض باركنسون قبل السريري ، ومرض هنتنغتون قبل الأعراض ، و FTD قبل السريري ، على التوالي) ، حيث تكون الأعراض والعلامات السريرية غائبة ، ولكن المؤشرات الحيوية قد تكون الأدلة موجودة. المصطلحات الخاصة بـ SMA أقل تعريفًا جيدًا.

مرض هنتنغتون

داء هنتنغتون هو اضطراب تنكسي عصبي سائد ومتغلغل بالكامل ناجم عن توسع تكرار CAG-trinucleotide في جين هنتنغتين (HTT) على الكروموسوم 4.38 يتسم مرض هنتنغتون سريريًا بثالوث المظاهر الحركية والمعرفية والنفسية. لقد أتاح الاختبار تعريف المرحلة البادرية ، والتي تتطور خلالها التغيرات الحركية والإدراكية والعاطفية الدقيقة قبل أن تكون العلامات الحركية (والإدراكية) خارج الهرمية كافية لتبرير التشخيص السريري لمرض هنتنغتون. 4 0 –47 مرض هنتنغتون البادري ، بدوره ، يسبقه فترة ما قبل الأعراض مع عدم وجود علامات أو أعراض تعزى إلى مرض هنتنغتون. تشتمل مرحلتا ما قبل الأعراض والبادرية معًا على مرض هنتنغتون الظاهر مسبقًا. يعتمد التشخيص السريري لمرض هنتنغتون الظاهر تقليديًا على العلامات الحركية ، مع تحديد شدة اضطراب الحركة خارج الهرمية باستخدام مقياس التصنيف عالي الدقة الموحد ، 48 مما ينتج عنه "مجموع نقاط الحركة" (النطاق 0-124). على النقيض من ذلك ، اعتمدت دراسة ناقلات التمدد المتكرر لـ CAG والأفراد الذين لديهم تاريخ عائلي لمرض هنتنغتون على مقياس "الثقة التشخيصية" ، حيث تم تصنيف التشوهات الحركية على أنها 0=طبيعية (لا توجد تشوهات حركية) ؛ 1=تشوهات حركية غير نوعية ؛ 2=التشوهات الحركية التي قد تكون علامات لمرض هنتنغتون (ثقة بنسبة 50-89٪) ؛ 3=التشوهات الحركية التي من المحتمل أن تكون علامات لمرض هنتنغتون (ثقة بنسبة 90-98٪) ؛ و 4=التشوهات الحركية التي تعتبر علامات لا لبس فيها لمرض هنتنغتون (ثقة بنسبة 599٪) .49 مؤخرًا ، اقترح فريق عمل من MDS إضافة التغييرات المعرفية كمكونات مهمة لتشخيص مرض هنتنغتون ، مما يؤدي إلى ترقية بعض يمكن التنبؤ بالعمر الذي يُحتمل أن يظهر فيه مرض هنتنغتون الظاهر باستخدام طول تكرار CAG. المتغير المفيد لدراسة التاريخ الطبيعي هو نتيجة CAG Age Product (CAP) ، المحسوبة على أساس العمر (CAG - L) ، حيث العمر هو العمر الحالي ، CAG هو طول التكرار ، و L ثابت قريب من عتبة CAG طول بداية مرض هنتنغتون. تختلف القيمة المختارة لـ L بين الباحثين ولكنها تقترب عمومًا من 30. كما هو واضح من الصيغة ، كلما زاد طول CAG ، زادت درجة CAP في أي عمر. يمكن اعتبار درجة CAP مقياسًا للتعرض التراكمي لتأثيرات تكرار CAG الموسع. تساهم المُعدِّلات أيضًا في التباين في عمر البداية ومعدل التقدم. 53 مع الاتساق الملحوظ في الدراسات الفردية -54 ومتعددة المراكز مثل PREDICT-HD55 و TRACK-HD ، يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي 56 ضمورًا في المخطط ومناطق الدماغ الأخرى قبل 15 عامًا على الأقل من ظهور داء هنتنغتون الظاهر سريريًا ، عند درجة CAP 200. الضمور التدريجي لهذه المناطق ثابت بشكل ملحوظ ، حيث وصل إلى 40-50 بالمائة في وقت ظهور الحركة. يمكن أن يتنبأ حجم المخطط في فترة ما قبل الظهور بوقت ظهور المحرك حتى بعد حساب طول تكرار CAG. وقد أثبتت أيضًا CSF والعلامات الحيوية للدم فعاليتها بشكل لافت للنظر في تتبع التاريخ الطبيعي والاستجابة للعلاجات في مرض هنتنغتون. يمكن قياس HTT المتحولة (mHTT) ، المشتقة من الخلايا العصبية المحتضرة 58 والموجودة بتركيزات الفيمتومولار في السائل الدماغي النخاعي ، بحساسية ودقة عاليتين. مع التدهور السريري ، ويرتبط بعلامات التنكس العصبي. كما قدم القياس الكمي لـ CSF mHTT دليلًا أساسيًا على المشاركة المستهدفة في التجربة الأولى للعلاج الخافض لـ HTT. 61 تمت زيادة NfL أيضًا في مرض هنتنغتون CSF ، 62-64 ولكن له مسار مختلف. يبدو أن مستويات CSF و CSF لها تأثير تنبؤي أقوى على حالة المرض في المستقبل .65 بشكل ملحوظ ، تزداد مستويات NfL في الدم مع التقدم ، بما في ذلك في الأفراد الذين ظهروا مسبقًا على مدى 10 سنوات من البداية المتوقعة ، كما أنها مرتبطة بالتقدم السريري وضمور الدماغ و ظهور مرض إكلينيكي .62 مؤخرًا ، تم إثبات أن التغييرات في مُعدِّلات عصبية معينة من الببتيد في السائل الدماغي النخاعي قد توفر العلامات الأولى لتورط الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة الخطية التي تشارك بشكل تفضيلي في مرض هنتنغتون المبكر ، وبالتالي تسهيل المزيد من الدراسات للتاريخ الطبيعي وربما العلاجات التجريبية 66،67 تم تطوير مناهج تعتمد على قليل النوكليوتيد المضاد للحساسية لاستهداف HTT mRNA عبر كل من النهج غير الخاص بالأليل (Tominersen / Roche) والطفرات الخاصة بالأليل (Wave Life Sciences). دفعت نتائج المرحلة 1 / 2a الواعدة إلى تجربة المرحلة الثالثة (GENERATION HD1) ، ولكن هذا توقف للأسف بسبب تدهور النتائج السريرية في المجموعات المعالجة ، مما أثار التساؤل عما إذا كانت النتائج السيئة ناتجة عن ضربة قاضية لـ HTT من النوع البري أو إيقاف تشغيله -تأثيرات الهدف. تم أيضًا إيقاف تجربتين أخريين من قليل النوكليوتيد المضاد للدلالة بواسطة Wave ، على الرغم من استمرار التجربة الثالثة باستخدام عمود فقري مختلف ، كما هو الحال مع العديد من الاستراتيجيات العلاجية الأخرى. على الرغم من هذه النكسات ، هناك اهتمام متزايد بإمكانية إجراء دراسات التدخل المبكر في الجمهرة السابقة للظهور.

أعشاب سوبرمان مقاومة لمرض باركنسون

ضمور العضلات الشوكي

SMA هو مرض عصبي عضلي متنحي متنحي يتميز بالتنكس التدريجي للخلايا العصبية الحركية في القرن الأمامي للحبل الشوكي وجذع الدماغ ، مما يؤدي إلى ضعف العضلات وضمورها. تمنع إنتاج بروتين البقاء الوظيفي الكامل الطول لبروتين الخلايا العصبية الحركية (SMN) ، الضروري لبقاء الخلايا العصبية الحركية ووظيفتها. ينتج 1 0 بالمائة من البروتين الوظيفي / نسخة .70 SMA يظهر كسلسلة متصلة من شدة النمط الظاهري التي تم تصنيفها تاريخيًا ، بناءً على العمر عند ظهور الأعراض وأعلى تحقيق للوظيفة ، مع خمسة أنواع فرعية تتراوح من النمط الظاهري الأكثر شدة مع بداية ما قبل الولادة (النوع 0) إلى النمط الظاهري الأخف مع ظهور البالغين (النوع 4). معظم الأفراد المصابين بالنوع الأول من SMA ، الذين يمثلون حوالي 50-60 بالمائة من حالات الحوادث ، لديهم فترة خالية من الأعراض بعد الولادة ، 71 يليها انخفاض مفاجئ في الوظيفة الحركية ، والذي يتطور في النهاية إلى نقص التوتر العام والشلل الرباعي على مدى عدة أسابيع .72 SMA يمكن وصفها بفترة من الأعراض البادرية الخفيفة قبل المرض المحدد سريريًا .73،74 هذه المرحلة `` قليلة الأعراض '' ، والتي تتميز بنقص التوتر الخفيف ، أو ضعف الاستجابات الحركية للطفولة ، أو انخفاض ردود الفعل الوترية العميقة ، أو انخفاض إمكانات عمل العضلات المركبة (CMAP) قد يتم التعرف عليها في بعض المرضى من قبل طبيب الأعصاب قبل أن يلاحظ الوالدان أو حتى طبيب الرعاية الأولية أي شذوذ جسيم. على الرغم من عدم وجود إجماع حول تعريف رسمي للبداية السريرية للمرض (أي الانقلاب الظاهري) للضمور العضلي الشوكي بين ناقلات حذف SMN1 ، يمكن وصف البداية السريرية عمليًا على أنها العمر الذي تظهر فيه أولى علامات الضعف الواضحة (تأخر التطور الحركي ، وفقدان الحركة. تم الإبلاغ عن / تحديد الوظيفة الحركية ، وما إلى ذلك) من قبل الوالدين أو الأطباء .75 تتطلب التجارب في مرضى SMA قبل الأعراض عدم وجود علامات أو أعراض سريرية محددة في طفل مصاب بحذف متماثل اللواقح من SMN1 ، و 2 أو 3 نسخ من SMN2 . ومع ذلك ، فإن الأهلية في تجربتين من هذه التجارب تتطلب أيضًا حدًا أدنى من CMAP الزندي. على الرغم من أنه ليس علامة بيولوجية تشخيصية نهائية بمعزل عن غيرها ، إلا أن رقم نسخة SMN2 يمكن أن يبلغ العمر المتوقع للبداية وشدة النمط الظاهري. مكّن هذا المرقم الحيوي والاختراق المتميز جيدًا والتاريخ الطبيعي للضمور العضلي النخاعي الشروع في دراسات إكلينيكية على الرضع الذين لم تظهر عليهم الأعراض مع حذف SMN1 متماثل اللواقح والذين تم تحديدهم عن طريق فحص حديثي الولادة أو تاريخ عائلي إيجابي. 76-78 علاوة على ذلك ، فإن البيانات من دراسات nusinersen في أظهر المرضى الذين يعانون من أعراض ما قبل الأعراض الفائدة المحتملة لمستوى السلسلة الثقيلة للخيوط العصبية الفسفورية (pNfH) كمؤشر حيوي تنبؤي ؛ في الرضع الذين لم تظهر عليهم الأعراض في دراسة NURTURE ، كانت مستويات البلازما الأساسية و CSF pNfH مرتفعة بشكل ملحوظ ، لا سيما في أولئك الذين لديهم نسختين من SMN2 ، والذين يُتوقع أن يكون لديهم نمط ظاهري أكثر شدة. علاج SMA ، أصبحت أهمية التدخل المبكر واضحة. ضمن المجموعة السكانية التي ظهرت عليها الأعراض ، كانت أقوى المؤشرات على الاستجابة للعلاج هي العمر عند بدء العلاج ومدة المرض. 72،80،81 أثبتت الدراسات التدخلية في الأفراد قبل ظهور الأعراض فعالية تتجاوز بكثير ما تم ملاحظته من نفس العلاج في ما بعد الأعراض. الأفراد 76،80،82،83 قد تفيد هذه البيانات الأمراض التنكسية العصبية الأخرى التي يمكن فيها تحديد مرحلة ما قبل الأعراض أو المرحلة البادرية لتحفيز التدخل المبكر.

الخرف الجبهي الصدغي

التنكس الفص الجبهي الصدغي (FTLD) هو المصطلح الشامل لمجموعة من الاضطرابات التي تتميز بتراكم الجهاز العصبي المركزي لمجموعات البروتين السامة ، والتي تتكون بشكل شائع إما من بروتين تاو المرتبط بالأنابيب الدقيقة (اختصار تاو) أو بروتين ربط الحمض النووي ذي الاستجابة التبادلية البالغ 43 كيلو دالتون (TDP {) {3}} ، المشفر بواسطة TARDBP) .84،85 الجوانب السريرية والمرضية والجينية لـ FTLD والتسميات المرتبطة بها معقدة. تتضمن متلازمات FTLD المتفرقة (s-FTLD) المتغير السلوكي FTD (bvFTD) و FTD plus ALS (FTD-ALS) ، والمتغير الدلالي للحبسة التقدمية الأولية (svPPA) ، والمتغير غير الطليق / agrammatic لـ PPA (PPA) والمتلازمة القشرية القاعدية (CBS) ومتلازمة الشلل فوق النووي التقدمي الكلاسيكية (PSP-RS) ، وتسمى أيضًا متلازمة ريتشاردسون. 86 يُشار عادةً إلى المتلازمات السريرية لـ bvFTD و svPPA و nfPPA بالمصطلح الجماعي "FTD" . علاوة على ذلك ، فإن الطفرات في الجينات التي تشفر البروتين المرتبط بالأنابيب الدقيقة (MAPT) أو البروجرانولين (GRN) أو الكروموسوم 9 إطار القراءة المفتوح 72 (C9orf72) 86 ، 87 تسبب شكلاً موروثًا بشكل سائد من FTLD العائلي (f-FTLD) . 86 ، 87 تمثل هذه الطفرات (الموجودة في 420 بالمائة من جميع مرضى FTLD) 450 بالمائة من F-FTLD ، 86 ، 87 مما يوفر فرصة فريدة لدراسة المراحل السابقة للأعراض والبادرية من المرض بين ناقلات الطفرات غير المصابة. يختلف عمر البدء بشكل كبير في f-FTLD ، حيث يتراوح من 30 إلى 80 عامًا حتى داخل نفس العائلة ، ولا توجد خوارزميات موثوقة للتنبؤ بعمر البداية ، باستثناء بين ناقلات طفرات MAPT. 86 ، 87 مثل هذه النماذج سوف تكون حاسمة لتوجيه اختيار المشاركين للتجارب السريرية باستخدام ظهور الأعراض كنتيجة. في حين أن وجود النمط الظاهري لـ FTLD يمكن تحديده بناءً على معايير محددة ، فإن تحديد البداية الأولية للأعراض في F-FTLD أكثر صعوبة بشكل ملحوظ. ينطبق هذا بشكل خاص على bvFTD ، النمط الظاهري الأكثر شيوعًا ، حيث يكون التغيير الدقيق في البداية في السلوك أو الشخصية أو السلوك أمرًا شائعًا. يعد تحديد الأعراض التي تمثل مظاهر عملية تنكسية عصبية (بدلاً من كونها جزءًا من الطيف الطبيعي أو اضطرابًا نفسيًا أوليًا) أمرًا صعبًا. علاوة على ذلك ، فإن فقدان البصيرة ، وهو جانب متأصل في bvFTD ، يعقد الاعتماد على التقرير الذاتي للمريض ويتطلب معلومات من مخبر مطلع. وبالمثل ، فإن التغيير في أداء اللغة - وخاصة صعوبة البحث عن الكلمات - هو شكوى شائعة بين الأفراد بشكل عام وغالبًا ما تزداد مع تقدم العمر ؛ قد يكون من الصعب اختلافات بدء الشذوذ بسبب تطور الحبسة التقدمية الأولية من الشذوذ المرتبط بالعمر. وعلى الرغم من أن ضعف الذاكرة غير شائع نسبيًا في وقت مبكر من bvFTD المتقطع ، إلا أنه أكثر شيوعًا في bvFTD العائلي. تؤكد هذه القضايا على الحاجة إلى مرحلة أولية محددة على نطاق واسع لتطور f-FTLD ، مما أدى بالبعض إلى تطبيق مفهوم مرض الزهايمر من MCI90 إلى F-FTLD ، 91،92 مع المصطلحات MCI-cognitive و MCI- سلوك المستخدم من قبل البعض في مجتمع FTLD لوصف فترة عدم اليقين حيث توجد المظاهر المعرفية والسلوكية التي تمثل خروجًا عن الوضع الطبيعي ، ولكنها ليست بعد من الشدة الكافية لتبرير تعيين الخرف. الأهم من ذلك ، أن كل مصطلح (MCI- معرفي وسلوك MCI) يتطلب أن المظاهر السريرية تمثل تغييرًا من حالة ما قبل المرض ومستوى سابق من الأداء. تم بناء مفهوم سلوك MCI (أو ببساطة الضعف السلوكي الخفيف ، MBI93) على أساس معايير الإجماع الدولي الخاصة بـ bvFTD وتم تعريفه بشكل فضفاض عن قصد. / القصور الذاتي ؛ فقدان التعاطف / التعاطف ؛ سلوك مثابر أو نمطي أو قهري / شعائري ؛ فرط أخلاقي وتغييرات في النظام الغذائي) ، يتطلب سلوك MCI فقط إما وجود أحد هذه السلوكيات أو ظهور الأوهام أو الهلوسة أو غيرها من السلوكيات الغريبة. لذلك ، يُقصد بهذا التعريف لسلوك MCI أن يكون حساسًا ولكن ليس بالضرورة خاصًا بتطوير FTLD. من الناحية التشغيلية ، تم تحديد ظهور سلوك MCI بناءً على تغيير (التصنيف 4 0) في المجال السلوكي / الشخصي / الموازي لأداة تصنيف الخرف السريرية لتصنيف الخرف بالإضافة إلى سلوك الوحدة النمطية لمركز تنسيق الزهايمر الوطني (NACC) ومجالات اللغة ، والتي يتم اختصارها عادةً إلى CDRVR بالإضافة إلى NACC FTLD (يتم توفير تفاصيل إضافية في المواد التكميلية). لا يزال هذا مجالًا ناشئًا بدون إجماع على المصطلحات لوصف FTLD البادئة. هناك أدلة متزايدة على فائدة المؤشرات الحيوية في FTLD ، لا سيما استنادًا إلى البيانات من GENFI94 و ARTFL / LEFFTDS / ALLFTD ('ALLFTD'). 86 ، 91 وتجدر الإشارة إلى أن ظهور أعراض المرض محدد بشكل مختلف في هاتين الدراستين الفوجيتين: في حين تعتبر GENFI أنه وقت تشخيص FTLD العلني (مثل تشخيص bvFTD أو PPA أو النمط الظاهري المماثل) ، تعتبر ALLFTD أنه وقت CDRVR plus NACC FTLD درجة 40 و / أو تشخيص MCI أو متلازمة FTLD العلنية. تعد البلازما و CSF NfL ، والأشكال الإسوية الفسفورية tau في البلازما ، من أكثر المؤشرات الحيوية للسوائل الواعدة التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن. يرتفع مستوى NfL في s-FTLD ومعظم متلازمات f-FTLD 95 ؛ والأهم من ذلك ، أظهرت القياسات الطولية من GENFI أن المستويات المتزايدة من NfL يمكن أن تحدد حاملات الطفرات MAPT و GRN و C9orf72 التي تقترب من ظهور الأعراض. النتيجة=0) حاملات طفرات MAPT مع علم أمراض تاو 3R / 4R المختلط الشبيه بـ AD مقارنةً بالضوابط 95 من بين العديد من مقاييس التصوير بالرنين المغناطيسي التي تم تقييمها في الدراسات المقطعية والطولية في FTLD ، أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي الحجمي 96،97-103 الأكثر وعدًا في توصيف التغييرات أثناء مرحلة ما قبل الأعراض من F-FTLD (درجة FTLD-CDR=0) ، مع تضاريس التغييرات اعتمادًا على الجين المتحول. 94،98،99،101 الحماس الأولي لاستخدام ومع ذلك ، فقد تلاشت روابط tau PET ، نظرًا لأنه لا يوجد حتى الآن حساسية كافية أو محددة لألياف تاو المرتبطة بـ FTLD ؛ لا يبدو أن 104 من أجهزة تتبع tau PET الحالية تميز بين tau مقابل اعتلال البروتين TDP - 43. وبالمثل ، لا تعتبر أدوات تتبع PET هذه مفيدة في s-FTLD المرتبطة بعلم أمراض تاو (مثل PSP و CBD و bvFTD-tau و PPA-tau) أو في f-FTLD المرتبطة بطفرات MAPT (باستثناء حالات نادرة).

عشب صيني مضاد لمرض باركنسون

دروس للتصلب الجانبي الضموري

ALS هو اضطراب يتميز بشكل أساسي بتدهور الخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية ، وكذلك الأنظمة الأمامية والصدغية إلى حد متغير. في حين أن سبب المرض لا يزال مجهولاً إلى حد كبير ، فإن 10-20٪ لديهم أسباب وراثية واضحة. تعد طفرات توسع هيكسانوكليوتيد وتكرار تكرار intronic C9orf72 في SOD1 أكثر الأسباب الوراثية شيوعًا ، مع وجود مجموعة متنوعة من الجينات الأخرى المتورطة أحيانًا. يشتمل حاملو الطفرات عديمة الأعراض في هذه الجينات على السكان الوحيدين المعروفين أنهم معرضون لخطر كبير للإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري ، والذين يمكن دراسة مرض ما قبل الأعراض بشكل واقعي. المؤشرات الحيوية مهمة للغاية لدراسة المرض قبل الأعراض. بالنسبة لمرض الزهايمر ، تلتقط المؤشرات الحيوية للسائل الحيوي والتصوير البيولوجيا الأساسية لعلم أمراض الأميلويد وتاو. بالنسبة لمرض هنتنغتون ، تعكس المؤشرات الحيوية للسائل الحيوي والتصوير جزئيًا بيولوجيا المرض (مثل CSF mHTT) وتعكس جزئيًا التنكس العصبي الناتج (مثل إطلاق الخيوط العصبية والضمور المخطط). في ALS ، تعكس المؤشرات الحيوية المتاحة بأغلبية ساحقة التنكس العصبي (مثل الخيوط العصبية ، p75ECD) أو الالتهاب العصبي (مثل الكيتينازات) ، والتي قد تمثل ببساطة رد فعل على التنكس العصبي. ومع ذلك ، فإن التصفية النووية والتجمع السيتوبلازمي لـ TDP - 43 هو السمة المميزة المرضية العصبية لجميع ALS (باستثناء 3 بالمائة من الحالات المرتبطة بطفرات SOD1 و FUS). هناك حاجة ماسة إلى المؤشرات الحيوية التي تعكس هذه البيولوجيا الأساسية. سيسمح ذلك بالابتعاد عن تصور ALS باعتباره متلازمة إكلينيكية وتمكين دراسة ALS كواحد أو أكثر من الكيانات البيولوجية ، بنفس الطريقة التي يسمح بها تحديد علامات CSF و PET للتصوير للأميلويد والتاو لمرض الزهايمر. في المقابل ، يمكن استخدام هذه المؤشرات الحيوية لتسجيل مجموعات فرعية من المرضى في تجارب سريرية مختلفة حيث يستهدف العامل البحثي البيولوجيا الأساسية ذات الصلة. من شأن هذه المؤشرات الحيوية أيضًا أن تسهل التجارب السريرية التي تهدف إلى منع ظهور مرض إكلينيكي ، على غرار كيفية استخدام المؤشرات الحيوية للأميلويد وتاو في مجال مرض الزهايمر. تستفيد دراسة المرض قبل الأعراض لأي اضطراب تنكس عصبي بشكل كبير من معرفة الاختراق وكذلك القدرة على التنبؤ بالتوقيت الذي من المحتمل أن يظهر فيه المرض الواضح سريريًا. مجتمع مرض هنتنغتون هو الأكثر تقدمًا في هذا الصدد ، حيث توفر درجة CAP معلومات حول مدى قرب شخص ما من انعكاس المخطط. وبالمثل ، في SMA ، قد يكون رقم نسخة SMN2 وتجربة الأشقاء المتأثرين (عند توفرها) مفيدًا في التنبؤ بتوقيت بدء الأعراض ودورة المرض. التنبؤ بشكل موثوق بعمر ظهور FTD (باستثناء حاملات طفرة MAPT) 87 أو ALS ؛ كما أن C9orf72 لا يكرر طول التمدد. [106) إن اكتشاف المؤشرات الحيوية التي تتنبأ بعمر ظهور المرض في ALS و FTD يمكن أن يحول دراسة المرحلة السابقة لأعراض هذه الأمراض. قد يعطي مرض باركنسون قبل الأعراض أعظم الأفكار في المرحلة السابقة للأعراض من المرض المتقطع. حاليًا ، نظرًا لأن معدل حدوث كل من مرض التصلب الجانبي الضموري ومرض باركنسون منخفض (على الرغم من أن الإصابة بمرض باركنسون أعلى بشكل ملحوظ) ، فإن كلا الحقلين يشتركان في نفس التحدي الذي لا يمكن دراسة المرض قبل الأعراض والأمراض الجلدية إلا في الأشخاص المعرضين لخطر مرتفع بشكل ملحوظ للإصابة مرض؛ لكن ALS يفتقر إلى ميزة مجال مرض باركنسون للعلامات المتنوعة والتنبؤية العالية. بينما في التصلب الجانبي الضموري لا يوجد حاليًا علامة إكلينيكية بادئة لتقليد نهج مرض باركنسون ، يمكن النظر في النماذج الرياضية المماثلة لتقدير الاحتمالات إذا / عندما يتم اكتشاف العلامات في ALS ؛ يمكن استخدامها ، على سبيل المثال ، لتحديد ودراسة وحتى علاج أولئك المعرضين لخطر الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري المتقطع. علاوة على ذلك ، فإن حاملي الطفرات الجينية المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري يشبهون الأفراد المصابين باعتلال النسيج الوراثي البادري من حيث أنهم معرضون لخطر التنكس الحركي أو المعرفي السائد. تجارب الوقاية من مرض التصلب الجانبي الضموري في المتلازمات الحركية الإضافية للطفرات الجينية. في SMA ، استمرت التجارب السابقة للأعراض على الرغم من عدم وجود تعريف مقبول بشكل موحد لمرض ما قبل الأعراض. لذلك ، تباينت معايير الأهلية والتعريفات التي تدل على ظهور الأعراض عبر الدراسات. تربك هذه الاختلافات تفسير الدراسات المتقاطعة وتحد من إمكانية الترجمة إلى ممارسة سريرية ، مما يبرز أهمية إنشاء تعريفات حالة المرض هذه قبل إجراء تجارب مماثلة في ناقلات الطفرات الجينية المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري. من بين جميع الاضطرابات العصبية التنكسية التي تمت مناقشتها من قبل ، فإن ALS و FTD لهما أكثر العوامل المشتركة نظرًا لتداخل المخاطر الوراثية والأمراض والمظاهر السريرية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن أولئك الذين يعانون من FTD معرضون لخطر تطوير ALS والعكس صحيح. لذلك ، فإن استراتيجيات دراسة وتعريف المتلازمات المعرفية والسلوكية البادرية لدى الأفراد المعرضين لخطر وراثي للإصابة بـ FTD لها آثار مباشرة على ALS ، خاصة بالنسبة للعوامل الوراثية التي تؤهب لكلا المرضين. من المحتمل أيضًا أن التقدم في الكشف عن المؤشرات الحيوية لـ FTD السابقة للأعراض ، وخاصة ناقلات طفرة C9orf72 ، سيكون وثيق الصلة على الفور بـ ALS.

التصلب الجانبي الضموري قبل الأعراض

يتعرف الإطار المفاهيمي الحالي لـ ALS على مرحلتين من المرض: مرحلة ما قبل الأعراض والأعراض .107 تمثل مرحلة الأعراض المتلازمة السريرية لـ ALS التي يتم التعرف عليها بسهولة بناءً على الضعف التدريجي مع علامات الخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية في نفس منطقة الجسم. 108 وكما هو موضح لاحقًا ، وجدنا أن المرحلة السابقة للأعراض تشتمل على مرحلة ما قبل الظهور (أو صامتة سريريًا) ، وعلى الأقل في بعض الأفراد ، مرحلة بادرية تتميز بخلل حركي خفيف أو إدراكي أو سلوكي (الشكل 2). ). الأهم من ذلك أننا نميز بين المرض الأساسي مقابل ما يمكن ملاحظته ويمكن تعريفه عمليًا.

المظاهر الحركية

الحد الأدنى من التقييمات مطلوبة عند دراسة التصلب الجانبي الضموري قبل الأعراض

لكي تكون واثقًا من أن ناقل الطفرة الجينية ALS ليس لديه مرض واضح سريريًا ، يحتاج المرء إلى دليل على عدم وجود خلل في الخلايا العصبية الحركية (أو دليل على وجود تشوهات طفيفة فقط لا ترقى إلى مرض واضح سريريًا). يتطلب ذلك تاريخًا دقيقًا ، جنبًا إلى جنب مع فحص عصبي عضلي مفصل من قبل خبير ALS و EMG شامل (أخذ عينات على الأقل من ثلاثة إلى أربعة عضلات تعصبها أعصاب محيطية وجذور عصبية مختلفة بشكل ثنائي في منطقتي عنق الرحم والقطني العجزي ؛ عضلة بصليّة واحدة على الأقل ؛ والعضلات الصدرية الشوكية على أربعة مستويات) 109.110

مرض ما قبل الظهور

تبدأ مرحلة ما قبل الظهور (صامتة سريريًا) عند ظهور المرض ، وهو أمر غير قابل للتحديد حاليًا. لذلك ، نعتمد على تشوهات العلامات الحيوية (مثل زيادة الخيوط العصبية فوق النطاق الطبيعي المقبول) كدليل على أن المرض قد بدأ بالفعل. بالإضافة إلى ذلك ، يتطلب تعيين المظهر المسبق دليلًا على عدم وجود الأعراض الحركية ذات الصلة ، أو نتائج الفحص التي تشير إلى خلل وظيفي في الخلايا العصبية الحركية ، أو تغييرات إزالة التعصيب المستمرة في مخطط كهربية العضل. التحذير المهم هو أنه قد يُسمح بإجراء تغييرات سريرية أو تغييرات في مخطط كهربية العضل لسبب آخر (مثل متلازمة النفق الرسغي ، ومرض العمود الفقري العنقي / القطني) ، مع الحكم السريري (بما في ذلك نتائج التحقيقات ذات الصلة ، إذا لزم الأمر) لتكون ضرورية في عزو هذه إلى محير. في حين أن تغيرات إعادة التعصيب المعتدلة تحدث بشكل متكرر ومن المحتمل أن تُعزى إلى بعض الاضطرابات الأساسية الأخرى ، فإن تغييرات إزالة التعصيب المستمرة نادرة. وبالتالي ، إذا كان الحكم السريري هو أن الشذوذ الطفيف الملحوظ ناتج عن شيء آخر غير ALS ، فيمكن اعتبار حامل طفرة الجين ALS واضحًا مسبقًا.

الشكل 2 الإطار المفاهيمي لدراسة ALS قبل الأعراض. يتضمن التاريخ الطبيعي لـ ALS ، ككيان بيولوجي ، مرحلة ما قبل الظهور (أي صامتة سريريًا) والتي لا يمكن ملاحظتها عادةً إلا عند اكتشاف تشوهات المرقمات الحيوية المرتبطة بالمرض. هذه التشوهات في العلامات الحيوية ، إن وجدت ، تعمل بمثابة المؤشر الأول (والوحيد) على أن عملية المرض قد بدأت. قد تتبع مرحلة ما قبل الظاهر بمرحلة بادرية تتميز بضعف حركي معتدل أو إدراكي أو سلوكي (MMI أو MCI أو MBI ، على التوالي) ؛ من المرجح أن يتم ملاحظة المرحلة البادرية في الأفراد الذين يعانون من المرض ببطء أكثر. في المقابل ، تفسح هذه المرحلة السريرية البادرية الطريق لإظهار ALS سريريًا. يصف مصطلح الانتقال بعد ذلك الانتقال من الظاهر المسبق إلى المرحلة البادرية ، ويصف مصطلح التحويل الظاهري الانتقال إلى ALS الظاهر سريريًا. يعكس التدرج اللوني المظلل حقيقة أن هذه الفترات موجودة على طول سلسلة متصلة. لاحظ أنه لا يتم رسم الرقم على نطاق واسع ، حيث أن المدة النسبية لكل فترة غير معروفة إلى حد كبير وقد تختلف بين الأفراد.

ضعف الحركة الخفيف البادري

يسبق التصلب الجانبي الضموري الظاهر سريريًا ، على الأقل في بعض المرضى ، مرحلة بادرية تتميز بأعراض غير محددة (مثل تقلصات العضلات ، وانخفاض تحمل التمرين) ، وعلامات (مثل التحزُّم ، وفقدان منعكسات الكاحل المعزولة ، وفرط المنعكسات المنتشر) أو مخطط كهربية العضل (EMG) تشوهات (مثل موجات حادة موجبة في عضلة طرف واحد أو عضلات صدرية مجاورة) في غياب ضعف العضلات التدريجي. الأهم من ذلك ، لتلبية معايير مرض مؤيد للجلد ، يجب أن تكون هذه النتائج - التي تمثل خروجًا عن طيف علم وظائف الأعضاء الصحي - غير كافية للسماح لأخصائي أعصاب ذي خبرة بإعلان الظهور الواضح لمرض التصلب الجانبي الضموري الواضح سريريًا ويجب ألا يُعزى بوضوح لسبب آخر. عن طريق القياس على المتلازمات السريرية المعترف بها لـ MCI و MBI في أمراض التنكس العصبي الأخرى ، اقترحنا مصطلح ضعف حركي خفيف (MMI) لوصف هذه الفترة البادئة. وتجدر الإشارة إلى أن المظاهر البادرية لا تزال تعتبر "قبل الأعراض" لأنها غير كافية للسماح بتحديد ظهور مرض واضح سريريًا. نقترح مصطلح الانتقال بعد ذلك لوصف المظهر الأولي للضعف الخفيف والتحول من الظاهر المسبق إلى المرحلة البادرية للمرض قبل الأعراض. الأساس المنطقي لهذا المصطلح متعدد الجوانب: فهو يميز ظهور MMI عن الدليل السريري الواضح لـ ALS ؛ يلتقط الملاحظة الأساسية التي مفادها أن MMI لها نمط ظاهري صريح ؛ ويجسد فكرة أن الفرد يدخل مرحلة انتقالية (مثل MMI). كما تمت مناقشته لاحقًا ، ينطبق هذا الإطار نفسه أيضًا على التغييرات المبكرة في الإدراك / السلوك في FTD و ALS البادري. قد يكون من الصعب تحديد توقيت ظهور هذه المظاهر البادرية ، إما لأنها خادعة أو لأنها تمت ملاحظتها بعد فترة وجيزة من قبل الفاحص بدلاً من الإبلاغ عنها في الوقت الفعلي من قبل الموضوع. على هذا النحو ، من الناحية التشغيلية ، غالبًا ما يكون من الممكن فقط إعلان حدوث الانتقال بدلاً من تحديد وقت حدوثه.

التحول الظاهري إلى التصلب الجانبي الضموري

قد ينشأ التحويل الظاهري ، الانتقال بين مراحل ما قبل الأعراض وأعراض المرض ، من المرحلة البادرية أو ، في حالة عدم وجود البادرة ، مباشرة من الحالة السابقة للظهور. من الناحية التشغيلية ، يتم تعريف التحويل الظاهري من خلال ظهور الأعراض أو العلامات الحركية الموضوعية (السريرية أو EMG) التي قد يفسرها المقيم المدرب بشكل معقول كدليل لا لبس فيه على التصلب الجانبي الضموري الواضح سريريًا. يمكن التعرف بسهولة على البداية المفاجئة للضعف البؤري ، الناشئ عن خلفية الحالة الطبيعية ، كدليل على الانقلاب الظاهري ، خاصة مع التأكيد اللاحق لخلل الخلايا العصبية الحركية بناءً على الفحوصات السريرية وفحوصات مخطط كهربية العضل بعد وقت قصير من ظهور الأعراض. في مثل هذه الحالات ، قد لا تكون هناك فترة بادرية واضحة لـ MMI ، ويمكن تحديد توقيت التحويل الظاهري بشكل موثوق. على النقيض من ذلك ، عندما تظهر أعراض غير محددة تدريجيًا ، وتتراكم النتائج السريرية أو نتائج مخطط كهربية العضل بمرور الوقت ، فقد يعتمد تحديد الانقلاب الظاهري على إجمالي الأدلة المتراكمة حتى الآن. في ظل هذه الظروف ، غالبًا ما يكون من المجدي فقط إعلان حدوث الانقلاب الظاهري بدلاً من تحديد وقت حدوثه (مع الآثار المصاحبة لاستخدام التحويل الظاهري كتجربة إكلينيكية مائلة من عدم اليقين الموجود عندما تكون النتائج الحركية الخفيفة هي مظهر من مظاهر بعض المشاركين. - مرض موجود / مربك.

الجدول 1 التقييم العصبي النفسي ل MCI في ALS قبل الأعراض

المظاهر المعرفية / السلوكية قبل التحول الظاهري إلى التصلب الجانبي الضموري

ضعف الطيف الجبهي الصدغي في التصلب الجانبي الضموري

قد يصاب حاملو طفرات جينية معينة (مثل C9orf72 و VCP و FUS و TARDBP) بـ ALS أو FTD أو كليهما. أولئك الذين يتحولون إلى إظهار FTD سريريًا من المحتمل أن يمروا بمرحلة ما قبل الظاهر بالإضافة إلى مرحلة بادرية تحدث خلالها اضطرابات في الإدراك (بما في ذلك اللغة) أو سلوك يمثل خروجًا عن الوضع الطبيعي ، ولكن ليس من الخطورة الكافية لتبرير تشخيص FTD. على الرغم من وجود معايير تصف الضعف الإدراكي والسلوكي لدى المصابين بالتصلب الجانبي الضموري (ALSci / ALSbi) ، إلا أن طريقة وصف هذه السمات العصبية النفسية في حاملات الطفرات الجينية دون الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري غير موجودة حاليًا. بالاقتراض من أدبيات مرض الزهايمر ، نقترح مصطلح MCI ليصف أيضًا التغييرات المعرفية المبكرة التي قد تسبق FTD ، مع التأكيد على أنه بينما تحدث هذه العيوب بشكل متكرر في المجالات التنفيذية واللغوية ، قد تتأثر المجالات الأخرى أيضًا ويجب معالجتها من خلال اختبار رسمي. بالقياس إلى MCI ، نوصي بمصطلح MBI ليعكس ظهور السلوكيات (مثل اللامبالاة ، والتخلص من التثبيط) التي تعكس خروجًا عن المعتاد ، ولكنها لا تستدعي تشخيص FTD. في كلتا الحالتين ، تمثل الاضطرابات تغييرًا واضحًا عن المستوى السابق للأداء. الأفراد الذين يستوفون معايير MCI و MBI سيحصلون على كلا التصنيفين. في حين أن تعريف MCI و MBI في سياق ALS قبل الأعراض يعد أمرًا صعبًا من الناحية المفاهيمية ، إلا أن تعريف MCI و MBI عمليًا. نقدم هنا توصيات عامة لإجراء هذه التقييمات ولتحديد ظهور MCI أو MBI. تجدر الإشارة إلى الفرق بين ALSci / ALSbi و MCI / MBI: تنطبق تسمياتهم ، على التوالي ، على أولئك الذين لديهم والذين لم يطوروا ALS ظاهر سريريًا.

ضعف الادراك الخفيف البادري

يختلف إطارنا المفاهيمي لتوصيف MCI إلى حد ما عن ذلك المستخدم من قبل مجتمع FTD ، والذي يعتمد بشكل كبير على الحكم السريري لطبيب الأعصاب السلوكي ، جنبًا إلى جنب مع تقارير المخبر الشخصي ونتائج الاختبارات العصبية النفسية. على النقيض من ذلك ، في دراسة ALS قبل الأعراض ، نعتمد على التقييم النفسي العصبي الموضوعي الرسمي ، الذي يتم إجراؤه أو الإشراف عليه من قبل أخصائي علم النفس العصبي المؤهل ، كوسيلة رئيسية لتقييم الإدراك. يتم إبلاغ هذا النهج من خلال الاعتبارات العملية التي قد يشعر بها أطباء الأعصاب ALS براحة أقل من أطباء الأعصاب الإدراكي / السلوكي في الاعتماد على الأحكام السريرية للاختلال المعرفي المعتدل (MCI). بالإضافة إلى ذلك ، في حين أن الشكاوى المعرفية الذاتية قد تظهر في المرحلة البادرية ، قد تكون هذه الأعراض أيضًا غير محددة وذات مغزى غير مؤكد. علاوة على ذلك ، قد تكون الشكاوى المعرفية الذاتية غائبة على الرغم من الانخفاض المعرفي المهم سريريًا بسبب الوعي المحدود. لذلك ، اخترنا تصنيف أولئك الذين يعانون من أعراض معرفية ذاتية فقط على أنهم `` غير مؤكد '' ، وأولئك الذين يعانون من عجز في الاختبارات النفسية العصبية (إذا كان يمثل تغييرًا عن وظيفة ما قبل المرضية) أو حيث تم الكشف عن انخفاض ذي مغزى سريريًا في الاختبارات النفسية العصبية (حتى في حالة الغياب. من ضعف) بين أولئك الذين لديهم أداء سابق للمرض ، مثل MCI.

يجب أن يشمل التقييم النفسي العصبي الرسمي اختبارًا شاملاً: (1) يقيم جميع المجالات المعرفية الرئيسية (التنفيذية ، واللغة ، والذاكرة ، والإبصار المكاني) ؛ (2) يتضمن عددًا مناسبًا من الاختبارات لكل مجال ، اعتمادًا على مدى تعقيد المجال ؛ و (3) يستخدم مقاييس موحدة مع بيانات معيارية مناسبة للعمر والتعليم والجنس والعرق / الإثنية كلما أمكن ذلك. يتوافق نهجنا (الجدول 1) في مثل هذا التقييم مع هذه المبادئ ويبني على الخبرة المكتسبة من دراسة ALS (Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-fALS)). تقييم مثل شاشة التصلب الجانبي الضموري المعرفي والسلوكي في إدنبرة (ECAS) 136-138 أو بطارية مماثلة 139-141 الحساسة للضعف في ALS و FTD والتي توجد لها معايير ثابتة ، ولديها إصدارات بديلة ونشر مؤشرات تغيير موثوقة لتمكين التقييم الطولي المستمر حتى بعد التحويل الظاهري إلى ALS أو FTD. الدليل على أن المستوى الحالي للأداء المعرفي يمثل انخفاضًا عن المستوى السابق ضروري. قد يتم تحديد ذلك بناءً على أي من المقاييس الثلاثة. الأول هو عرض للانحدار الطولي في التقييم العصبي النفسي المتسلسل. يتطلب ذلك اختيار الاختبارات التي يمكن من خلالها تحديد تغيير ذي مغزى سريريًا (على سبيل المثال ، مؤشر تغيير موثوق ، 142 معادلة قائمة على الانحدار موحد 143 أو مؤشر الانحراف المعياري 144) مع مراعاة تأثيرات الممارسة ، والتي قد تخفي التراجع ؛ والاعتراف والسيطرة على العوامل المربكة. بدلاً من ذلك ، يمكن استخدام انخفاض من تقدير الأداء المعرفي السابق ، الذي تم تقييمه في الأساس ، باستخدام الاختبارات المعيارية (مثل اختبار القراءة للبالغين في أمريكا الشمالية 145 أو اختبار الأداء السابق للمرض 146 ، 147) أو الأساليب القائمة على الديموغرافية (مثل مؤشر بارونا 148). حيثما كان ذلك متاحًا ، يمكن فحص الفروق بين معدل الذكاء المقدر قبل المرض والأداء في الاختبارات النفسية العصبية باستخدام معادلات التنبؤ الراسخة. بدلاً من ذلك ، يمكن توحيد كلا الدرجتين مع اختلاف اثنين من الانحرافات المعيارية التي تمثل انخفاضًا واضحًا ذي مغزى. 149 وأخيرًا ، في حالة عدم وجود مقاييس موضوعية للانحدار ، قد يعتمد المرء على دليل التغيير بناءً على مصادر أخرى للمعلومات (مثل مقابلة المشارك ، التدهور المعرفي الذاتي أو المبلغ عنه من قبل المخبر ، أو التدابير مثل CDRVR بالإضافة إلى NACC FTLD). ومع ذلك ، فإن المعلومات الواردة من هذه المصادر يصعب تفعيلها لأن التفسير يتطلب حكمًا سريريًا لتحديد تأثير العوامل المربكة (مثل ضعف البصيرة لموضوع الاختبار ، وموثوقية المخبر غير المؤكدة) ، وهذا بدوره يصعب توحيده عبر المقيّمين والأبحاث المراكز. نقترح أنه يمكن تعريف MCI في سياق ناقلات طفرة ALS بناءً على دليل على ضعف مع انخفاض ذي مغزى في اختبارين على الأقل لتقييم عمليتين معرفيتين مختلفتين أو أكثر ، أو مقياس واحد لطلاقة الحروف بسبب حساسيتها في اكتشاف الضعف الإدراكي في ALS150 (الشكل 3). يمكن تصنيف أولئك الذين لديهم أداء سابق للمرض بناءً على نفس المعايير حتى في حالة عدم وجود ضعف. الضعف السلوكي البسيط البادري الوسيلة الرئيسية لتقييم السلوك هي مقابلة مع مخبر موثوق (على سبيل المثال مقابلة سلوك ECAS ، 136 المخزون السلوكي الأمامي 151) نظرًا لأن مثل هذه التقييمات تستقصي على وجه التحديد التغييرات في السلوك مقارنة بنقطة زمنية سابقة ، فإن توثيق `` التغيير '' أبسط من الإدراك. إذا كانت المقابلة غير ممكنة ، فقد يقدم المخبر معلومات حول التغييرات السلوكية باستخدام نموذج مكتمل ذاتيًا تم التحقق منه (مثل Cambridge Behavior Inventory-Revised ، 152 Beaumont Behavioral Inventory ، 153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). يمكن استخدام طرق داعمة أخرى لجمع البيانات أو مصادر المعلومات ، بما في ذلك التقرير الذاتي للمشارك عن التغييرات في السلوك ، مع ملاحظة أن الافتقار إلى البصيرة أمر شائع. يمكن أيضًا استخدام تقارير المراقب عن السلوك أثناء اللقاءات السريرية / البحثية ، مع ملاحظة النطاق المحدود والحساسية لمثل هذه الملاحظات ، فضلاً عن عدم القدرة على تحديد ما إذا كانت السلوكيات الملاحظة تمثل تغييرًا أم لا. تشمل السلوكيات المثيرة للاهتمام اللامبالاة ، وإزالة التثبيط ، وفقدان التعاطف / التعاطف ، والسلوكيات الطقسية / القهرية (المثابرة) ، والأخلاقية المفرطة ، ولكن ليس الاكتئاب والقلق. 91 نظرًا لأن تقييم الضعف السلوكي يعتمد عادةً على التدابير الذاتية ، يلزم مزيد من التركيز على الحكم السريري (على سبيل المثال لتحديد مسؤولية المخبر أو تأثير المتغيرات المربكة) ، ويمكن تحقيق ذلك على أفضل وجه من خلال اجتماع إجماع رسمي متعدد التخصصات. في حالة عدم وجود مؤلفات منشورة لإبلاغ المنفعة النسبية لهذه الأساليب المختلفة لجمع المعلومات حول الضعف السلوكي ، نقترح تعريف MBI بناءً على دليل على التغييرات في سلوك واحد أو أكثر في مقابلة موحدة أو استبيان مكتمل ذاتيًا مصدقًا عليه ، أكمل بواسطة مخبر موثوق أو مشارك (الشكل 3).

مسحوق استخراج سيستانش

التفريق بين "خفيف" و "غير مؤكد"

عند التعرف على MCI و MBI كحالات أولية قد لا تتطور دائمًا إلى FTD ، من الضروري التمييز بين الضعف الطفيف والحالات غير المؤكدة. قد ينشأ عدم اليقين عندما: (1) من غير الواضح ما إذا كان الضعف يمثل تغييرًا عن مستوى سابق من الأداء (مثل التقييم المعرفي في اختبار معرفي واحد فقط (باستثناء طلاقة الحروف) ؛ أو (3) من غير الواضح ما إذا كانت أوجه القصور أو السلوكيات الملحوظة يمكن أن يُعزى إلى عوامل مربكة (مثل الاكتئاب). بالنسبة إلى MCI ، قد ينشأ عدم اليقين أيضًا عندما يتم الحصول على دليل على التدهور المعرفي فقط من تقارير ذاتية و / أو معلومات. نمط شخصية طويل الأمد أو حالة واحدة من السلوك غير الطبيعي الذي قد يُعزى إلى مجموعة معينة من الظروف ، وتعتبر الحالات التي لا يوجد بها دليل أو أدنى دليل على الضعف أو التدهور أمرًا طبيعيًا.

اعتبارات أخرى

المؤشرات الحيوية للتصلب الجانبي الضموري قبل الأعراض

نظرًا لأن التصلب الجانبي الضموري قبل الأعراض يتميز ، بحكم التعريف ، بغياب أو ندرة المظاهر السريرية (المراحل السابقة للظهور والبادرية ، على التوالي) ، فإن المؤشرات الحيوية هي أدوات أساسية لدراسة هذه المرحلة من المرض. قد يعمل الظهور الأول لتشوهات العلامات الحيوية ، على سبيل المثال ، على وصف أن المرض الذي يسبق الأعراض قد بدأ ، وقد تكون التغييرات الطولية في هذه المؤشرات الحيوية بمثابة تنبؤات مهمة للغاية لوقت ظهور المرض الواضح سريريًا. في الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) ، ظهرت الخيوط العصبية (حتى الآن) باعتبارها أكثر المؤشرات الحيوية الواعدة للتحول الظاهري الوشيك إلى التصلب الجانبي الضموري الظاهر سريريًا ، بناءً على: (1) سهولة قياس الخيوط العصبية في المصل / البلازما ؛ (2) النضج الفني للمقايسات المتاحة ذات الحساسية العالية والتغيرات السابقة للأعراض في التركيز قبل ظهور المظاهر السريرية للمرض. المرض الظاهر ، ترتفع مستويات NfL (ولكن ليس دائمًا pNfH) فوق العتبة المعيارية قبل الانقلاب الظاهري.

الشكل 3 شجرة القرار لتصنيف MCI و MBI في ALS قبل الأعراض. نهج لتحديد وجود MCI و MBI ، بناءً على نتائج الاختبارات النفسية العصبية الرسمية ومقابلة مع مخبر موثوق. تؤكد شجرة القرار هذه على الحاجة إلى توثيق التغييرات في الإدراك والسلوك وتتضمن نهجًا هرميًا لوزن البيانات من مصادر مختلفة. تميز هذه الإرشادات أيضًا الضعف الطفيف عن الحالات التي يكون فيها عدم اليقين بشأن الضعف الإدراكي أو السلوكي.

تجارب الوقاية من التصلب الجانبي الضموري

قد تستخدم التجربة السريرية التي تختبر ما إذا كان العلاج التجريبي يمنع (أو يؤخر) ظهور ALS الظاهر سريريًا تغييرًا في المرقم الحيوي كمقياس للنتائج الأولية. في حالة عدم وجود علامات بديلة تم التحقق من صحتها ، يجب أن يكون مقياس النتيجة الأولية الأكثر ملاءمة هو السريري (مثل تحويل الفينول) ، ويتم تحليله إما على أنه تحويل زمني إلى ظاهري أو تواتر حدوث انقلاب ظاهري خلال فترة محددة. بغض النظر عن قياس النتيجة الأولية ، نظرًا لمعدل التحويل الظاهري السنوي المنخفض الإجمالي حتى بين ناقلات طفرة الجين ALS ، سيكون من الضروري إثراء مجموعة التجربة. نظرًا لأن قوة الدراسة مع التحويل الظاهري كمكون مركزي للنتيجة الأولية تعتمد على عدد الأحداث ، يجب أن تثري معايير الأهلية الأفراد الأكثر احتمالًا للتحول خلال فترة المتابعة. تتضمن بعض معايير الأهلية التي يجب مراعاتها التركيب الجيني وتركيز الخيوط العصبية والعمر. قد تؤدي استراتيجيات الإثراء ، بالطبع ، إلى تعقيد تفسير نتائج التجربة وإمكانية تعميمها على شرائح من السكان تم استبعادها من التجربة. على سبيل المثال ، من المحتمل أن تختلف الافتراضات حول معدلات التحويل الظاهري والمسار الزمني للارتفاع في NfL في المصل بين تلك التي لديها طفرات SOD1 المرتبطة بمرض يتقدم بسرعة مقابل بطيئة. تشمل الأمثلة المرحلة الثانية والثالثة وتصميمات المجموعة المتسلسلة التي تسمح بإسقاط ذراع المعالجة أثناء التجربة إذا كان من المحتمل أن تكون غير مجدية ، وإعادة تقدير حجم العينة بناءً على البيانات المؤقتة. تتطلب مثل هذه التصاميم تخطيطًا وتنظيمًا شاملين للتغلب على التحديات اللوجستية والإجرائية. نظرًا للتحدي المتمثل في تحديد عدد كافٍ من الأشخاص المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري السابق لأعراضه ، خاصةً إذا كانت التجربة تحتوي على تصميم إثرائي يسجل فقط مجموعة فرعية من هذه المجموعة السكانية ، فقد يكون من المفيد دمج معلومات من دراسات التاريخ الطبيعي لتكملة مجموعة العلاج الوهمي العشوائية باستخدام نهج بايزي أو متكرر ، على الرغم من أن هذا لا يخلو من مجموعة التحديات الخاصة به. ، فإن المنطقة الجغرافية الواسعة التي من المحتمل أن يتم توزيع المشاركين في الدراسة عليها توفر حافزًا لدمج التقييمات عن بُعد ، إلى الحد الذي يمكن القيام به بدقة. هذا النهج مهم بشكل خاص في سياق الأزمة الصحية العالمية الحالية لـ COVID -19. لحسن الحظ ، يتم جمع المصل والبلازما بسهولة في المنزل من خلال خدمة الفصد عن بعد ، والتحليلات مثل NfL قوية لعوامل ما قبل التحليلية التي قد تتأثر بالتجميع عن بعد.

الاستشارة الوراثية والعلامات الحيوية

تستند التوصيات المنشورة للاختبار الجيني والاستشارة الخاصة بمرض التصلب الجانبي الضموري قبل ظهور الأعراض إلى الخبرة المكتسبة من دراسة بريفالز. بناءً على اختيار المشاركين لمعرفة ما إذا كانوا سيتعلمون نتائج الاختبارات الجينية ، مع تقديم المشورة قبل اتخاذ القرار لأولئك الذين لديهم تفضيلات غير مؤكدة. على النقيض من ذلك ، من شبه المؤكد أن تجربة الوقاية من المرض ستدرج فقط الأفراد الذين لديهم طفرة جينية مؤكدة ومعلن عنها. من شأن الاستشارة السابقة للقرار أثناء فحص المحاكمة أن تساعد المشاركين المحتملين على تحديد ما إذا كانوا سيختارون الإفصاح والمضي قدمًا في استشارة ما قبل الاختبار. قد تكون خطوة الاستشارة الإضافية هذه مهمة بشكل خاص نظرًا لإمكانية الضغط (على سبيل المثال من أفراد الأسرة) للمشاركة في تجربة. يجب أن تتضمن الاستشارة مناقشة للاعتبارات القانونية في سياق كيفية التعامل مع النتائج الجينية في السجل الطبي ، وكذلك الضمانات الإقليمية التي قد تكون موجودة لحماية مثل هذه المعلومات. داخل الولايات المتحدة ، تختلف قوانين الولايات الفردية فيما يتعلق بالحماية القانونية المقدمة ، بما في ذلك تشريعات الخصوصية ومكافحة التمييز. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن تراعي الدراسات التي أجريت خارج الولايات المتحدة المعايير القانونية والأخلاقية الخاصة بتلك المنطقة الجغرافية. قد تُفيد الرؤى المستمدة من الاستشارة الوراثية أيضًا عن أفضل الممارسات للكشف عن نتائج المرقم الحيوي ، خاصةً إذا تم استخدام المرقم الحيوي لتحديد الأهلية للتجربة. يعد الإبلاغ عن المخاطر بناءً على نتائج المؤشرات الحيوية ، مثل مستويات الخيوط العصبية في البلازما ، أكثر تعقيدًا بشكل تدريجي من مشاركة نتائج الاختبارات الجينية المعطاة: (1) عدم اليقين (الحالي) الأكبر بشأن الآثار السريرية لبيانات المرقم الحيوي ؛ و (2) أنه ، على عكس النتائج الجينية ، التي تكون ثابتة إلى حد كبير (إما أن يحمل الفرد أو لا يحمل ، طفرة مُمْرِضة ، على الرغم من الاعتراف بأن متغيرًا غير مؤكد الأهمية قد يتم `` ترقيته '' إلى مسبِّب للأمراض مع ظهور المزيد من المعلومات) ، نتائج المؤشرات الحيوية من المحتمل أن تتغير بمرور الوقت. لذلك ، قد يلزم تكرار استشارة العلامات الحيوية ، خاصة عند ظهور نتائج جديدة. على غرار أفضل الممارسات في الاستشارة الوراثية ، يجب أن تكون الموافقة مستنيرة تمامًا وخالية من الإكراه ، وقد تحتاج إلى إعادة النظر قبل الكشف عن بيانات العلامات الحيوية الجديدة. يجب شرح مزايا وعيوب وآثار تعلم النتائج بشكل كامل وتعزيزها كتابيًا. يجب تقييم الاستعداد النفسي-الاجتماعي للخضوع للاختبار الجيني وتلقي النتائج بشكل كافٍ ، والبنية التحتية ضرورية لدعم وإدارة التأثير النفسي الاجتماعي المحتمل لتعلم نتائج العلامات الحيوية (طبيعية أو غير طبيعية).

الجدول 2 الحماية التي يوفرها قانون عدم التمييز للمعلومات الجينية ، وقانون الرعاية بأسعار معقولة ، وقانون الأمريكيين ذوي الإعاقة في الولايات المتحدة الأمريكية

الاعتبارات الأخلاقية والقانونية والاجتماعية

لقد أبرزنا سابقًا أهمية مجموعة من القضايا الأخلاقية والقانونية والاجتماعية التي تنشأ عن دراسة مجموعة سكانية معرضة لخطر وراثي للإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري: تقييم الاستعداد النفسي للخضوع للاختبار الجيني ؛ الآثار الشخصية والعائلية لتعلم الحالة الوراثية ؛ التداعيات المحتملة على التوظيف والصحة والتأمين ضد العجز ؛ أهمية الفصل الصارم بين البحث والسجلات الطبية لتقليل احتمالية التمييز والالتزام بالإبلاغ عن تشخيص لمرض التصلب الجانبي الضموري إذا ظهر مرض واضح سريريًا ، وبالتالي احترام حق المشاركين في المعرفة والسماح ببدء العلاج المبكر أو المشاركة في التجارب العلاجية. ومع ذلك ، فإن الاعتراف بالمرض البادري (MMI) باعتباره متلازمة سريرية وسيطة يطرح تحديات أخلاقية جديدة - على وجه التحديد ، ما يجب التواصل عند تشخيص MMI وكيفية نقل هذه المعلومات ، مع الموازنة بين استقلالية الفرد وحاجته لاتخاذ قرارات الرعاية الصحية المثلى من ناحية ، مع القدرة على التعجيل بالتوتر والقلق والاكتئاب والتفكير الانتحاري المحتمل من ناحية أخرى. في سياق دراسة بحثية ، يجب أن تنص الموافقة المستنيرة صراحةً على ما إذا كان سيتم الإبلاغ عن ظهور MMI أو الانقلاب الظاهري إلى ALS. علاوة على ذلك ، في كل من الإعدادات البحثية والسريرية ، يجب دائمًا إجراء هذا الاتصال في سياق الاستشارة التي تتضمن مناقشة كل من أوجه عدم اليقين حول الآثار المترتبة على تشخيص MMI واحتمال الانقلاب الظاهري. إن الاعتراف بـ MMI ككيان سريري وظهور المؤشرات الحيوية غير الجينية لمرض التصلب الجانبي الضموري السابق للأعراض والاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى تشكل تحديات فريدة تتعلق بالتوظيف المحتمل والتمييز في التأمين. تزداد هذه المخاطر عندما يتم توثيق الحالة البادرية أو نتائج العلامات الحيوية في السجل الطبي أو إبلاغ المشاركين في الدراسة ، الذين قد يكشفون عن هذه المعلومات عن قصد أو عن غير قصد لأصحاب العمل أو شركات التأمين. في الولايات المتحدة الأمريكية ، توفر القوانين الفيدرالية بعض الحماية ، ولكنها غير كافية (مثل قانون عدم التمييز بشأن المعلومات الجينية (GINA) ، وقانون الأمريكيين ذوي الإعاقة 130 ، وقانون الرعاية بأسعار معقولة). وتعتمد فعالية الحماية ضد التمييز على أساس حالة العلامات الحيوية على تعريفات المرض والضعف الوظيفي (الجدول 2). على سبيل المثال ، يوفر GINA الحماية في سياق المخاطر الوراثية للمرض ، ولكن فقط طالما أن المرض لم يظهر بعد. للتفسير حول دليل العلامات الحيوية غير الجينية على المرض أو الحالة البادئة مثل MMI. وبالمثل ، يحظر قانون الأمريكيين ذوي الإعاقة قرارات التوظيف التمييزية على أساس الإعاقة [42 USCA §12112 (a)]. بينما قد يتم المغامرة بالحجج بأن يجب تصنيف الحالة البادرية أو العلامات قبل السريرية للاضطرابات التنكسية العصبية صراحةً على أنها إعاقة لأغراض قانون الأمريكيين ذوي الإعاقة ، سيكون النهج المحافظ هو افتراض أن الحماية بموجب قانون الأمريكيين ذوي الإعاقة لا تنطبق حاليًا على الأمراض البادئة أو حالة العلامات الحيوية. أخيرًا ، يحمي قانون الرعاية الميسرة ممارسات الاكتتاب غير العادلة للتأمين الصحي على أساس "الشروط الموجودة مسبقًا" ، ولكن ليس للتأمين على الحياة والتأمين على المدى الطويل. لذلك ، إذا تم إبلاغ شركات التأمين على الحياة أو الرعاية طويلة الأجل بحالة العلامات الحيوية أو البادئة للفرد - إما من خلال طلبات السجلات الطبية أو الإفصاح من قبل الفرد - فقد يُسمح لها باستخدام المعلومات كأساس لرفض تطبيق السياسة أو لفرض رسوم أقساط عالية باهظة. إن استخدام شهادة السرية في الدراسات البحثية يمكن أن يحافظ على الأمراض البادئة ، وكذلك المعلومات الوراثية والعلامات الحيوية خارج السجل الطبي. من غير الواضح من منظور قانوني ، مع ذلك ، ما إذا كان الشخص الذي علم بحالة العلامات البادرية أو الوراثية أو العلامات الحيوية الخاصة به حصريًا من خلال المشاركة في البحث الذي يستخدم شهادة السرية لديه مطلب للإفصاح عن هذه المعلومات إلى ضامن. من المحتمل أن ينعكس عدم اليقين القانوني في هذا المجال خارج الولايات المتحدة أيضًا. لذلك ، من الضروري أن يقوم الباحثون والأطباء بتقييم الفوائد والمخاطر المحتملة المرتبطة بالإفصاح ووضع الممارسات التي تنطبق باستمرار في دراسة أو بيئة سريرية. بالإضافة إلى ذلك ، تعد المخاطر التمييزية المحتملة عنصرًا حاسمًا في اختبار العلامات الجينية والعلامات الحيوية ويجب مناقشتها قبل تقديم الاختبار. نظرًا لأن التطورات البحثية تحسن قدرتنا على تحديد الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بمرض واضح قبل ظهور مرض واضح سريريًا ، سيواجه الباحثون والأطباء عددًا متزايدًا من التحديات الأخلاقية في سياق إجراءات الموافقة ، وتوثيق النتائج في البحث والسجلات الطبية ، والكشف عن النتائج للأفراد. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتضمين ، في عملية الموافقة المستنيرة ، مناقشة العواقب الاجتماعية والقانونية المحتملة قبل الاختبار. بالإضافة إلى ذلك ، هناك حاجة إلى البحث والتعليم لإعداد الأطباء والباحثين لكيفية الكشف عن النتائج وإبلاغ المخاطر للمرضى والمشاركين في البحث.

خاتمة

بدأ الطريق إلى الوقاية من مرض التصلب الجانبي الضموري من خلال الدراسة الدقيقة للمرض قبل الأعراض لدى الأفراد المعرضين لخطر وراثي لمرض التصلب الجانبي الضموري. تركيز هذه التجربة على ناقلات عديمة الأعراض لطفرات SOD1 شديدة الاختراق والمرتبطة بمرض سريع التقدم يرجع إلى عاملين رئيسيين. أولاً ، يكون التحويل الظاهري لإظهار ALS سريريًا مفاجئًا ، وقد لاحظنا أكبر عدد من أحداث الانقلاب الظاهري في هذه المجموعة الفرعية من مجموعة Pre-fALS. ثانيًا ، يعد فهم المسار الزمني لمستويات NfL المستندة إلى الدم خلال المرحلة السابقة للأعراض من المرض ، والقيمة التنبؤية لارتفاع NfL من أجل التحول الظاهري الوشيك ، أكثر تقدمًا في هذه المجموعة الفرعية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن قليل النوكليوتيد المضاد للحساسية SOD1 المدار داخل القراب جاهز للتحقيق في هذه المجموعة نظرًا للأدلة الناشئة على سلامتها وفعاليتها المحتملة في مجموعة SOD1 المصحوبة بأعراض. حاملات الطفرات ، لقد ألقينا الضوء أيضًا على المرحلة السابقة للأعراض للمرض بين ناقلات الطفرات الأخرى. والجدير بالذكر أننا لاحظنا وجود فترة بادرية من ضعف حركي معتدل أو إدراكي أو سلوكي يسبق الانقلاب الظاهري لمرض واضح سريريًا. في حين أن التطور التدريجي للمرض في هذه المجموعات السكانية يطرح تحديات لتعريف التحويل عمليًا ، فإن التعرف على هذه المرحلة البادرة أمر حيوي لتشكيل وتنقيح تفكيرنا حول كيفية تطور المرض قبل الأعراض إلى مرض واضح سريريًا - وهو الأمر المهم ، جهود التدخل العلاجي المبكر في المستقبل (والوقاية من الأمراض). في حين أن دراسة حاملات الطفرات الجينية توفر الفرصة الأكثر قربًا لمنع البداية السريرية لـ ALS الجيني ، فإن الهدف طويل المدى هو منع جميع أشكال ALS. لتمكين دراسة المرض قبل الأعراض في السكان المعرضين لخطر الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري المتقطع ، سنحتاج أولاً إلى تحديد عوامل الخطر غير الجينية وتوسيع مجموعة المؤشرات الحيوية المتاحة. على الرغم من أن دراسة الخيوط العصبية في ناقلات الطفرات قد قدمت لمحة أولى عن مرض التصلب الجانبي الضموري السابق بدون أعراض وربما يكون مفيدًا للشكل غير الجيني للمرض ، إلا أن اكتشاف العلامات الحيوية الإضافية ، بما في ذلك تلك التي تعكس TDP الكامن -43 علم الأمراض أو ستعكس الآليات التعويضية الأوسع أهمية. علاوة على ذلك ، فإن اكتشاف العلامات السريرية البادئة التي تتنبأ بالظهور المستقبلي لمرض التصلب الجانبي الضموري ، على غرار التقدم المحرز في مرض باركنسون ، يمكن أن يكون تحويليًا في تسهيل دراسة ALS المتقطع قبل الأعراض والوقاية من ظهوره السريري. التحديات المقبلة كبيرة. ومع ذلك ، يمكننا شق طريق إلى الأمام من خلال البناء على ما تعلمناه من خلال دراسة الأمراض التنكسية العصبية الأخرى ، وكذلك دراسة الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري. نعتقد أن هذه هي خارطة الطريق للتدخل المبكر - وربما حتى الوقاية - لجميع أشكال ALS.