تعزيز رئيسي ، جرعة مزدوجة من لقاح الإنفلونزا في مرض الانسداد الرئوي المزمن: دراسة رصدية تجريبية

خلاصة

خلفية

مرضى الانسداد الرئوي المزمن أكثر عرضة للإصابة بالتهابات الجهاز التنفسي الفيروسية وعقابيلهم ولديهم استجابات مناعية أضعف في جوهرها للتطعيمات ضد الإنفلونزا ومسببات الأمراض الأخرى. تم اقتراح التطعيم بجرعة مزدوجة Primeboost كاستراتيجية عامة للتغلب على الاستجابة الخلطية الضعيفة للقاحات ، مثل لقاح الأنفلونزا الموسمية ، في المجموعات المعرضة للإصابة بضعف المناعة. ومع ذلك ، فإن هذه الاستراتيجية ، التي قد توفر أيضًا رؤى أساسية حول طبيعة المناعة الضعيفة ، لم تتم دراستها رسميًا في مرض الانسداد الرئوي المزمن.

يمكن لنظام المناعة الطبيعي أن يحمي الجسم بشكل فعال من الأمراض ، لذلك يحتاج مرضى الانسداد الرئوي المزمن إلى الحفاظ على مناعة كافية. أظهرت بعض الدراسات أن التغيرات في وظائف الرئة لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن تؤدي إلى تباطؤ في استقلاب أنسجة الرئة ، مما ينتج عنه عدد كبير من الجذور الحرة والإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى اضطراب وانحلال الجهاز المناعي ، مما يؤدي إلى انخفاض في وظيفة المناعة.

لكن دعونا لا ننسى أن الجهاز المناعي يمكنه تعزيز المناعة من خلال سلسلة من الوسائل. على سبيل المثال ، يمكن أن تعزز التمارين المعتدلة وظيفة المناعة في الجسم ، ويمكن أن يؤدي اتباع نظام غذائي معقول والراحة إلى تحسين مقاومة الجسم ، كما يمكن أن يساعد ضمان وقت نوم كافٍ في تعزيز مناعة الجسم وما إلى ذلك.

بالإضافة إلى ذلك ، هناك العديد من العلاجات الممكنة التي يمكن للأشخاص المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن أن يحافظوا على مناعتهم في حالة جيدة. على سبيل المثال ، يمكن لموسعات الشعب الهوائية المستنشقة والستيرويدات المستنشقة أن تقلل الالتهاب وتحسن وظائف الرئة ، وبالتالي تحسين مناعة المرضى ؛ فيما يتعلق بالوقاية من العدوى ، فإن التطعيم المبكر والنظافة الشخصية مهمان أيضًا.

باختصار ، العلاقة بين مرض الانسداد الرئوي المزمن والحصانة لا تنفصم. فقط من خلال العلاج الفعال والفعال وتحسين نمط الحياة يمكننا تحسين مناعة المرضى بشكل فعال ، وتقليل التأثير الجسدي والنفسي السلبي لمرض الانسداد الرئوي المزمن على الناس ، والسماح لنا بالعيش حياة أكثر صحة. من وجهة النظر هذه ، يجب علينا تحسين مناعتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير ، لأن Cistanche غني بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين C ، وفيتامين C ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تزيل الجذور الحرة وتقلل من الإجهاد التأكسدي. تحفيز وتحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

طُرق

لقد أجرينا دراسة مفتوحة التسمية للتطعيم ضد الإنفلونزا الموسمية في 33 مريضًا من مرضى الانسداد الرئوي المزمن من ذوي الخبرة باللقاح تم تجنيدهم من مجموعات محددة (متوسط ​​العمر 7 0 (95 بالمائة CI 66.9-73.2) سنة ؛ متوسط ​​حجم الزفير القسري في 1 ثانية / قسري نسبة السعة الحيوية 53.4 بالمائة (95 بالمائة CI 48.0-58.8 بالمائة)). تلقى المرضى جرعتين قياسيتين متتاليتين من لقاح الإنفلونزا الرباعي التكافؤ 2018 (15 ميكروغرام هيماجلوتينين لكل سلالة) في جدول التعزيز الأساسي 28 يومًا على حدة. قمنا بقياس عيار الأجسام المضادة الخاصة بالسلالة ، وهو بديل مقبول للفعالية المحتملة ، وتحريض استجابات الخلايا البائية الخاصة بالسلالة بعد التحصينات الأولية والمعززة.

نتائج

في حين تسبب التحصين الأولي في الزيادة المتوقعة في عيار الأجسام المضادة الخاصة بالسلالة ، كانت جرعة التعزيز الثانية غير فعالة بشكل لافت للنظر في زيادة عيارات الأجسام المضادة. وبالمثل ، فإن التحصين المحرض على الخلايا البائية الخاصة بالسلالة ، ولكن جرعة معززة ثانية لم تعزز استجابة الخلايا البائية. ارتبطت استجابات الأجسام المضادة الضعيفة بنوع الذكور والتعرض التراكمي للسجائر.

الاستنتاجات

لا يؤدي التمنيع بجرعة مزدوجة مع دفعة رئيسية إلى تحسين مناعة لقاح الأنفلونزا في مرضى الانسداد الرئوي المزمن الذين تم تطعيمهم مسبقًا. تؤكد هذه النتائج على الحاجة إلى تصميم استراتيجيات لقاح أكثر فعالية لمرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن للأنفلونزا.

مقدمة

يعتبر التطعيم بجرعة أولية مضاعفة بشكل عام استراتيجية فعالة لتوفير مناعة وقائية في السكان المعرضين للإصابة ، وخاصة كبار السن وأولئك الذين يعانون من أمراض مصاحبة مثل مرض الرئة المزمن ، حيث تكون اللقاحات أقل فعالية [1]. ومع ذلك ، لا يزال من غير المستحسن على نطاق واسع أن مرضى الانسداد الرئوي المزمن هم أكثر عرضة لفيروسات الجهاز التنفسي في حد ذاته ، ولديهم استجابات مناعية أضعف في جوهرها للتطعيمات ضد الإنفلونزا ومسببات الأمراض الأخرى [2] من أقرانهم ؛ قد تساهم "الشيخوخة / الشيخوخة المناعية" المتسارعة في هذه الظاهرة [3]. قد يؤدي هذا بشكل خاص إلى تعريض مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن للإصابة بعدوى الأنفلونزا الحادة والالتهاب الرئوي الجرثومي اللاحق وأحداث الانصمام الخثاري التي تهدد الحياة في العام التالي للشفاء [4 ، 5].

في كبار السن ، يمكن التغلب جزئيًا على التورم المناعي الذي يضعف المناعة ضد التطعيم ضد الإنفلونزا عن طريق الجرعات العالية واللقاحات المساعدة [6 ، 7]. وبالمثل ، فإن بروتوكولات التطعيم ذات التعزيز الأولي المتماثل ، حيث يتم فصل الجرعات الثانية من اللقاح نفسه لمدة 3-4 أسابيع ، يمكن أن تعزز الاستجابات المناعية الخلطية [1 ، 8 ، 9]. لا يُفهم الكثير عن استجابات اللقاح في مرض الانسداد الرئوي المزمن [10 ، 11]. يتم استخدام عيار الجسم المضاد بشكل تقليدي كنقطة نهاية بديلة في تجارب لقاح الأنفلونزا المعطل [12] ، خاصةً لأن المناعة الخلطية بدلاً من المناعة الخلوية يتم إنتاجها في الغالب بواسطة هذه التقنية [13 ، 14]. من بين هذه الأجسام المضادة ، غالبًا ما يتم استخدام الأجسام المضادة للهيماجلوتينين (HA) ، وفقًا للاتفاقية ، لقياس الاستجابة ، على الرغم من أن تلك المضادة للنيورامينيداز يمكن أيضًا أن تمنح الحماية [15 ، 16].

لقد ذكرنا سابقًا أن المناعة الخلطية ومعدلات الانقلاب المصلي قد تم إضعافها بشكل ملحوظ في مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن مقارنة بلقاح الأنفلونزا المعطل 2010 ثلاثي التكافؤ ضد الوباء (H1N1) سلالة 2009 (A / California / 7/2009) ، سلالة H3N2 (A / Perth / 16 / 2009) وسلالة B (B / Brisbane / 60/2008) [11]. تثير هذه اللقاحات المعطلة بشكل فعال استجابات الجسم المضاد الخلطية ولكنها تفشل عادةً في استنباط مناعة CD8 بالإضافة إلى مناعة الخلايا التائية الفعالة. حددت مراجعة كوكرين الأخيرة فقط تجربة معشاة ذات شواهد مزدوجة التعمية حول مضاعفة جرعة اللقاح في مرض الانسداد الرئوي المزمن [17]. في تلك الدراسة ، التي تم إجراؤها على مجتمع ساذج في الغالب من اللقاحات ، وجد أن اللقاح ثلاثي التكافؤ المستخدم بضعف الجرعة القياسية فعال بنسبة 76 بالمائة في الوقاية من عدوى الإنفلونزا [18]. ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن فعالية الجرعات العالية والتحصينات المعززة الأولية في مرضى الانسداد الرئوي المزمن من ذوي الخبرة الذين يتلقون التطعيمات السنوية الموصى بها.

في عام 2018 ، تم تغيير الإرشادات الأسترالية لمرض الانسداد الرئوي المزمن [19] للتوصية بمضاعفة جرعة التطعيم ضد الإنفلونزا في مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن. مكننا هذا التغيير في الإرشادات من دراسة فعالية مضاعفة الجرعة القياسية من لقاح الإنفلونزا باستخدام جدول تحصين معزز رئيسي لمرضى الانسداد الرئوي المزمن في ملبورن وبريسبان الذين تم فحصهم بالفعل والتسجيل في المجلس الوطني الأسترالي للبحوث الصحية والطبية (NHMRC) - دراسات أترابية ممولة عن مناعة اللقاح. قمنا بتقييم عيارات الأجسام المضادة واستجابات الخلايا البائية الخاصة بالسلالة. على عكس التقارير السابقة ، لاحظنا نقصًا صارخًا في فعالية بروتوكول التحصين هذا لزيادة عيار الأجسام المضادة في غالبية مرضى الانسداد الرئوي المزمن. تشير دراستنا إلى أنه من غير المرجح أن تكون استراتيجية التعزيز الأولي فعالة ، مما يخفف من إجراء دراسات عشوائية أكبر حول هذه الاستراتيجية ، ويؤكد على الحاجة إلى دراسة فعالية اللقاح على وجه التحديد في مرض الانسداد الرئوي المزمن لتطوير استراتيجيات أكثر فعالية.

طُرق

دراسة السكان

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 عامًا مع التشخيص السريري الحالي لمرض الانسداد الرئوي المزمن الخفيف إلى الشديد جدًا ، وحجم الزفير القسري بعد موسع القصبات في ثانية واحدة (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38.5 درجة ، فرط الحساسية لبروتينات البيض واستخدام بريدنيزولون عن طريق الفم أو ما يعادل 10 ملغ / يوم -1 ، أو استخدام علاجات أخرى مثبطة للمناعة. يتم عرض خصائص المريض في الجدول 1. وسُئل المرضى أيضًا عما إذا كان لديهم ربو تم تشخيصه من قبل الطبيب ومن المحتمل أن يكون هناك تداخل بين مرض الانسداد الرئوي المزمن والربو ، وهو أمر شائع جدًا في المجتمع العام.

تصميم الدراسة

حدث التجنيد قبل موسم الأنفلونزا في نصف الكرة الجنوبي وتم الحصول على موافقة مستنيرة مكتوبة من كل موضوع قبل البدء. تم إجراء التقييم السريري المفصل ، وجمع الدم وقياس التنفس في اليوم 0 ، قبل الإعطاء العضلي لجرعة واحدة من لقاح الإنفلونزا القياسي المعطل رباعي التكافؤ 2018 (FluQuadri ؛ سانوفي باستور ، باريس ، فرنسا) (التحصين جمع البروتوكول والعينة الموضحة في الشكل التكميلي S1). يتكون لقاح 2018 من 15 ميكروغرام HA لكل من A / Michigan / 45/2015 (H1N1) pdm 09- مثل الفيروس ، A / Singapore / INFIMH -16-0019 / 2016 (H3N2) - مثل الفيروس ، B / Phuket / 3073 / {17}} مثل الفيروس و B / Brisbane / 60 / 2008- مثل الفيروسات. عاد المشاركون في اليوم 28 بعد اللقاح في زيارة ثانية ، حيث تم أخذ عينات الدم قبل إعطاء جرعة ثانية من اللقاح. تم جمع بيانات المريض الأولى في 9 أبريل 2018 ، وتم جمع العينة الأخيرة في 29 أغسطس 2018.

حضر المشاركون زيارتين أخريين للعيادة في اليومين 56 و 84 لتقديم عينات الدم. تمت معالجة عينات الدم في يوم جمعها ؛ تم تخزين الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) والأمصال عند درجة 80-.

يوصى بالتطعيم السنوي ضد الإنفلونزا ، المدعوم والمتاح على نطاق واسع ، لجميع مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن في أستراليا ولكن ليس إلزاميًا. كمسألة قياسية ، فإن اللقاحات الرباعية التكافؤ المتوفرة قبل دراستنا في عام 2016 تتألف من A / California / 7/2009 (H1N1) - مثل الفيروس ، A / Hong Kong / 4801/2014 (H3N2) الذي يشبه الفيروس (H3N2 بشكل عام هو فيروس أشد أشكال الإنفلونزا أ) ، ب / بريسبان / 60 / {14}} مثل الفيروس وفيروس ب / فوكيت / 3073 / 2013- مثل الفيروس ، وفي عام 2017 تضمنت A / كاليفورنيا / 7/2009 (H1N1) - مثل الفيروس ، B / Brisbane / 60 / {24}} مثل الفيروس ، B / Phuket / 3073 / {26}} مثل الفيروس و A / Michigan / 45/2015 (H1N1) - مثل الفيروس.

أجريت هذه الدراسة من خلال إعلان مبادئ هلسنكي ومدونة ممارسات NHMRC ومسجلة في سجل التجارب السريرية الأسترالي النيوزيلندي برقم معرف ACTRN12620000954921. تم منح الموافقة الأخلاقية من قبل لجنة الأخلاقيات المحلية لكل موقع: مكتب أبحاث الأخلاقيات البشرية بجامعة كوينزلاند (رقم التخليص: 2011000502) ، لجنة أبحاث الصحة البشرية في مترو ساوث (HREC / 09 / QPAH / 297) ومستشفى ملبورن الملكي / ملبورن هيلث (HREC MH 2019: 086).

المناعة

تم إجراء مقايسة تثبيط التراص الدموي (HIA) على الأمصال المعالجة بالإنزيم المدمر للمستقبلات ، مقابل مكونات كل سلالة لقاح باستخدام تقنيات ميكروتيتر في المركز المتعاون لمنظمة الصحة العالمية للمرجعية والبحوث حول الإنفلونزا (الفيكتوري مختبر مرجعي للأمراض المعدية ، ملبورن ، أستراليا) [20]. باختصار ، تم تحضين التخفيفات المتسلسلة ذات الشقين في برنامج تلفزيوني (1:10 إلى 1: 1280) بأربع وحدات تراص دموي من مستضد الإنفلونزا الخاص بسلالة اللقاح و 1 بالمائة من كريات الدم الحمراء في الديك الرومي (سلالات H1N1 و B) أو 1 بالمائة من كريات الدم الحمراء لخنزير غينيا في وجود أوسيلتاميفير (H3N2). تم حساب عيارات الأجسام المضادة لـ HA الخاصة بالسلالة على أنها مقلوبة لأعلى تخفيف للمصل الذي يثبط التراص الدموي. عيار أقل من حدود الكشف (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

استجابة الخلايا البائية الخاصة بالسلالة

تم عزل PBMCs باستخدام الطرد المركزي المتدرج الكثافة وتخزينها عند -80 درجة حتى المطلوب. لتحديد الكمية والنمط الظاهري للخلايا B المستخرجة ، تم تحديد الخلايا البائية الخاصة بالإنفلونزا باستخدام تحقيقات HA المؤتلف وتم تقييمها عن طريق قياس التدفق الخلوي كما هو موضح في مكان آخر [20]. تم تطوير مجسات لسلالتين من لقاح إنفلونزا نصف الكرة الجنوبي لعام 2018: A / Michigan / 45/2015 (H1N1) pdm 09- مثل الفيروس و B / Phuket / 3073 / 2013- مثل الفيروس. نظرًا لعدم توفر تحقيقات لـ A / Singapore / INFIMH -16-0019 / 2016 (H3N2) مثل الفيروسات و B / Brisbane / 60 / 2008- مثل سلالات الفيروسات ، فإن بيانات الخلية B لهذه لم يتم تقييم سلالات. من أجل النمط الظاهري لخلايا B للذاكرة الخاصة بالسلالة ، تم تحديد خلايا CD19 بالإضافة إلى IgD− B مع تحقيقات HA المؤتلف ، وتعبير علامة السطح CD27 و CD21 المحدد بواسطة قياس التدفق الخلوي للتمييز بين خلايا الذاكرة الكلاسيكية B (CD27 بالإضافة إلى CD21 plus) ، تنشيط خلايا B للذاكرة (CD27 بالإضافة إلى CD21−) ، وخلايا B ساذجة (CD27 CD21 plus) وذاكرة غير نمطية خلية B (CD27 CD21− ، يشار إليها أيضًا باسم مجموعات "مفعمة بالطاقة" أو "منهكة"). تم وصف استراتيجية البوابة والأجسام المضادة المستخدمة في الشكل التكميلي S3 والجدول التكميلي S1 ، على التوالي. لقد لاحظنا سابقًا في مجموعتنا من مرض الانسداد الرئوي المزمن أن اللقاحات المعطلة لا تثير استجابات خلايا CD8 T ، لذلك لم يتم قياسها في هذه الدراسة.

تحليل احصائي

تم تجنيد 41 مشاركا. لم يقدم سبعة مشاركين عينات دم طوال الأيام الأربعة ولم يقدم أحدهم معلومات ديموغرافية كاملة وتم استبعادهم من التحليل الإحصائي. تم حساب الإحصائيات الوصفية للمشاركين الـ 33 المتبقين في الدراسة بشكل منفصل لكل سلالة لقاح. تم تلخيص عيارات قياس الأجسام المضادة للأجسام المضادة على أنها عيارات متوسطة هندسية بفواصل ثقة 95 بالمائة. تم تحويل عيار الجسم المضاد إلى سجل وفروق ذات دلالة إحصائية لكل نقطة زمنية مقارنة بخط الأساس الذي تحدده المقاييس المتكررة ANOVA. تم تقييم التغييرات في النسب المئوية المتوسطة والنمط الظاهري للخلايا B الخاصة بالسلالة باستخدام اختبار تصنيف موقع ويلكوكسون للأزواج المتطابقة. تم تقييم الارتباطات بين عيار HIA لليوم 28 والخصائص السريرية ، ومعيار HIA لليوم 28 والخلايا B الخاصة بالسلالة والمعيار ، باستخدام معامل ارتباط Spearman (rs) للتوزيعات غير Gaussian. مع القدرة على التحويل المصلي كمتغير تابع ، تم استخدام النماذج الخطية المعممة (GLMs) لتحديد العوامل المرتبطة بشكل مستقل باستجابة الجسم المضاد وأي تفاعلات بين هذه العوامل. تم حساب التحليلات الإحصائية الوصفية باستخدام إصدار Prism 8.4.2 (464) (GraphPad ، سان دييغو ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم حساب GLMs والارتباطات السريرية باستخدام الإصدار R 3.5.2 (مؤسسة R للحوسبة الإحصائية ، فيينا ، النمسا). قيمة p<0.05 was considered to indicate statistical significance.

نتائج

المشاركون في الدراسة

تم وصف خصائص المشاركين في الدراسة البالغ عددهم 33 مشاركًا في الجدول 1. وكان معظمهم في الستينيات والسبعينيات من العمر وكان لديهم مرض الانسداد الرئوي المزمن متوسط ​​إلى شديد (متوسط ​​FEV 1 52. توقع 8 بالمائة (95 بالمائة CI 45.8-59.8 بالمائة)) . 66 في المائة من المشاركين كانوا من الذكور وما يزيد قليلاً عن 30 في المائة كانوا مدخنين حاليين. تم تطعيم معظم المشاركين خلال السنتين الماضيتين ؛ أربعة مشاركين فقط كانوا ساذجين لقاح الأنفلونزا (الجدول 1).

لا تؤدي جرعة التطعيم الثانية في اليوم 28 إلى تحسين عيار الأجسام المضادة الخاصة بالسلالة

أدى التطعيم بلقاح الإنفلونزا الرباعي التكافؤ لعام 2018 (15 ميكروغرام HA لكل سلالة) إلى زيادة متوقعة في متوسط ​​عيار مصل الأجسام المضادة الخاصة بـ A / H1N 1- في اليوم 28 (الشكل 1) ، على الرغم من أن معدلات الانقلاب المصلي كانت<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

لوحظت أنماط استجابة مماثلة مع سلالات اللقاح الأخرى (A / H3N2 ، B / Phuket و B / Brisbane): جرعة اللقاح الثانية في اليوم 28 لم تحفز أي زيادة إضافية في متوسط ​​عيار الأجسام المضادة في اليوم 56 أو اليوم 84 ولم تفعل ذلك. منع انخفاض متوسط ​​عيار الأجسام المضادة في اليوم 84 (الشكل 1). أشار تحليل GLM إلى أن الإناث كن أكثر عرضة للتحول المصلي من الذكور ، على الرغم من أن هذا كان مهمًا فقط لسلالة A / H1N1 (ص =0. 0278) (الجدول 2). أشار تحليل GLM التدريجي باستخدام حالة التدخين الحالية وسنوات الحزمة ونسبة FEV1 / FVC إلى أن سنوات الحزم كان لها تأثير أكبر على القدرة على التحويل المصلي من حالة التدخين الحالية أو نسبة FEV1 / FVC. كان الارتباط السلبي بين سنوات الحزمة والانقلاب المصلي ذا دلالة إحصائية لسلالة A / H1N1 في التحليل أحادي المتغير (ص =0. 049) ؛ ومع ذلك ، لم يكن مهمًا عند تعديله لحالة التدخين الحالية ونسبة FEV1 / FVC (الجدول 2). يتم توفير مزيد من التفاصيل حول معدلات الانقلاب المصلي لكل سلالة في الجدول التكميلي S2.

لا تؤدي جرعة التطعيم الثانية في اليوم 28 إلى تحسين تحريض الخلايا البائية الخاصة بالسلالة ولا تغير النمط الظاهري للخلايا البائية المنتشرة

سألنا بعد ذلك عما إذا كان التطعيم المتسلسل الثاني يغير تحريض الخلايا البائية الخاصة بسلالة اللقاح. تضمن ذلك استخدام مجسات تم التحقق من صحتها للتعرف على مستضدات النوع A (A / H1N1) والنوع B (B / Phuket) [21-23]. أدى التطعيم إلى زيادة في كل من A / H1N 1- وخلايا B الخاصة بـ B / Phuket في اليوم 28 (الشكل 2). ومع ذلك ، فإن التطعيم الثاني في اليوم 28 لم يحفز أي خلايا B إضافية خاصة بـ B / Phuket ولم يكن قادرًا على الحفاظ على A / H1N 1- الخلايا B المحددة الناتجة عن التطعيم الأولي (الشكل 2). كانت هناك ارتباطات قوية بين عيار الأجسام المضادة المحددة ، ونسب الخلايا B المحددة A / H1N 1- والخلايا B الخاصة بـ B / Phuket موضحة في الشكل التكميلي S4.

وبالمثل ، بينما أدى التطعيم الأولي في اليوم 0 إلى زيادة تنشيط خلايا الذاكرة البائية وما يصاحب ذلك من انخفاض في النسبة المئوية لخلايا A / H1N 1- الذاكرة الكلاسيكية المحددة في اليوم 28 ، فإن التطعيم الثاني في اليوم 28 لم تحدث أي تأثيرات إضافية على النسبة المئوية لأي من السكان في اليوم 56 (الشكل 3). كان للتلقيح تأثيرات طفيفة على النسب المئوية المنخفضة نسبيًا لمجموعات الخلايا البائية الساذجة وغير النمطية (الشكل التكميلي S5).

مناقشة

في هذه الدراسة ، قمنا بتقييم نتيجة تقديم ضعف الجرعة المعتادة من لقاح الأنفلونزا الموسمية لمرضى الانسداد الرئوي المزمن باستخدام جدول تحصين معزز رئيسي لتحديد ما إذا كان هذا قد يعزز المناعة. تسبب التحصين الأولي في زيادة كبيرة في عيار الأجسام المضادة الخاصة بالسلالة عبر جميع سلالات اللقاح الأربعة. ومع ذلك ، تكشف نتائجنا عن نقص مذهل في فعالية ذراع "التعزيز" الثاني لهذه الاستراتيجية ، والتي لم تكن قادرة على زيادة عيار الأجسام المضادة أو استجابات الخلايا البائية. تتناقض هذه النتائج بشكل ملحوظ مع تقرير سابق في مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن الساذجين من لقاح الأنفلونزا. ومع ذلك ، لم تستخدم تلك الدراسة جدول التطعيم المعزز الأولي [18].

على الرغم من فشل التعزيز في تعزيز المناعة ، من المهم أن نلاحظ أننا ، كما فعل آخرون ، لاحظنا استجابة خلطية إيجابية للتلقيح الأولي في العديد من المرضى. نظرًا لقابلية مرضى الانسداد الرئوي المزمن للإصابة بالإنفلونزا والالتهاب الرئوي التالي للعدوى وعقابيله ، فإن نتائجنا تدعم استمرار استخدام لقاح الإنفلونزا في هذه الفئة من السكان. لم يتم تصميم دراستنا لفهم ما إذا كانت استراتيجية الجرعة المزدوجة ذات التعزيز الأولي تمنع الإصابة بالأنفلونزا ، لأن مثل هذه الدراسات تتطلب مجموعات كبيرة جدًا من آلاف المرضى على مدى فترة طويلة.

لاحظنا في دراستنا أن غالبية المرضى لديهم بعض الزيادة في عيار الجسم المضاد وما يصل إلى 36 في المائة وصلوا إلى {{1} زيادة أضعاف تعتبر تقليديًا انقلاب مصلي. وتجدر الإشارة إلى أن العديد من المستضدات الموجودة في لقاح 2018 كانت موجودة أيضًا في لقاحي 2016 و 2017 (كما هو مفصل سابقًا) وقد يكون هذا قد أثر على استجابة 2018 لتلك المستضدات ، على سبيل المثال من خلال إنتاج خط أساس أعلى وبالتالي تغيير أصغر في عيار. انعكست استجابات الجسم المضاد هذه من خلال الزيادات في الخلايا البائية الخاصة بسلالة اللقاح. من الناحية المناعية ، من المعروف أن لقاحات الأنفلونزا المعطلة تنشط الخلايا البائية والخلايا المساعدة للجريب التائية (TFH) لتحفيز الخلايا المفرزة للأجسام المضادة وزيادة عيار الأجسام المضادة في الدم [21].

KOUTSAKOS وآخرون. [21] أظهرت دراسة أجريت على عموم السكان البالغين الأصحاء أن لقاحات الأنفلونزا المعطلة تحفز ثلاثة استجابات رئيسية لخلايا B تشتمل على CXCR5 − CXCR3 عابرًا بالإضافة إلى مجموعة خلايا B تفرز الأجسام المضادة ، CD21hiCD27 بالإضافة إلى خلايا الذاكرة B و CD21loCD27 بالإضافة إلى الخلايا البائية . تبين أن تنشيط خلايا TFH المنتشرة يرتبط بتطور كل من خلايا الذاكرة B CD21lo و CD21hi [21]. في دراستنا ، بينما لم يكن الاتجاه محددًا أو مهمًا من الناحية الإحصائية ، أظهر العديد من المرضى انخفاضًا طفيفًا في عيار الأجسام المضادة بعد التعزيز. لاحظت الدراسات السابقة وجود علاقة سلبية بين مستويات الأجسام المضادة السابقة واستجابات الخلايا البائية اللاحقة. ما إذا كان التمنيع المتكرر لنفس الحاتمة يؤدي إلى انخفاض مهم سريريًا في المناعة الخلطية ، وإذا كان الأمر كذلك ، فما هي الآلية (الآليات) التي قد تسبب هذا ، هي مجالات الجدل الحالي.

لفهم ارتباطات الاستجابات الخلطية السيئة بشكل أفضل ، قمنا بتحليل العديد من المحددات المحتملة باستخدام نهج GLM الإحصائي. تحول مصلي الذكور أقل سهولة بالنسبة للإناث. ومن المثير للاهتمام ، أن التدخين الحالي لم يكن مرتبطًا بشكل مستقل بالانقلاب المصلي ، على الرغم من أن التاريخ العام للحزمة كان مرتبطًا بشكل سلبي. لقد ثبت مرارًا أن التدخين النشط ، أو حتى التعرض لدخان السجائر السلبي ، يزيد من قابلية الإصابة بالإنفلونزا والفيروسات الأخرى ، ويُعتقد أن هذا يعكس تثبيط مناعة الغشاء المخاطي. ومع ذلك ، فمن المرجح أن التعرض الطويل للدخان المنعكس في تاريخ العبوة يضر بالجهاز المناعي لدرجة أن التدخين النشط لم يعد يظهر كعامل خطر [24]. العمر ، المحدد الراسخ لاستجابات اللقاح الضعيفة ، لم يكن مرتبطًا بشكل كبير بالانقلاب المصلي ، على الأرجح لأن جميع مرضانا كانوا من كبار السن وفي نطاق عمر ضيق. من المعروف أن استجابات خلايا TFH مطلوبة لتوحيد إنتاج الأجسام المضادة عالية التقارب وأن هذه الاستجابة تتضاءل مع تقدم العمر [25] ، على الرغم من أنه من غير المعروف ما إذا كان مرض الانسداد الرئوي المزمن يضعف هذه الحيز على وجه التحديد.

دراستنا لديها العديد من القيود. المفتاح من بينها هو أن دراستنا ، لأسباب أخلاقية ، كانت مقيدة بتصميم مفتوح التسمية وأنه لا يمكن قياس الحماية الفعلية ضد عدوى الأنفلونزا لدراسات بهذا الحجم والمدة. تتطلب دراسات الحماية مجموعات كبيرة جدًا من آلاف الموضوعات ومدة طويلة. لم نقم بقياس الأجسام المضادة على الأسطح المخاطية للجهاز التنفسي ولا يمكننا تقييم التوزيع التشريحي لخلايا الذاكرة التي أظهرت ، في دراسات ما بعد الوفاة ، ميلًا لإعادة التوزيع من الدم إلى أنسجة الرئة. في حين أنه من المتصور أن مرضى الانسداد الرئوي المزمن قد يظهرون تغيرات إيجابية في عيار الأجسام المضادة في هذه المقصورات ، ولكن ليس في الدورة الدموية ، فإن هذا يبدو غير مرجح. حتى في الأشخاص الأصحاء ، تنتج لقاحات الأنفلونزا المعطلة زيادات ضعيفة نسبيًا وعابرة في الأجسام المضادة المخاطية [26].

استوفى جميع المرضى في دراستنا معايير المبادرة العالمية لمرض الانسداد الرئوي المزمن (GOLD) لتشخيص مرض الانسداد الرئوي المزمن ؛ ومع ذلك ، أبلغت نسبة من المرضى عن تشخيص سابق للربو ، والذي ينتشر بشكل كبير بين السكان في أستراليا ، وكان من المحتمل أن يكون لدى البعض على الأقل بعض سمات الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، وهو أمر شائع في مجموعات "العالم الحقيقي". لم تكن دراستنا كافية لتحديد ما إذا كانت الاستجابات للقاح الإنفلونزا ذات الجرعة المزدوجة تختلف في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن النقي مقابل المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن والربو. هذا تقييد لدراستنا ويتطلب المزيد من التحقيق في دراسات أكبر. ومع ذلك ، من الجدير بالذكر أن دراستنا الأخيرة الأكبر بكثير من التطعيم ضد الإنفلونزا بجرعة واحدة وجدت أنه لا مرض الانسداد الرئوي المزمن ولا الربو مرتبطين بالانقلاب المصلي والحماية المصلي [27].

نود أيضًا أن نعلن صراحة أن نتائجنا ليست قابلة للتعميم على تقنيات لقاح الفيروس الغدي أو RNA المستخدمة ضد فيروس كورونا 2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة.

على الرغم من هذه القيود ، توضح دراستنا أن جدول التحصين بجرعة مضاعفة ، دفعة رئيسية ، ليس فعالًا في زيادة المناعة الخلطية في مرض الانسداد الرئوي المزمن. بالنظر إلى أن مرضى داء الانسداد الرئوي المزمن هم عدد كبير من السكان المعرضين للإصابة بمرض الانسداد الرئوي المزمن ، فإن دراساتنا تسلط الضوء على الحاجة إلى دراسة هذه الفئة من السكان على وجه التحديد ، والأهم من ذلك ، تطوير استراتيجيات تطعيم ضد الإنفلونزا أكثر فاعلية في هذه المجموعة.

المصدر: مقالة مرسلة ، خاضعة لاستعراض الأقران.

تم تسجيل هذه الدراسة في سجل التجارب السريرية الأسترالي النيوزيلندي برقم معرف ACTRN12620000954921. بيانات المشاركين الفردية التي تكمن وراء النتائج المذكورة في هذه المقالة ، بعد إلغاء التعريف (النص والجداول والأشكال والملاحق) ، وستتوفر بروتوكول الدراسة وخطة التحليل الإحصائي والشفرة التحليلية ابتداءً من 3 أشهر وتنتهي 5 سنوات بعد المقالة النشر للباحثين الذين يقدمون اقتراحًا منهجيًا سليمًا لتحقيق الأهداف في الاقتراح المعتمد. يجب توجيه الاقتراحات إلى Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). للوصول إلى البيانات ، سيحتاج طالبو البيانات إلى توقيع اتفاقية وصول إلى البيانات.

مساهمات المؤلفين: استوفى جميع المؤلفين معايير اللجنة الدولية لمحرري المجلات الطبية الخاصة بالتأليف. على وجه التحديد هم جميعًا: قدموا مساهمات كبيرة في مفهوم أو تصميم العمل ؛ أو الحصول على البيانات الخاصة بالعمل أو تحليلها أو تفسيرها ؛ صاغ العمل أو نقحه بشكل نقدي لمحتوى فكري مهم ؛ وأعطوا موافقتهم النهائية على النسخة التي سيتم نشرها ؛ وتوافق على أن تكون مسؤولاً عن جميع جوانب العمل لضمان أن الأسئلة المتعلقة بدقة أو سلامة أي جزء من العمل يتم التحقيق فيها وحلها بشكل مناسب.

تضارب المصالح:

يعلن جميع المؤلفين عدم وجود تضارب في المصالح.

بيان الدعم:

تم تمويل الدراسة من قبل المجلس الوطني للبحوث الصحية والطبية في أستراليا (رقم المنحة APP1081433). تم إيداع معلومات التمويل الخاصة بهذه المقالة في سجل Crossref Funder Registry.

مراجع

1 أمانات إف ، كرامر إف ، لقاحات السارس -2: تقرير الحالة. حصانة 2020 ؛ 52: 583-589.

2 Chen-Yu Hsu A و Starkey MR و Hanish I et al. يعمل استهداف PI3K-p110 على قمع عدوى فيروس الأنفلونزا في مرض الانسداد الرئوي المزمن. Am J Respir Crit Care Med 2015 ؛ 191: 1012-1023.

3 Faner R و Rojas M و Macnee W et al. شيخوخة الرئة غير الطبيعية في مرض الانسداد الرئوي المزمن والتليف الرئوي مجهول السبب. Am J Respir Crit Care Med 2012 ؛ 186: 306-313.

4 بكات بركاني آر ، ويلكنسون تي ، بوشي ف ، وآخرون. التطعيم ضد الأنفلونزا الموسمية في مرضى الانسداد الرئوي المزمن: مراجعة منهجية للأدبيات. BMC Pulm Med 2017 ؛ 17: 79.

5 Sanei F، Wilkinson T. لقاح الإنفلونزا للمرضى المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن: فهم الاستمناع والفعالية والفعالية. Ther Adv Respir Dis 2016 ؛ 10: 349-367.

6 دياز جرانادوس كاليفورنيا ، دانينغ آج ، جوردانوف إي وآخرون. جرعة عالية من لقاح الأنفلونزا ثلاثي التكافؤ مقارنةً بالجرعة القياسية للقاح عند كبار السن: السلامة والمناعة والفعالية النسبية خلال موسم 2009-2010. لقاح 2013 ؛ 31: 861 - 866.

7 Izurieta HS، Thadani N، Shay DK. الفعالية المقارنة للجرعات العالية من لقاحات الأنفلونزا بالجرعة القياسية في سكان الولايات المتحدة الذين تتراوح أعمارهم بين 65 عامًا وما فوق من 2012 إلى 2013 باستخدام بيانات Medicare: تحليل أترابي بأثر رجعي. لانسيت تصيب ديس 2015 ؛ 15: 293 - 300.

8 Jackson LA ، Anderson EJ ، و Rouphael NG ، et al. لقاح مرنا ضد السارس {2}} - تقرير أولي. إن إنجل جي ميد 2020 ؛ 383: 1920-1931.

9 لين جيه تي ، تشانغ شبيبة ، سو N ، وآخرون. السلامة والمناعة من تجربة المرحلة الأولى من لقاح فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة المعطل. أنتيفير ثير 2007 ؛ 12: 1107-1113.

10 جورس جي جي ، أوكونور تي زد ، نيومان إف كيه ، وآخرون. المناعة ضد الإنفلونزا لدى كبار السن المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن. J إنفيكت ديس 2004 ؛ 190: 11-19.

11 Nath KD ، Burel JG ، Shankar V ، وآخرون. العوامل السريرية المرتبطة بالاستجابة المناعية الخلطية للتطعيم ضد الإنفلونزا في مرض الانسداد الرئوي المزمن. Int J Chron عرقلة Pulmon Dis 2014 ؛ 9: 51-56.

12 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. إرشادات للصناعة. هناك حاجة إلى البيانات السريرية لدعم ترخيص لقاحات الأنفلونزا الجائحة. 2007. www.fda.gov/media/73691/download تاريخ آخر دخول: 21 أغسطس 2022.

13 بوتر سي ، أكسفورد ي. محددات المناعة ضد عدوى الإنفلونزا في الإنسان. بر ميد بول 1979 ؛ 35: 69-75.

14 Reber A، Katz J. التقييم المناعي للقاحات الأنفلونزا والعلاقات المناعية للحماية. لقاحات الخبراء Rev 2013 ؛ 12: 519-536.

15 An SS ، Bai TR ، Bates JH ، وآخرون. ديناميات العضلات الملساء في مجرى الهواء: مسار شائع لانسداد مجرى الهواء في الربو. Eur Respir J 2007 ؛ 29: 834 - 860.

For more information:1950477648nn@gmail.com