مثيلة بروتين أرجينين: تعديل ناشئ في المناعة ضد السرطان والعلاج المناعي الجزء الثاني
Mar 01, 2023
3.2.3 PRMT و Cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS) - محفز مسارات جينات الإنترفيرون (STING)
يعد مسار cGAS-STING هو مسار التنشيط الأكثر إقناعًا في المناعة الفطرية للورم (151). في الخلايا السرطانية للورم الميلانيني ، يكسر dsDNA الناجم عن استئصال CARM1 وتنشيط cGASSTING ، جنبًا إلى جنب مع زيادة التعبير عن العديد من ISGs ، بما في ذلك Irf7 و Ifit1 و Oasl1 و Tap1 ، وتعزيز قابلية الخلايا السرطانية للخلايا التائية السامة للخلايا (79). MED12 و TDRD3 هما جزيئات المستجيب CARM1 ، والتي عززت تعبير ISG ، ربما لأن CARM1 حفز MED12 مثيلة في R1899 والتي بدورها تفاعلت مع TDRD3 لتسهيل تجنيدها. عادةً ما يكون TDRD3 مرتبطًا بإحكام بـ topoisomerase TOP3B ، مع مجمع TDRD 3- TOP3B المعين إلى المروج عبر علامات H3R17me2a المحفزة بواسطة CARM1 ، لتعزيز التعبير الجيني في النهاية (79 ، 135 ، 152). أفادت دراسة عن مثيلة IFI16 / IFI204 في الورم الميلانيني أن PRMT5 ميثيل R12 في مجال PYRIN (تفاعل البروتين والبروتين) في IFI204 عبر PRMT 5- تفاعل SHARPIN ، والذي خفف ارتباط IFI204 مع dsDNA ، تنشيط dsDNA المقيد المحفز لـ إشارات cGAS / STING ، وإنتاج IFN-b اللاحق والكيماوي المحدود من خلال مسار TBK 1- IRF3 (19). تم الإبلاغ عن أن مجمع PRMT 5- MEP50 تفاعل مباشرة مع cGAS وحفز ثنائي ميثيل R124 من cGAS (153). مثبط الأرجينين لربط cGAS-DNA الذي أضعف نشاط cGAS وتثبيط إنتاج IFN من النوع I IFN بوساطة مسار cGAS-STING ، وتم إنقاذ هذه العملية المعتمدة على نشاط الإنزيم بواسطة مثبط PRMT 5- المحدد ، EPZ015666 أو PRMT5 المحدد رنا صغيرة متداخلة (153) (الشكل 5). بالإضافة إلى دوره الراسخ كمستشعر عام للحمض النووي الخلوي ، فإن cGAS النووي له دور غير قانوني في الاستجابة لـ RNAs عبر توظيف PRMT5. على وجه التحديد ، سهلت cGAS المترجمة نوويًا نقل PRMT5 النووي وتوظيفها لاحقًا في معززات Ifnb و Ifna4 بطريقة تعتمد على cGAS. ثم قام PRMT5 بتحفيز ثنائي الميثيل المتماثل لـ H3R2me2s لتسهيل الوصول إلى IRF3 ، وبالتالي تعزيز إنتاج النوع I IFN (154).
قد تنظم PRMTs أيضًا إشارات TBK {0}} IRF3 عبر التفاعلات المباشرة. كان PRMT1 متورطًا في فسفرة TBK1 و IRF3 ، و dimerization IRF3 ، والانتقال النووي. قام PRMT1 بتحفيز مثيلة الأرجينين TBK1 في مواضع R54 و R134 و R228 ، وبالتالي تعزيز قلة القلة والفسفرة عبر الأوتوفوسفوري. عزز مثيلة الأرجينين لـ TBK1 نشاط كيناز ، مما أدى إلى إنتاج النوع الأول من IFN ، وهو تأثير مستقل عن الانتشار المرتبط K 63- لـ TBK1 (155). علاوة على ذلك ، نظم PRMT6 إنتاج IFN-I من خلال منع تجميع مركب IRF3 1- TBK بدلاً من نشاط TBK1. يرتبط المجال N-terminal الخاص بـ PRMT6 بـ IRF3 ، مما يحظر تفاعلات TBK1 و IRF3 ، مما يسمح لـ PRMT6 بربط وعزل IRF3 بطريقة مستقلة عن نشاط نقل الميثيل الخاص به (154). أظهرت الخلايا الناقصة PRMT6 تفاعلات TBK 1- المحسّنة IRF3 وتنشيط IRF3 اللاحق وإنتاج IFN من النوع I (156).
بالإضافة إلى ذلك ، أدى انخفاض إجمالي مستويات sDMA بشكل انتقائي إلى منع إنتاج IFN من النوع الأول والثالث من خلال التحكم المعتمد على السياق في النسخ المعتمد على تحفيز TCR أو PRR لـ IFNB1 و IFNL1 ، والذي كان مطلوبًا للتنشيط المركب ISGF3 عبر TBK 1- الفسفرة الوسيطة لعوامل النسخ AP -1 ، c-Jun و ATF2 (157). خفف PRMT1 من وظيفة IFN من خلال التفاعل مع مجال IC لمستقبل IFNa / b لسلسلة IFNAR1 (158).
انقر فوق منتج تأثيرات cistanche
For more information:1950477648nn@gmail.com
3.3 PRMTs وآليات مقاومة الورم الجوهرية
حددت الأدلة السريرية المتزايدة مقاومة العلاج المناعي المرتبطة بتنشيط مسارات معينة من الأورام (159). تنسق الجينات المسرطنة البيئات الميكروية المناعية عن طريق تغيير تسلل الخلايا المناعية وإفراز الخلايا السرطانية ، بينما تشارك العديد من مسارات الإشارات في مقاومة ICI (6 ، 159). نظرًا لمحدودية المساحة ، نركز فقط على مسارات WNT / b-catenin ، كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK) ، ومسارات متجانسة الفوسفاتيز والتنسن (PTEN) (الشكل 6).
3.3.1 PRMTs تنظم مسار Wnt / b-Catenin
منع Wnt / b-catenin الذي يشير إلى ارتفاع مستويات السمية الخلوية بوساطة الخلايا التائية وتعزيز تسلل الخلايا التائية إلى الأورام ، مما يؤدي إلى الانحدار الكامل عندما يقترن بالعلاج المناعي في غالبية الفئران في دراسة نموذجية على الفئران (160).
تمشيا مع دراسات الأورام غير الملتهبة بالخلايا التائية ، أدت إشارات Wnt / b-catenin إلى الاستبعاد المناعي وخلايا سرطان الدم ، حيث قام PRMT5 بتنشيط إشارات Wnt / b-catenin عن طريق زيادة مستويات بروتين b-catenin و homolog 3 (DVL3) الأشعث ، وهو منظم موجب المنبع ب-كاتينين. تم تجنيد PRMT5 لمروج Dvl3 وتوسط H3R2me2s لتنشيط نسخ Dvl3 (165). قام PRMT5 أيضًا بتنشيط إشارات Wnt / B-catenin عن طريق الإسكات اللاجيني المباشر لمضادات المسار ، AXIN2 ، WIF1 ، DKK1 ، و DKK3. تم تقليل علامات المثيلة H3R8me2a و H4R3me2a في مروجين Axin2 و Wif1 و Dkk1 و Dkk3 ، وقيود إشارات Wnt / b-catenin اللاحقة ، استجابةً لتثبيط PRMT5 (166). في حين أن ، PRMT 1- الميثيل الوسيط لـ Axin R378 قلل من التواجد في كل مكان وعزز استقرار Axin ، مما أدى إلى تدهور b-catenin السيتوبلازمي (167). وبالتالي ، تشير البيانات المتصاعدة إلى أن مثيلة الأرجينين تمارس أدوارًا كبيرة ومعقدة في تنظيم مسارات إشارات Wnt / b-catenin.
3.3.2 PRMTs تنظم مسار MAPK
ذكرت العديد من الدراسات السريرية أن مثبطات MAP / ERK kinase (MEK) وساركوما الفئران الساركوما الفيروسية V-raf B1 (BRAF) ، جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد لـ PD1 ، أنتجت سيطرة طويلة الأمد على الورم بسبب الزيادات النسبية في IL {{5 }} و IL -10 ، وقابلية الورم للتأثيرات السامة للخلايا التائية (168-170).
تمت زيادة تنشيط مسار MAPK في الخلايا السرطانية بالضربة القاضية PRMT5. خفض PRMT5 مدة وسعة نشاط ERK بوساطة عامل نمو البشرة (EGF) ، وخفض مستويات الفسفرة p Raf و p ‐ ERK (171 ، 172). التحكّم أحادي الميثيل لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) R1175 بواسطة مركب PRMT 5- MEP50 في سرطان الثدي بشكل إيجابي في عملية الفسفرة الذاتية العابرة في Tyr 1173 ، مما أدى إلى توظيف SHP1 داخليًا لتخفيف ابن الفسفرة السبعة (SOS) وتفعيل ERK (173). باستمرار ، PRMT5 ميثيل CRAF في R563 مما قلل من استقرار CRAF والنشاط التحفيزي ، وبالتالي تقليل سعة خرج ERK1 / 2 في إشارة ساركوما الفئران (RAS) (174). ومع ذلك ، أفادت الدراسات المتضاربة عن دور PRMT5 في إشارات MAPK ، والتي بدأها الفسفرة التدريجية RAS-RAF-MEK-ERK. عزز PRMT5 تعبير مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 3 (FGFR3) ، والذي بدأ بدوره في إشارات ERK1 / 2 و PI3K (175). حفز PRMT5 H4R3me2s في مناطق المروج لقمع نسخ microRNA (miR) -99 ، وحفز بشكل مباشر مروج FGFR3 الذي ينظم بشكل إيجابي FGFR 3- بوساطة ERK1 / 2 وتنشيط AKT (176 ، 177). باستثناء PRMT5 ، تمت ميثلة CRAF أيضًا عند R100 بواسطة PRMT6 ، مما أدى إلى تغيير إمكانية ربط CRAF-RAS وتنشيط إشارات MEK / ERK المصب (178).
3.3.3 PRMTs تنظيم مسار PTEN-PI3K / AKT
يعزز حذف PTEN في الورم الميلانيني المقاومة المناعية ، بينما تعزز مثبطات PI3K-AKT-mTOR فعالية العلاج المناعي عن طريق تعديل TME ، وآلياتها غير مفهومة بوضوح ولكنها متعددة العوامل (179 ، 180). إشارات PI3K / AKT / mTOR الخاضعة للتنظيم بضربة قاضية PRMT5 في تدفق الخلايا السرطانية ، بما في ذلك سرطان المثانة والورم الليمفاوي وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (181-183)
على الرغم من أن الروابط بين إشارات PRMT5 و PI3K-AKT-mTOR موجودة في كل مكان في العديد من أنواع الخلايا ، فمن غير الواضح كيف تؤثر PRMTs على هذا المسار ؛ هل تنظم PRMT البروتينات الأولية للفسفرة PTEN ، أم أن PRMTs تتفاعل مع PI3K / AKT / mTOR مباشرة؟
ذكرت العديد من الدراسات أن PRMT5 و PTEN مرتبطان ؛ خفض PRMT5 مستويات PTEN mRNA والبروتين في الخلايا العصبية للورم الأرومي الدبقي (GBMNS) ، مما أدى إلى زيادة كبيرة في إشارات AKT (184). في سرطان المعدة ، تفاعل PRMT5 بشكل مباشر مع c-Myc لقمع التعبير عن الجينات المستهدفة c-Myc بشكل نسخي ، بما في ذلك PTEN (138). تفاعلت الوحدة الفرعية PI3K ، p55 ، مباشرة مع MEP50 وتمت ميثليتها بواسطة PRMT5 لتنشيط إشارات PI3K / AKT (185 ، 186). من حيث AKT ، أولاً ، PRMT5 مميثل مباشرة AKT1 لتعزيز تنشيطه (187). ثانيًا ، عزز الميثيل الوسيط PRMT 5- ترجمة AKT mRNA ، مما يسهل تخليق AKT de novo ، والذي تم تنسيقه بواسطة محور NCL CITED 2- (188). ثالثًا ، رفع PRMT5 فسفرة AKT عن طريق القمع النسخي المباشر لـ AXIN2 و WIF1 (166). رابعًا ، تم ترجمة PRMT5 بشكل مشترك وتفاعل مع AKT ، وإن لم يكن مع PTEN و mTOR ؛ تم تقليل فسفرة Akt في Thr308 و Ser473 والهدف النهائي GSK3 في Ser9 بشكل ملحوظ دون تغيير فسفرة PTEN و mTOR في Ser2442 في PRMT 5- خلايا سرطان الغدة الرئوية الناقصة (183). علاوة على ذلك ، لم يقتصر الأمر على قيام PRMT5 بتنظيم إشارات PI3K / AKT ، ولكن قام PI3K / AKT بدوره بإحداث تعبير PRMT5 من خلال محور AKT-GSK3bMYC لتشكيل حلقة ردود فعل إيجابية (182).
تم أيضًا منع مسار PI3K-AKT-mTOR بواسطة PRMTs الأخرى. أدى تناقص الميثيل غير المتماثل لـ PTEN R159 بواسطة PRMT6 إلى تقليل نشاط إنزيم PTEN الفوسفاتيز وإعاقة سلسلة PI3K-AKT (189). أيضًا ، قام PRMT2 بتثبيط مستقبل الإستروجين- a (ER-a) في خلايا سرطان الثدي ، مما أدى إلى قمع المصب لـ PI3K / AKT و MAPK / ERK (190).
4 PRMTs وعلاج نقاط التفتيش المناعية
من بين العديد من نقاط التفتيش المناعية ، يعتبر مسار إشارات الموت المبرمج -1 / الموت المبرمج -1 (PD-L1 / PD -1) ذو أهمية كبيرة لأنه يمنع تنشيط الخلايا التائية بواسطة TCR تنظيم الاستجابات المناعية (191). تعبر الخلايا التائية المحفزة بالمستضد عن PD -1 وهو مستقبل مثبط مشترك يتفاعل بشكل أساسي مع PD-L1 / CD274. هذا يعزز موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية التائية وموت الخلايا الليمفاوية بشكل أساسي عن طريق إزالة الفسفرة من تنشيط TCR من خلال التيروزين فوسفاتاز SHP2 ، وبالتالي تثبيط إشارات PI3K / AKT المصب وإعاقة إفراز السيتوكين بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية (191 ، 192). علاوة على ذلك ، فقد تبين أن إشارات PD -1 المستمرة تحفز خلل التنظيم الأيضي الذي أدى إلى استنفاد الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى استنفاد الخلايا التائية (193).
PT1001B (مثبط انتقائي جديد من النوع الأول PRMTs) قلل من تنظيم PD -1 بالإضافة إلى الكريات البيض وتعبير PD-L1 المخفض في نموذج فأر سرطان البنكرياس ، مما أدى إلى تحسن كبير في تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج عند دمجه مع مضادات- PD-L1 (194). ضربة قاضية PRMT1 في الخلايا السرطانية والضامة في نموذج فأر لسرطان الخلايا الكبدية الناجم عن ثنائي إيثيل نيتروسامين (DEN) أدى إلى انخفاض كبير في PD-L1 و PD-L2 ، مما أدى إلى انخفاض الفعالية العلاجية للعلاج بالأجسام المضادة لـ PD -1 ( 195). علاوة على ذلك ، قد يكون تعدد الأشكال الجيني PRMT1 rs975484 بمثابة علامة تنبؤية للاستجابة للعلاج PD -1 / PD-L1 (195). في الفئران المزروعة بخلايا سرطان القولون الغدي لقولون الفئران MC38 ، قدم الجمع بين MS023 (مُعدِّل التضفير الذي يثبط إنزيمات النوع الأول PRMT) مع الأجسام المضادة PD -1 قيمة علاجية أفضل (196). أدى الجمع بين مثبطات CARM1 مع CTLA4 أو جسم مضاد أحادي النسيلة PD -1 إلى زيادة فعالية ICB في نموذج فأر سرطان الجلد نتيجة للإجراءات المزدوجة لـ CARM1 على الخلايا التائية والخلايا السرطانية (79). نظرًا لأن PRMT5 في الخلايا السرطانية يثبط تعبير PD-L1 ، كان العلاج المركب GSK3326595 (مثبط PRMT5) ومضاد PD -1 أكثر فاعلية من أي علاج منفرد في أورام الكبد الطينية الفأرية ، ونموذج سرطان الخلايا الكبدية التلقائي الذي يحركه MYC ، والفأر نماذج سرطان الجلد (19 ، 50). في خلايا الورم الميلانيني B16 المنقولة بواسطة RNA الصغير المتداخل PRMT7 أو عولجت بمثبط جزيئي صغير PRMT7 ، تم تقليل SGC30274 و PD-L1 mRNA ومستويات البروتين ، وتم تعزيز علاج ICI.
يمكن أن تُعزى هذه الملاحظة إلى زيادة مستويات H4R3me2s في مروج PD-L1 المعدل بواسطة PRMT7 ، ولكن أيضًا تحسين تعبير PD-L1 الناجم عن IFN ، حيث عمل PRMT7 أيضًا كمنشط مشارك IRF -1 (48). علاوة على ذلك ، حدثت استجابة "محاكاة فيروسية" بعد التنظيم الأعلى لنسخ عنصر الفيروسات القهقرية الذاتية ، وتعبير الرنا المزدوج الجديلة ، وتشكيل حبيبات الإجهاد بسبب تناقص تعبير DNMT في غياب PRMT7 ، مما تسبب في تنشيط IFN وتسلل الخلايا المناعية في خلايا B16F10 ( 48).
تتفاعل العديد من السيتوكينات مع PRMTs للحفاظ على تعبير PD-L1 ، وأكثرها كفاءة هو IFN-g. يستخدم IFN-g مسارات متعددة للحث على تعبير PD-L1 في أنواع مختلفة من الأورام ، بما في ذلك مسارات JAK2 / STAT1 / IFR -1 في سرطان المعدة ، ومسارات JAK / STAT3 ، و PI3K-AKT في سرطان الرئة ، و MyD {{ 12}} و TRAF 6- والمسارات المعتمدة على منظمة مجاهدي خلق في المايلوما (197-199). أدى تثبيط نشاط PRMT إلى إضعاف إفراز IFN-g (86 ، 200-202). قام PRMT1 أيضًا بميثلة بروتين NFAT العامل المساعد NIP45 لزيادة إنتاج IFN-g (90). في TME لنموذج الورم المزروع بضربة قاضية PRMT5 ، تم تثبيط كل من تعبير ووظيفة PD -1 و TIM3 في خلايا CD8 + T. قام تثبيط PRMT5 بقمع الفسفرة STAT1 في كل من الجسم الحي وفي المختبر ورافقه انخفاض إنتاج IFN-g بواسطة الخلايا التائية ، ونسخ ISG (200). أحد أسباب ذلك هو أن PRMT5 تسبب في إثراء علامة H3R2me2s في منطقة مروج STAT1 ، بين -1267 bp و -1094 bp ، لتحسين تعبير PD-L1 عبر محور IFNg / JAK / STAT1. والسبب الآخر هو أن PRMT5 مرتبط بمنطقة مروج PD-L1 بين -792 bp و -671 bp ، وقام بتنشيط نسخها مباشرةً عبر عامل نسخ غير معروف (203).
5 الاستنتاجات ووجهات النظر
تسهيل تعديلات أخرى تتجاوز أهدافهم المباشرة. على وجه التحديد ، تم إثبات التأثيرات الرئيسية PRMT على دورة المناعة للسرطان والعلاج المناعي للسرطان. PRMT5 مقيد معالجة وعرض مستضد بالاقتران مع تثبيط تعبير سطح الخلية لـ MHC I عن طريق تعديل تعبير NLRC5 و IRF (19 ، 39 ، 45). نظرًا للحفاظ على المواقع الحفازة ، PRMT1 و PRMT5 و CARM1 ، روجت جميعها للتعبير النسخي لـ CXCL10 و CXCL11 ، بينما كان تنظيم كيموكين PRMT مناسبًا للسياق حيث قامت PRMT بتجنيد عوامل نسخ مختلفة في مراحل مختلفة أثناء الاستجابات البيولوجية (56-60). تعديلات هيستون التي تتم بوساطة PRMT لها أدوار لا يمكن الاستغناء عنها في بدء وتنشيط الخلايا التائية والبائية ، وتمايز TAM ، والتأثيرات المثبطة لخلايا FOXP3 بالإضافة إلى خلايا Treg ، وتحريض نقاط تفتيش PD-L1.
بالإضافة إلى ذلك ، ساهم إعادة تشكيل الكروماتين بوساطة PRMT في الأنماط الظاهرية السامة للخلايا والمستنفدة لخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية التي تتسلل إلى الورم. لذلك ، قد تكون مثبطات PRMT فعالة ليس فقط لعلاج ICB ، ولكن أيضًا للعلاجات المناعية البديلة حيث تعمل الخلايا التائية كخلايا مستجيبة رئيسية ، مثل لقاحات السرطان المستندة إلى المستضد الجديد وعلاجات الخلايا التائية المستضد الكيميرية. أيضًا ، قام تثبيط PRMT بتغيير مسارات الخلايا السرطانية الجوهرية ، مثل تنشيط إشارات WNT-b catenin لإضعاف فتيلة الخلايا التائية وتجنيدها ، أو قمع PTEN لإعاقة القتل بوساطة الخلايا التائية ، لتنظيم البيئة المكروية المناعية بشكل غير مباشر.
نظرًا لأن الميثيل هو تعديل مستهدف ، فقد بحثت العديد من الدراسات في الإمكانات العلاجية لـ PRMTs في النماذج قبل السريرية ، وارتباطاتها الأساسية بتكوين الأورام في النماذج الحيوانية. أسست هذه الدراسات أساسًا منطقيًا لاستخدام مثبطات ضد PRMT5 والنوع الأول من PRMTs في التجارب السريرية.
حتى الآن ، تم اختبار هذه المثبطات في المرضى الذين يعانون من أورام الدم أو الأورام الصلبة (204). GSK3326595 عبارة عن مثبط انتقائي لـ PRMT5 وقد تم استخدامه في المرحلة الأولى من دراسة METEOR -1 للتحقق من سلامة GSK3326595 وحرائكه الصيدلانية وفعاليته في البالغين المصابين بأورام صلبة وسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين. بشكل حاسم ، أظهر المرضى استجابات واعدة للعلاج ، وكانت الأحداث الضائرة سائدة ولكن يمكن التحكم فيها (205). علاوة على ذلك ، ستشمل البرامج البحثية القادمة من هذه التجربة العلاج المركب GSK3326595 و pembrolizumab للتحقيق في فعالية مثبط PRMT5 ومجموعة العلاج المناعي (205).
بالإضافة إلى ذلك ، تسبب مثبط آخر من النوع الأول PRMT ، GSK3368715 (EPZ019997) ، في إحداث تأثيرات مضادة للأورام على نطاق واسع من أنواع الأورام الدموية والصلبة ، وخاصة S-methyl -5 '- الأورام التي تعاني من جينات thioadenosine phosphorylase (MTAP) (NCT03666988) (204). على الرغم من هذه التطورات ، هناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات لمعالجة القيود العديدة ، بما في ذلك السمية المحتملة بمرور الوقت ، وأهداف التباين أو الاستجابات في أنواع معينة من السرطان ، والآليات التعويضية في PRMTs لتحسين جميع الطرائق العلاجية. حاليًا ، تم الإبلاغ عن أربع تجارب فقط للسرطان تعتمد على مثبطات PRMT (https://www.clinicaltrials.gov/): مثبط PRMT1 GSK3368715 ومثبطات PRMT5 GSK3326595 و JNJ -64619178 و PF -06939999 . بينما أفادت بعض التجارب السريرية بنتائج مشجعة ، لا يزال هناك قدر كبير من عدم اليقين فيما يتعلق بسلامة المثبط ، والتحمل ، وخصائص الحرائك الدوائية ، والفائدة العلاجية المشتركة للمثبطات والعلاج المناعي لمرضى السرطان. لذلك ، يلزم إجراء تقييمات شاملة للحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لزيادة الفعالية العلاجية إلى أقصى حد مع تقليل السمية.
بشكل عام ، فهمنا لوظائف وآليات PRMT في مناعة الورم في مراحله الأولى ، ومع ذلك ، تتطلب العديد من الأسئلة المثيرة للاهتمام والحرجة إجابات ، 1) ما هي آليات التعديل اللاجيني المرتبطة بالأنماط الظاهرية النشطة في الخلايا المناعية التكيفية ، 2) ما هي المناعية أهمية الحديث المتبادل بين PRMTs ، 3) ما هي المنظمين ، والمنشطات المشتركة ، والأهداف ، والتفاعلات الجزيئية ، و 4) كيف ندمج مثبطات PRMT مع العلاجات المناعية لتحقيق أقصى قدر من التأثيرات العلاجية الدائمة لمرضى السرطان. التطورات التكنولوجية مثل الشاشات المستندة إلى CRISPRCas 9- لتحديد الجينات ذات الصلة بالمناعة ، وتسلسل الخلية المفردة للنسخة للخلايا المناعية التي تتسلل إلى الورم قد تلقي الضوء على كيفية تنظيم PRMTs للأنماط الظاهرية والوظائف TME ، والتي عادة ما تكون محدودة إلى الصغيرة مثبطات الجزيئات أو نماذج الفئران المعدلة وراثيا بدلا من فحص مقياس الجينوم للخلايا المناعية الأولية.
وبالمثل ، فإن تقنيات التسلسل من الجيل التالي وعلاجات مثبطات الجزيئات الصغيرة ، مع تحسين الخصوصية والتقارب ، ستعمل بلا شك على تحسين فهمنا لآليات مثيلة الأرجينين في كشف المناعة المضادة للورم في أنواع مختلفة من الأورام في مراحل سريرية مختلفة.
قد تعمل مثبطات PRMT كسيف ذي حدين ؛ قد تعزز بشكل انتقائي أو تتداخل بشدة مع الجوانب الرئيسية للاستجابات المناعية المضادة للأورام ، مع تأثيرات غير معروفة على نجاح العلاج. لذلك ، عند تطوير استراتيجيات علاجية خاصة بالسرطان لإعادة برمجة الاستجابات المناعية ضد أهداف PRMT ، يلزم وجود تركيبات وأنظمة دوائية عقلانية دقيقة بالاقتران مع استراتيجيات مبتكرة متعددة الأهداف تتحايل على آليات المقاومة التكيفية. بهذه الطريقة ، يمكننا تحسين تشخيص العديد من السرطانات ، خاصة تلك التي تكون سلبية العلاج المناعي.
الكاتب الاشتراكات
صممت كل من WD و JZ و SL و FT و CX و ZW المقالة وكتبتها. قامت FH و QL و ZY و JG و YG بمراجعة المقالة بشكل نقدي. ساهم جميع المؤلفين في المقالة ووافقوا على النسخة المقدمة.
التمويل
تم دعم هذه الدراسة من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم المنحة 81773236 و 81800429 و 81972852) ، ومشروع البحث والتطوير الرئيسي لمقاطعة هوبى (المنحة رقم 2020BCA069) ، ومؤسسة العلوم الطبيعية لمقاطعة هوبى (المنحة رقم. 2020CFB612) ، مشروع المواهب الطبية الرائدة التابعة للجنة الصحية لمقاطعة هوبى ، مواهب العمود الفقري الطبية الشابة والمتوسطة في ووهان (المنحة رقم WHQG201902) ، مشروع حدود مؤسسة التطبيق في ووهان (المنحة رقم 2020020601012221) ، مستشفى تشونغنان في ووهان برنامج الطبيب الموهوب الجامعي (رقم المنحة ZNYB2021008) ، ومستشفى Zhongnan التابع لجامعة ووهان ، وبرنامج منصة ابتكار العلوم الطبية والتكنولوجيا (رقم المنحة PTXM2022025) ، ومستشفى Zhongnan التابع لصندوق جامعة ووهان للعلوم والتكنولوجيا والابتكار (المنحة رقم znpy2019001 و znpy2019048) والصندوق المشترك للطب الانتقالي والبحوث متعدد التخصصات التابع لمستشفى Zhongnan التابع لجامعة ووهان (منحة رقم ZNJC201922 و ZNJC202007).
مراجع
1. Guccione E، Richard S. التنظيم والوظائف والملاءمة السريرية لميثلة الأرجينين. نات ريف مول سيل بيول (2019) 20: 642-57. دوى: 10.1038 / ثانية 41580-019-0155- x
2. Wu Q، Schapira M، Arrowsmith CH، Barsyte-Lovejoy D. بروتين ميثيل أرجينين: من الوظائف المبهمة إلى الاستهداف العلاجي. Nat Rev Drug Discov (2021) 20: 509-30. دوى: 10.1038 / ثانية 41573-021-00159-8
3. Wolchok J. وضع المكابح المناعية على السرطان. الخلية (2018) 175: 1452–4. دوى: 10.1016 / j.cell.2018.11.006
4. Schreiber RD، Old LJ، Smyth MJ. المناعة ضد السرطان: دمج أدوار المناعة في قمع السرطان وتعزيزه. العلوم (2011) 331: 1565–70. دوى: 10.1126 / العلوم .1203486
5. Schachter J ، Ribas A ، Long GV ، Arance A ، Grob JJ ، Mortier L ، et al. Pembrolizumab مقابل Ipilimumab لورم الميلانوما المتقدم: نتائج البقاء الكلية النهائية لدراسة المرحلة 3 متعددة المراكز ، عشوائية ، مفتوحة التسمية (KEYNOTE -006). لانسيت (2017) 390: 1853–62. دوى: 10.1016 / جنوب 0140-6736 (17) 31601- X
6. كالباسي أ ، ريباس أ. مقاومة الورم الجوهرية لحصار الحاجز المناعي. نات ريف إمونول (2020) 20: 25-39. دوى: 10.1038 / ثانية 41577-019- 0218-4
7. Henning AN ، Roychoudhuri R ، Restifo NP. التحكم اللاجيني في تمايز الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى التمايز. نات ريف إمونول (2018) 18: 340-56. دوى: 10.1038 / nri.2017.146
8. فالكنبرج KJ ، جونستون RW. هيستون Deacetylases ومثبطاتها في السرطان والأمراض العصبية والاضطرابات المناعية. Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 673–91. دوى: 10.1038 / nrd4360
9. بالدوين جي إس ، كارنيجي للعلاقات العامة. مثيلة إنزيمية محددة للأرجينين في بروتين التهاب الدماغ التحسسي التجريبي من الميالين البشري. Science (1971) 171: 579-81. دوى: 10.1126 / العلوم .171.3971.579.70
10. بيدفورد إم تي ، كلارك إس جي. مثيلة أرجينين البروتين في الثدييات: من وماذا ولماذا. مول الخلية (2009) 33: 1-13. دوى: 10.1016 / j.molcel.2008.12.013
11. Fuhrmann J ، Clancy KW ، Thompson PR. البيولوجيا الكيميائية لتعديلات بروتين أرجينين في تنظيم التخلق. القس كيم (2015) 115: 5413–61. دوى: 10.1021 / acs.chemrev.5b00003
12. تانغ جيه ، فرانكل أ ، كوك آر جيه ، كيم إس ، بايك وك ، ويليامز كر ، وآخرون. PRMT1 هو النوع السائد من البروتين Arginine Methyltransferase في خلايا الثدييات. جي بيول كيم (2000) 275: 7723-30. دوى: 10.1074 / jbc.275.11.7723
13. Branscombe TL ، Frankel A ، Lee JH ، Cook JR ، Yang Z ، Pestka S ، et al. PRMT5 (بروتين ربط جانوس كيناز 1) يحفز تكوين بقايا ثنائي ميثيلارجينين متماثلة في البروتينات. J Biol Chem (2001) 276: 32971–6. دوى: 10.1074 / jbc.M105412200
14. Pawlak MR ، Scherer CA ، Chen J ، Roshon MJ ، Ruley HE. Arginine NMethyltransferase 1 مطلوب من أجل التطور المبكر للماوس بعد الزرع ، لكن الخلايا التي تعاني من نقص في الإنزيم قابلة للحياة. مول الخلية بيول (2000) 20: 4859-69. دوى: 10.1128 / MCB.20.13. 4859-4869. 2000
15. Dhar S ، Vemulapalli V ، Patananan AN ، Huang GL ، Di Lorenzo A ، Richard S ، et al. يؤدي فقدان النوع الرئيسي I Arginine Methyltransferase PRMT1 إلى مسح الركيزة بواسطة PRMTs الأخرى. مندوب علوم (2013) 3: 1311. دوى: 10.1038 / srep01311
16. بلانك آر إس ، ريتشارد س. Arginine Methylation: The Coming of Age. مول سيل (2017) 65: 8-24. دوى: 10.1016 / j.molcel.2016.11.003
17. يانغ واي ، بيدفورد إم تي. بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيرازات والسرطان. نات ريف كانسر (2013) 13: 37-50. دوى: 10.1038 / nrc3409
18. Song C ، Chen T ، He L ، Ma N ، Li JA ، Rong YF ، et al. PRMT1 يعزز نمو سرطان البنكرياس ويتنبأ بسوء التشخيص. خلية Oncol (Dordr) (2020) 43: 51-62. دوى: 10.1007 / ث 13402-019-00435-1
19. Kim H، Kim H، Feng Y، Li Y، Tamiya H، Tocci S، et al. يحدد التحكم PRMT5 في مسارات cGAS / STING و NLRC5 استجابة سرطان الجلد لمناعة ضد الورم. Sci Transl Med (2020) 12: eaaz5683. دوى: 10.1126 / scitranslmed.aaz5683
20. Jarrold J، Davies CC. PRMTs و Arginine Methylation: أفضل سر سرطاني محفوظ؟ اتجاهات مول ميد (2019) 25: 993-1009. دوى: 10.1016 / j.molmed. 2019.05.007
21. فولتون MD ، براون تي ، زينج واي جي. آليات ومثبطات هيستون أرجينين مثيلة. Chem Rec (2018) 18: 1792-807. دوى: 10.1002 / tcr.201800082
22. Cheng D، Côté J، Shaaban S، Bedford MT. ينظم Arginine Methyltransferase CARM1 اقتران النسخ ومعالجة mRNA. مول الخلية (2007) 25: 71-83. دوى: 10.1016 / j.molcel.2006.11.019
23. كوتيه جيه ، ريتشارد س. تيودور المجالات تربط أرجينينات متناظرة ثنائية الميثيل. جي بيول كيم (2005) 280: 28476-83. دوى: 10.1074 / jbc.M414328200
24. Fong JY ، Pignata L ، Goy PA ، Kawabata KC ، Lee SC-W ، Koh CM ، وآخرون. الاستهداف العلاجي لتحفيز ربط الحمض النووي الريبي من خلال تثبيط مثيلة بروتين أرجينين. الخلية السرطانية (2019) 36: 194-209.e9. دوى: 10.1016 / j.ccell.2019.07.003
25. O'Connor MJ. استهداف استجابة تلف الحمض النووي في السرطان. مول الخلية (2015) 60: 547-60. دوى: 10.1016 / j.molcel.2015.10.040
26. لي جي إتش ، باول تي تي. تنشيط أجهزة الصراف الآلي بواسطة DNA Double-Strand يخترق مجمع Mre 11- Rad 50- Nbs1. العلوم (2005) 308: 551-4. دوى: 10.1126 / العلوم .1108297
27. Boisvert FM ، Rhie A ، Richard S ، Doherty AJ. عزر GAR لـ 53BP1 هو ميثيل الأرجينين بواسطة PRMT1 وهو ضروري لنشاط ربط الحمض النووي 53BP1. دورة الخلية (2005) 4: 1834–41. دوى: 10.4161 / سم مكعب 4.2.12.2250
28. Polo SE، Blackford AN، Chapman JR، Baskcomb L، Gravel S، Rusch A، et al. تنظيم استئصال نهاية الحمض النووي عن طريق البروتينات الشبيهة بـ hnRNPU يعزز إشارات كسر الحمض النووي المزدوج وإصلاحه. مول الخلية (2012) 45: 505-16. دوى: 10.1016 / j.molcel.2011.12.035
29. Okazaki T و Honjo T. PD -1 و PD -1 Ligands: From Discovery to Clinical Application. Int إمونول (2007) 19: 813-24. دوى: 10.1093 / intimm / dxm057
30. تشين دي إس ، ميلمان آي. علم الأورام يلتقي بعلم المناعة: دورة المناعة والسرطان. مناعة (2013) 39: 1-10. دوى: 10.1016 / j.immuni.2013.07.012
31. Demaria O ، Cornen S ، Daëron M ، Morel Y ، Medzhitov R ، Vivier E. تسخير المناعة الفطرية في علاج السرطان. Nature (2019) 574: 45–56. doi: 10.1038 / s 41586-019-1593-5
32. Zhu Y، An X، Zhang X، Qiao Y، Zheng T، Li X. STING: منظم رئيسي في دورة المناعة والسرطان. مول السرطان (2019) 18: 152. دوى: 10.1186 / ث 12943-019-1087- ذ
33. Wellenstein MD، de Visser KE. آليات الخلايا السرطانية الجوهرية تشكيل المشهد المناعي للورم. المناعة (2018) 48: 399-416. دوى: 10.1016 / j.immuni.2018.03.004
34. تشين دي إس ، ميلمان آي. عناصر المناعة ضد السرطان ونقطة ضبط جهاز المناعة. Nature (2017) 541: 321-30. دوى: 10.1038 / nature21349
35. ميليرو الأول ، كاستانون إي ، ألفاريز إم ، شامبيات إس ، مارابيل أ. نات ريف كلين أونكول (2021) 18: 558-76. دوى: 10.1038 / ثانية 41571-021-00507- ذ
36. ميلمان I ، Coukos G ، Dranoff G. العلاج المناعي للسرطان في سن الرشد. طبيعة (2011) 480: 480-9. دوى: 10.1038 / nature10673
37. Lorenzi S ، Forloni M ، Cifaldi L ، Antonucci C ، Citti A ، Boldrini R ، et al. IRF1 و NF-kB استعادة معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى معالجة مستضد الورم المقيد وعرضه على الخلايا التائية السامة للخلايا في الورم الأرومي العصبي العدواني. بلوس واحد (2012) 7: e46928. دوى: 10.1371 / journal.pone.0046928
38. Jongsma MLM، Guarda G، Spaapen RM. الشبكة التنظيمية وراء تعبير MHC من الفئة الأولى. Mol Immunol (2019) 113: 16-21. دوى: 10.1016 / j.molimm.2017.12.005
39. Meissner TB ، Li A ، Biswas A ، Lee KH ، Liu YJ ، Bayir E ، et al. عضو عائلة NLR NLRC5 هو منظم نسخي لجينات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107: 13794-9. دوى: 10.1073 / pnas.1008684107
40. Yoshihama S، Roszik J، Downs I، Meissner TB، Vijayan S، Chapuy B، et al. NLRC5 / MHC Class I Transactivator هو هدف للتهرب المناعي في السرطان. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113: 5999-6004. دوى: 10.1073 / pnas.1602069113
41. Cornel AM، Mimpen IL، Nierkens S. MHC Class I Downregulation in Cancer: الأساسية الآليات والأهداف المحتملة للعلاج المناعي للسرطان. السرطان (بازل) (2020) 12: E1760. دوى: 10.3390 / السرطان 12071760
42. Simpson JAD، Al-Attar A، Watson NFS، Scholefield JH، Ilyas M، Durrant LG. تسلل الخلايا التائية داخل الرحم ، الفئة الأولى من MHC ، و STAT1 كمؤشرات حيوية للتشخيص الجيد في سرطان القولون والمستقيم. جوت (2010) 59: 926–33. دوى: 10.1136 / القناة الهضمية .2009.194472
43. Johnson DB، Estrada MV، Salgado R، Sanchez V، Doxie DB، Opalenik SR، et al. يمثل تعبير MHC-II الخاص بسرطان الجلد نمطًا ظاهريًا ذاتيًا للورم ويتنبأ بالاستجابة للعلاج المضاد للـ PD {4}} / PD-L1. نات كومون (2016) 7: 10582. دوى: 10.1038 / ncomms10582
44. Forero A و Li Y و Chen D و Grizzle WE و Updike KL و Merz ND وآخرون. يرتبط التعبير عن مسار معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية في الخلايا السرطانية الثلاثية السلبية لسرطان الثدي بالتشخيص الجيد وتسلل الخلايا الليمفاوية. المناعة المناعية للسرطان (2016) 4: 390-9. دوى: 10.1158 / 2326-6066. CIR -15-0243
45. Kobayashi KS، van den Elsen PJ. NLRC5: منظم رئيسي للاستجابات المناعية المعتمدة على فئة MHC. نات ريف إمونول (2012) 12: 813-20. دوى: 10.1038 / nri3339
46. Chen H ، Lorton B ، Gupta V ، Shechter D. A Tgfb-PRMT 5- محور MEP50 ينظم غزو الخلايا السرطانية من خلال هيستون H3 و H4 Arginine Methylation المقترنة التنشيط والقمع. Oncogene (2017) 36: 373 - 86. دوى: 10.1038 / onc.2016.205
47. Gupta P، Singh A، Gowda P، Ghosh S، Chatterjee A، Sen E. Lactate Induced HIF -1 a-PRMT1 Cross Talk يؤثر على تعبير MHC I في Monocytes. Exp Cell Res (2016) 347: 293-300. دوى: 10.1016 / j.yexcr.2016.08.008
48. سرور إن ، فياريال أو دي ، يو زد ، بريستون إس ، ميلر دبليو إتش ، سيوزيك مم ، إت آل. يحفز الاجتثاث PRMT7 المناعة المضادة للورم ويحسس سرطان الجلد لمحصار نقاط التفتيش المناعي. تقارير الخلايا (2022) 38: 110582. دوى: 10.1101 / 2021.07.28.454202
49. Fan Z ، Li J ، Li P ، Ye Q ، Xu H ، Wu X ، وآخرون. يقوم بروتين Arginine Methyltransferase 1 (PRMT1) بقمع نسخ MHC II في الضامة عن طريق Methylating CIITA. Sci Rep (2017) 7: 40531. دوى: 10.1038 / srep40531
50. Luo Y و Gao Y و Liu W و Yang Y و Jiang J و Wang Y et al. يحدد البروتين Arginine N-Methyltransferase 5 محور تكوين الأورام والاستجابة المناعية في سرطان الخلايا الكبدية. أمراض الكبد (2021) 74: 1932–51. دوى: 10.1002 / hep.31864
51. Fan Z و Kong X و Xia J و Wu X و Li H و Xu H وآخرون. ينظم Arginine Methyltransferase PRMT5 النسخ المعتمد على CIITA MHC II. Biochim Biophys Acta (2016) 1859: 687-96. دوى: 10.1016 / j.bbagrm.2016.03.004
52. Zika E، Fauquier L، Vandel L، Ting JP-Y. التفاعل بين Coactivator: المرتبط بـ Arginine Methyltransferase 1 و CBP و CIITA في التعبير الجيني IFN-GammaInducible MHC-II. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102: 16321–6. دوى: 10.1073 / pnas.0505045102
53. Tokunaga R ، Zhang W ، Naseem M ، Puccini A ، Berger MD ، Soni S ، et al. محور CXCL9 ، CXCL10 ، CXCL11 / CXCR3 لتنشيط المناعة - هدف لعلاج السرطان الجديد. مراجعة علاج السرطان (2018) 63: 40-7. دوى: 10.1016 / j.ctrv.2017.11.007
54. Chheda ZS، Sharma RK، Jala VR، Luster AD، Haribabu B. Chemoattractant Receptors BLT1، and CXCR3 تنظم المناعة المضادة للورم عن طريق تسهيل انتقال الخلايا التائية CD8 إلى الأورام. J إمونول (2016) 197: 2016-26. دوى: 10.4049 / جيمونول.1502376
55. Peng D ، Kryczek I ، Nagarsheth N ، Zhao L ، Wei S ، Wang W ، et al. الإسكات اللاجيني لـ TH 1- أنواع الكيماويات التي تشكل مناعة الورم والعلاج المناعي. طبيعة (2015) 527: 249–53. دوى: 10.1038 / nature15520
56. Covic M ، Hassa PO ، Saccani S ، Buerki C ، Meier NI ، Lombardi C ، et al. Arginine Methyltransferase CARM1 هو منظم خاص بالمروج للتعبير الجيني المعتمد على NFkappaB. EMBO J (2005) 24: 85-96. دوى: 10.1038 / sj.emboj.7600500
57. Harris DP، Bandyopadhyay S، Maxwell TJ، Willard B، DiCorleto PE. عامل نخر الورم (TNF) - يتطلب تحريض CXCL10 في الخلايا البطانية بروتين Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) - عامل نووي متوسط (NF) -kb P65 مثيلة. J Biol Chem (2014) 289: 15328–39. doi: 10.1074 / jbc.M114.547349
58. Harris DP، Chandrasekharan UM، Bandyopadhyay S، Willard B، DiCorleto PE. PRMT 5- الميثيل الوسيط لـ NF-kb P65 عند Arg174 مطلوب لتحريض الجين البطاني CXCL11 استجابة لتكلفة TNF-a و IFN-g. بلوس واحد (2016) 11: e0148905. دوى: 10.1371 / مجلة. الرقم 0148905
59. Wei H ، Wang B ، Miyagi M ، She Y ، Gopalan B ، Huang DB ، et al. PRMT5 Dimethylates R30 من الوحدة الفرعية P65 لتنشيط NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110: 13516–21. دوى: 10.1073 / pnas.1311784110
60. Reintjes A، Fuchs JE، Kremser L، Lindner HH، Liedl KR، Huber LA، et al. يوفر ثنائي ميثيل الأرجينين غير المتماثل لـ RelA علامة قمعية لتعديل استجابة Tnfa / NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113: 4326–31. doi: 10.1073 / pnas.1522372113
61. Gao G، Zhang L، Villarreal OD، He W، Su D، Bedford E، et al. فقدان PRMT1 يحسس الخلايا لتثبيط PRMT5. الأحماض النووية Res (2019) 47: 5038-48. دوى: 10.1093 / nar / gkz200
62. بيت جي إم ، مارابيل أ ، إيغيرمونت أ ، سوريا جيه سي ، كرومير جي ، زيتفوجيل إل. استهداف البيئة المكروية للورم: إزالة إعاقة الاستجابات المناعية المضادة للسرطان والعلاج المناعي. آن أونكول (2016) 27: 1482–92. دوى: 10.1093 / أنونك / mdw168
63. Hanahan D، Coussens LM. ملحقات للجريمة: وظائف الخلايا المعينة في البيئة الدقيقة للورم. الخلية السرطانية (2012) 21: 309-22. دوى: 10.1016 / j.ccr.2012.02.022
64. Hinshaw DC، Shevde LA. البيئة الدقيقة للورم تعدل بشكل فطري تطور السرطان. الدقة السرطان (2019) 79: 4557–66. دوى: 10.1158 / 0008-5472. يمكن -18-3962
65. Zhu J ، Paul WE. خلايا CD4 T: الأقدار والوظائف والأخطاء. الدم (2008) 112: 1557–69. دوى: 10.1182 / دم -2008-05-078154
66. ويليامز MA ، Tyznik AJ ، Bevan MJ. Interleukin -2 الإشارات أثناء التهيئة مطلوبة للتوسع الثانوي لخلايا CD8 بالإضافة إلى خلايا الذاكرة T. Nature (2006) 441: 890-3. دوى: 10.1038 / nature04790
67. Balkwill FR ، Capasso M ، Hagemann T. لمحة سريعة عن البيئة الدقيقة للورم. J Cell Sci (2012) 125: 5591-6. دوى: 10.1242 / JCS.116392
68. Jarnicki AG، Lysaght J، Todryk S، Mills KHG. قمع المناعة المضادة للورم بواسطة IL -10 وخلايا T المنتجة لـ TGF-Beta التي تتسلل إلى الورم المتنامي: تأثير بيئة الورم على تحريض CD4 plus و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية. J إمونول (2006) 177: 896-904. دوى: 10.4049 / جيمونول.177.2.896
69. Bauer CA، Kim EY، Marangoni F، Carrizosa E، Claudio NM، Mempel TR. تفاعلات Treg الديناميكية مع ناقلات الجنود المدرعة داخل الرحم تعزز الخلل الوظيفي في CTL المحلي. J Clin Invest (2014) 124: 2425-40. دوى: 10.1172 / JCI66375
70. Sato E ، Olson SH ، Ahn J ، Bundy B ، Nishikawa H ، Qian F ، et al. يرتبط CD8 داخل الظهارة بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم ونسبة الخلايا التائية CD8 الإضافية / التنظيمية العالية بالتشخيص الإيجابي لسرطان المبيض. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102: 18538–43. دوى: 10.1073 / pnas.0509182102
71. McLane LM، Abdel-Hakeem MS، Wherry EJ. استنفاد خلايا CD8 T أثناء العدوى الفيروسية المزمنة والسرطان. Annu Rev Immunol (2019) 37: 457-95. دوى: 10.1146 / Annu rev-immunol -041015-055318
72. Man K، Gabriel SS، Liao Y، Gloury R، Preston S، Henstridge DC، et al. يعمل عامل النسخ IRF4 على تعزيز استنفاد الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الحد من نمو الخلايا التائية الشبيهة بالذاكرة أثناء العدوى المزمنة. مناعة (2017) 47: 1129-1141. دوى: 10.1016 / j.immuni.2017.11.021
73. Tanaka Y، Nagai Y، Okumura M، Greene MI، Kambayashi T. PRMT5 مطلوب لبقاء الخلايا التائية وانتشارها عن طريق الحفاظ على إشارات السيتوكين. الجبهة المناعية (2020) 11: 621. دوى: 10.3389 / fimmu.2020.00621
74. Inoue M، Okamoto K، Terashima A، Nitta T، Muro R، Negishi-Koga T، et al. تتحكم مثيلة الأرجينين في قوة إشارات السيتوكين لعائلة gc في صيانة الخلايا التائية. نات إمونول (2018) 19: 1265–76. دوى: 10.1038 / ثانية 41590-018-0222- ض
75. Webb LM ، Sengupta S ، Edell C ، Piedra-Quintero ZL ، Amici SA ، Miranda JN ، et al. بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 يعزز استجابات Th17 التخليق الحيوي للكولسترول والمناعة الذاتية. J كلين إنفست (2020) 130: 1683–98. دوى: 10.1172 / JCI131254
76. Rochman Y، Spolski R، Leonard WJ. رؤى جديدة في تنظيم الخلايا التائية بواسطة جاما (سي) عائلة السيتوكينات. نات ريف إمونول (2009) 9: 480-90. دوى: 10.1038 / nri2580
77. Leonard WJ، Lin JX، O'Shea JJ. عائلة السيتوكينات gc: علم الأحياء الأساسي للتداعيات العلاجية. مناعة (2019) 50: 832-50. دوى: 10.1016 / j.immuni.2019.03.028
78. فريدمان WH ، Pagès F ، Sautès-Fridman C ، Galon J. السياق المناعي في الأورام البشرية: التأثير على النتيجة السريرية. نات ريف كانسر (2012) 12: 298-306. دوى: 10.1038 / nrc3245
79. Kumar S ، Zeng Z ، Bagati A ، Tay RE ، Sanz LA ، Hartono SR ، et al. مثبط CARM1 يتيح العلاج المناعي للأورام المقاومة عن طريق التأثير المزدوج على خلايا الورم والخلايا التائية. اكتشاف السرطان (2021) 11: 2050–71. دوى: 10.1158 / 2159-8290. قرص مضغوط -20-1144
80. Gautam S، Fioravanti J، Zhu W، Le Gall JB، Brohawn P، Lacey NE، et al. عامل النسخ C-Myb ينظم CD8 بالإضافة إلى T Cell Stemness والمناعة المضادة للورم. نات إمونول (2019) 20: 337–49. دوى: 10.1038 / ثانية 41590-018-0311- ض
81. Henrich FC ، Singer K ، Poller K ، Bernhardt L ، Strobl CD ، Limm K ، et al. التأثيرات القمعية لخلايا الورم المشتقة من 5'-Deoxy -5 '- Methylthioadenosine على الخلايا التائية البشرية. علم المناعة الأورام (2016) 5: e1184802. دوى: 10.1080 / 2162402X.2016.1184802
82. Marjon K ، Cameron MJ ، Quang P ، Clasquin MF ، Mandley E ، Kunii K et al. تؤدي عمليات حذف MTAP في السرطان إلى ظهور ثغرة أمنية لاستهداف محور MAT2A / PRMT5 / RIOK1. ممثل الخلية (2016) 15: 574–87. دوى: 10.1016 / j.celrep.2016.03.043
83. Strobl CD ، Schaffer S ، Haug T ، Völkl S ، Peter K ، Singer K ، et al. مثبطات PRMT5 الانتقائية تثبط خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية البشرية عن طريق زيادة تنظيم P53 وإعاقة مسار AKT المماثل للورم المستقلب MTA. Mol Cancer Ther (2020) 19: 409–19. دوى: 10.1158 / 1535-7163. MCT -19-0189
84. Acuto O، Michel F. CD 28- التحفيز المشترك الوسيط: دعم كمي لإشارات TCR. نات ريف إمونول (2003) 3: 939-51. دوى: 10.1038 / nri1248
85. بلانشيت إف ، كاردونا أ ، لاتيمر إيه إف ، هيرشفيلد إم إس ، أكوتو أو. CD28 إشارة تحفيز التكلفة تحفز بروتين ميثيل أرجينين في الخلايا التائية. J Exp Med (2005) 202: 371-7. دوى: 10.1084 / jem.20050176
86. Lawson BR و Manenkova Y و Ahamed J و Chen X و Zou JP و Baccala R وآخرون. تثبيط انتقال الميثيل ينظم تنشيط خلايا CD4 T ويحد من تطور المناعة الذاتية في نظام نموذجي. J إمونول (2007) 178: 5366-74. دوى: 10.4049 / جيممونول .178.8.5366
87. Webb LM ، Amici SA ، Jablonski KA ، Savardekar H ، Panfil AR ، Li L ، et al. PRMT 5- المثبطات الانتقائية تثبط استجابات الخلايا التائية الالتهابية والتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي. J إمونول (2017) 198: 1439–51. doi: 10.4049 / jimmunol.1601702
88. David R ، Ma L ، Ivetic A ، Takesono A ، Ridley AJ ، Chai JG ، et al. مستقبل الخلايا التائية والقرص المضغوط 28- نشاط Vav1 المستحث مطلوب لتراكم الخلايا التائية الأولية في الأنسجة المستضدية. الدم (2009) 113: 3696-705. دوى: 10.1182 / دم -2008-09-176511
89. Richard S، Morel M، Clé roux P. Arginine Methylation ينظم IL -2 التعبير الجيني: دور للبروتين Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388: 379 - 86. دوى: 10.1042 / BJ20040373
90. موين كا ، شورتر بي تي ، فاثمان جي دبليو ، ديفيد إم ، غليمشر إل إتش. ميثيل أرجينين من NIP45 ينظم التعبير الجيني السيتوكيني في المستجيب T اللمفاويات. مول الخلية (2004) 15: 559-71. دوى: 10.1016 / j.molcel.2004.06.042
91. Hodge MR، Chun HJ، Rengarajan J، Alt A، Lieberson R، Glimcher LH. Interleukin الذي يحركه NFAT -4 النسخ المحفز بواسطة NIP45. Science (1996) 274: 1903–5. دوى: 10.1126 / العلوم .274.5294.1903
92. كوت-سييرا جي ، فوكراس جي ، غو إل ، تشيوديتي إل ، يونج إتش إيه ، هو لي جي ، وآخرون. يلعب Interleukin 2 دورًا مركزيًا في تمايز Th2. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 3880-5. دوى: 10.1073 / pnas.0400339101
93. Yamane H، Zhu J، Paul WE. الأدوار المستقلة لـ IL -2 و GATA -3 في تحفيز خلايا CD4 الساذجة بالإضافة إلى الخلايا التائية لإنشاء 2- بيئة خلوية محفزة. J Exp Med (2005) 202: 793-804. دوى: 10.1084 / jem.20051304
94. Ivanov II، McKenzie BS، Zhou L، Tadokoro CE، Lepelley A، Lafaille JJ، et al. يوجه المستقبِل النووي اليتيم RORgammat برنامج التمايز بين مضاد الالتهاب IL -17 بالإضافة إلى الخلايا التائية المساعدة. الخلية (2006) 126: 1121–33. دوى: 10.1016 / j.cell.2006.07.035
95. Sen S ، He Z ، Ghosh S ، Dery KJ ، Yang L ، Zhang J ، et al. يلعب PRMT1 دورًا حاسمًا في التمايز Th17 من خلال تنظيم التوظيف المتبادل لـ STAT3 و STAT5. J إمونول (2018) 201: 440-50. دوى: 10.4049 / إمونول. 1701654
96. Liu L و Zhao X و Zhao L و Li J و Yang H و Zhu Z وآخرون. ميثيل الأرجينين لـ SREBP1a عبر PRMT5 يعزز تكوين دهون دي نوفو ونمو الورم. الدقة السرطان (2016) 76: 1260–72. دوى: 10.1158 / 0008-5472. يمكن -15-1766
97. Shimano H، Sato R. SREBP - التمثيل الغذائي للدهون المنظم: علم وظائف الأعضاء المتقارب - الفيزيولوجيا المرضية المتباينة. نات ريف إندوكرينول (2017) 13: 710-30. دوى: 10.1038 / Nuendo.2017.91.007
98. Dang EV ، Barbi J ، Yang HY ، Jinasena D ، Yu H ، Zheng Y ، et al. التحكم في توازن T (H) 17 / T (reg) بواسطة العامل المحفز لنقص الأكسجة 1. خلية (2011) 146: 772-84. doi: 10.1016 / j.cell.2011.07.033
99. Hori S، Nomura T، Sakaguchi S. Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3. Science (2003) 299: 1057–61. دوى: 10.1126 / العلوم .1079490
100. Fontenot JD، Gavin MA، Rudensky AY. برامج Foxp3 تطوير ووظيفة CD4 بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية. نات إمونول (2003) 4: 330-6. دوى: 10.1038 / ni904
101. Kagoya Y ، Saijo H ، Matsunaga Y ، Guo T ، Saso K ، Anczurowski M ، et al. تعتبر مثيلة الأرجينين لـ FOXP3 ضرورية للوظيفة القمعية للخلايا التائية التنظيمية. J Autoimmun (2019) 97: 10-21. دوى: 10.1016 / j.jaut. 2018.09.011
102. Ouyang W ، Liao W ، Luo CT ، Yin N ، Huse M ، Kim MV ، et al. Novel Foxo 1- التحكم في برامج النسخ المعتمدة في وظيفة الخلية T (reg). Nature (2012) 491: 554–9. دوى: 10.1038 / nature11581
103. أونو إم ، ياغوتشي إتش ، أوهكورا إن ، كيتاباياشي آي ، ناجامورا واي ، نومورا تي ، وآخرون. يتحكم Foxp3 في وظيفة T-Cell التنظيمية عن طريق التفاعل مع AML1 / Runx1. طبيعة (2007) 446: 685-9. دوى: 10.1038 / nature05673
104. Zhao X، Jankovic V، Gural A، Huang G، Pardanani A، Menendez S، et al. مثيلة RUNX1 بواسطة PRMT1 تلغي ارتباط SIN3A وتعزز نشاط النسخ. جينات ديف (2008) 22: 640-53. دوى: 10.1101 / جاد .1632608
105. Yamagata K ، Daitoku H ، Takahashi Y ، Namiki K ، Hisatake K ، Kako K ، et al. مثيلة الأرجينين لعوامل النسخ FOXO تمنع الفسفرة بواسطة Akt. مول الخلية (2008) 32: 221-31. دوى: 10.1016 / j.molcel.2008.09.013
106. Zheng Y ، و Huang L ، و Ge W ، و Yang M ، و Ma Y ، و Xie G ، وآخرون. يعمل تثبيط بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 على تنظيم Foxp3 بالإضافة إلى تواتر الخلايا التائية التنظيمية ووظيفتها أثناء التهاب القولون التقرحي. الجبهة إمونول (2017) 8: 596. دوى: 10.3389 / fimmu.2017.00596
107. Chen W ، Jin W ، Hardegen N ، Lei KJ ، Li L ، Marinos N ، et al. تحويل CD4 المحيطي بالإضافة إلى القرص المضغوط 25- الخلايا التائية الساذجة إلى CD4 بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية بواسطة TGF-Beta Induction of Transcription Factor Foxp3. J Exp Med (2003) 198: 1875 - 86. دوى: 10.1084 / jem.20030152
108. Kim HP، Leonard WJ. التعبير الجيني FoxP3 المستحث بمستقبل الخلايا التائية CREB / ATF: دور لميثلة الحمض النووي. J Exp Med (2007) 204: 1543–51. دوى: 10.1084 / jem.20070109
109. Lal G، Bromberg JS. آليات الوراثة اللاجينية لتنظيم تعبير Foxp3. الدم (2009) 114: 3727–35. دوى: 10.1182 / دم -2009-05-219584
110. Yang L، Ma DW، Cao YP، Li DZ، Zhou X، Feng JF، et al. يرتبط PRMT5 وظيفيًا بـ EZH2 لتعزيز تقدم سرطان القولون والمستقيم من خلال القمع الوراثي لتعبير CDKN2B. Theranostics (2021) 11: 3742-59. دوى: 10.7150 / thno.53023
111. Nagai Y و Ji MQ و Zhu F و Xiao Y و Tanaka Y و Kambayashi T وآخرون. شركاء PRMT5 مع Homomer FOXP3 وعند الإعاقة يحسن العلاج المناعي P185erbb2 / Neu Tumor المستهدف. الجبهة المناعية (2019) 10:17. دوى: 10.3389 / fimmu.2019.00174
112. ديو - نوسجين إم سي ، جيرالدو إن إيه ، كابلون إتش ، جيرمان سي ، فريدمان دبليو إتش ، سوتيس فريدمان سي. إمونول ريف (2016) 271: 260-75. دوى: 10.1111 / أو 12405
113. Sautès-Fridman C، Petitprez F، Calderaro J، Fridman WH. الهياكل اللمفاوية الثلاثية في عصر العلاج المناعي للسرطان. نات ريف كانسر (2019) 19: 307-25. دوى: 10.1038 / ثانية 41568-019-0144-6
114- كينوشيتا تي ، موراماتسو آر ، فوجيتا تي ، ناجومو إتش ، ساكوراي تي ، نوجي إس ، وآخرون. تختلف القيمة التنبؤية للخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم اعتمادًا على النوع النسيجي وعادات التدخين في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة تمامًا. آن أونكول (2016) 27: 2117–23. دوى: 10.1093 / أنونك / mdw319
115. Helmink BA ، Reddy SM ، Gao J ، Zhang S ، Basar R ، Thakur R ، et al. تعزز الخلايا البائية والتركيبات اللمفاوية من الدرجة الثالثة استجابة العلاج المناعي. Nature (2020) 577: 549-55. دوى: 10.1038 / ثانية 41586-019-1922-8
116. Petitprez F ، de Reyniès A ، Keung EZ ، Chen TW-W ، Sun CM ، Calderaro J ، et al. ترتبط الخلايا البائية باستجابة البقاء والعلاج المناعي في الساركوما. Nature (2020) 577: 556-60. دوى: 10.1038 / ثانية 41586-019-1906-8
117. Cabrita R ، Lauss M ، Sanna A ، Donia M ، Skaarup Larsen M ، Mitra S ، et al. تعمل الهياكل الليمفاوية الثلاثية على تحسين العلاج المناعي والبقاء على قيد الحياة في الورم الميلانيني. Nature (2020) 577: 561-5. دوى: 10.1038 / ثانية 41586-019-1914-8
118. Hata K ، Yanase N ، Sudo K ، Kiyonari H ، Mukumoto Y ، Mizuguchi J ، et al. التنظيم التفاضلي لاستجابات الأجسام المضادة المعتمدة على الخلايا التائية والخلايا التائية المستقلة من خلال أرجينين ميثيل ترانسفيراز PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590: 1200-10. دوى: 10.1002 / 1873-3468. 12161
119. Dolezal E ، Infantino S ، Drepper F ، Börsig T ، Singh A ، Wossning T ، et al. تحد وحدة BTG 2- PRMT1 توسيع خلية ما قبل B من خلال تنظيم مجمع CDK 4- Cyclin-D3. نات إمونول (2017) 18: 911-20. دوى: 10.1038 / ني .3774
120. Ushmorov A، Wirth T. FOXO in B-Cell Lymphopoiesis و B Cell Neoplasia. سيمين برج السرطان (2018) 50: 132–41. دوى: 10.1016 / j.semcancer. 2017.07.008
121. إنفانتينو إس ، لايت أ ، أودونيل ك ، براينت ف ، أفيري دي تي ، إليوت إم وآخرون. مطلوب مثيلة الأرجينين المحفزة بواسطة PRMT1 لتنشيط الخلايا البائية والتمايز. نات كومون (2017) 8: 891. دوى: 10.1038 / ثانية 41467-017- 01009-1
122. إنفانتينو إس ، بنز ب ، والدمان تي ، جونغ إم ، شنايدر آر ، ريث إم. ميثيل أرجينين لمستقبل مستضد الخلية البائية يعزز التمايز. J Exp Med (2010) 207: 711-9. دوى: 10.1084 / jem.20091303
123. Litzler LC، Zahn A، Meli AP، Hébert S، Patenaude AM، Methot SP، et al. PRMT5 ضروري لتطوير الخلايا البائية وديناميكيات المركز الجرثومي. نات كومون (2019) 10:22. دوى: 10.1038 / ثانية 41467-018-07884-6
124- Lu X ، Fernando TM ، Lossos C ، Yusufova N ، Liu F ، Fontán L ، et al. يتفاعل PRMT5 مع البروتين الورمي BCL6 وهو مطلوب لتكوين المركز الجرثومي وبقاء خلايا الليمفوما. الدم (2018) 132: 2026–39. دوى: 10.1182 / دم -2018-02-831438
125. Ying Z ، Mei M ، Zhang P ، Liu C ، He H ، Gao F ، et al. تتحكم مثيلة هيستون أرجينين بواسطة PRMT7 في تشكيل المركز الجرثومي من خلال تنظيم نسخ Bcl6. J إمونول (2015) 195: 1538–47. دوى: 10.4049 / إمونول. 1500224
126. Bejarano L، Jordāo MJC، Joyce JA. الاستهداف العلاجي للبيئة المكروية للورم. اكتشاف السرطان (2021) 11: 933-59. دوى: 10.1158 / 2159- 8290. قرص مضغوط -20-1808
127. Xia Y، Rao L، Yao H، Wang Z، Ning P، Chen X. Engineering Macrophages for Cancer Immunotherapy and Drug Delivery. أدف ماتر (2020) 32: e2002054. دوى: 10.1002 / adma.202002054
128. Wu T، Dai Y. Tumor Microenvironment and Therape Response. كانسر ليت (2017) 387: 61-8. دوى: 10.1016 / j.canlet.2016.01.043
129. Tikhanovich I ، Zhao J ، Bridges B ، Kumer S ، Roberts B ، Weinman SA. ينظم Arginine Methylation النسخ المعتمد على C-Myc عن طريق تغيير تجنيد المروج لـ Acetyltransferase P300. جي بيول كيم (2017) 292: 13333–44. دوى: 10.1074 / jbc.M117.797928
130. تيخانوفيتش الأول ، جاو ج ، أولسون ج ، آدامز أ ، تايلور آر ، بريدجز ب ، وآخرون. ينظم بروتين Arginine Methyltransferase 1 الاستجابات المناعية الفطرية من خلال تنظيم تمايز البلاعم المعتمد على مستقبلات البيروكسيسوم المنشط. جي بيول كيم (2017) 292: 6882-94. دوى: 10.1074 / jbc.M117.778761
131. Zhao J، O'Neil M، Vittal A، Weinman SA، Tikhanovich I. PRMT 1- Dependent Macrophage IL -6 الإنتاج مطلوب لتقدم HCC المستحث بالكحول. الجين Expr (2019) 19: 137-50. دوى: 10.3727 / 105221618X15372014086197
132- كرواسديل A ، دوفني بي إف ، كيم إن ، لاسي ش ، سايم بي جيه ، فيبس ر. يتوسط Pparg والجهاز المناعي الفطري في حل الالتهاب. PPAR Res (2015) 2015: 549691. دوى: 10.1155 / 2015/549691
133. Bouhlel MA ، Derudas B ، Rigamonti E ، Dièvart R ، Brozek J ، Haulon S ، et al. تنشيط PPARgamma يهيئ الخلايا الأحادية البشرية إلى الخلايا الضامة البديلة M2 ذات الخصائص المضادة للالتهابات. الخلية Metab (2007) 6: 137–43. doi: 10.1016 / j.cmet.2007.06.010
134. بيلو أوم ، دي بيزول إم ، ميرولو إم ، سوسيك إل ، زاماتارو إل ، أمابيل إيه ، وآخرون. دور C-MYC في التنشيط البديل للضامة البشرية وبيولوجيا الضامة المرتبطة بالورم. الدم (2012) 119: 411–21. دوى: 10.1182 / دم -2011-02-339911
135. Yang Y، McBride KM، Hensley S، Lu Y، Chedin F، Bedford MT. يسهل ميثيل الأرجينين توظيف TOP3B للكروماتين لمنع تراكم R Loop. مول الخلية (2014) 53: 484-97. دوى: 10.1016 / j.molcel.2014.01.011
136. Gao G، Dhar S، Bedford MT. PRMT5 ينظم الترجمة المعتمدة على IRES عبر مثيلة hnRNP A1. الأحماض النووية Res (2017) 45: 4359-69. دوى: 10.1093 / nar / gkw1367
137. Hu Y، Su Y، He Y، Liu W، Xiao B. Arginine Methyltransferase PRMT3 يعزز تكوين الأورام من خلال تنظيم استقرار C-MYC في سرطان القولون والمستقيم. جين (2021) 791: 145718. دوى: 10.1016 / j.gene.2021.145718
138. Liu M و Yao B و Gui T و Guo C و Wu X و Li J وآخرون. PRMT 5- قمع النسخ المعتمد للجينات المستهدفة C-Myc يعزز تقدم سرطان المعدة. Theranostics (2020) 10: 4437-52. دوى: 10.7150 / رقم 42047
139. Avasarala S ، Wu PY ، Khan SQ ، Yanlin S ، Van Scoyk M ، Bao J ، et al. PRMT6 يعزز تقدم ورم الرئة من خلال التنشيط البديل للضامة المرتبطة بالورم. Mol Cancer Res (2020) 18: 166–78. دوى: 10.1158 / 1541-7786. MCR -19-0204
140. Yaddanapudi K ، Putty K ، Rendon BE ، Lamont GJ ، Faughn JD ، Satoskar A ، et al. السيطرة على التنشيط البديل للبلاعم المرتبط بالورم بواسطة عامل مثبط للهجرة البلاعم. J إمونول (2013) 190: 2984-93. دوى: 10.4049 / jimmunol.1201650
141. Papewalis C ، Jacobs B ، Wuttke M ، Ullrich E ، Baehring T ، Fenk R ، et al. IFNAlpha ينحرف حيدات إلى CD56 plus - معبر عن الخلايا التغصنية مع الأنشطة الوظيفية القوية في المختبر وفي الجسم الحي. J إمونول (2008) 180: 1462–70. دوى: 10.4049 / جيمونول.180.3.1462
142. Zitvogel L، Galluzzi L، Kepp O، Smyth MJ، Kroemer G. Type I Interferons in Anticancer Immunity. نات ريف إمونول (2015) 15: 405-14. دوى: 10.1038 / nri3845
143. تاكيوتشي O ، أكيرا S. مستقبلات التعرف على الأنماط والالتهاب. الخلية (2010) 140: 805-20. دوى: 10.1016 / j.cell.2010.01.022
144. تيخانوفيتش الأول ، كورافي إس ، أرتيغيس أ ، فيلار إم تي ، دوركو ك ، نوابي أ وآخرون. ميثيل الأرجينين الديناميكي لعامل نخر الورم (TNF) العامل 6 المرتبط بمستقبلات ينظم إشارات المستقبلات المشابهة للرسم. J Biol Chem (2015) 290: 22236–49. دوى: 10.1074 / jbc.M115.653543
145. Thompson MR ، Sharma S ، Atianand M ، Jensen SB ، Carpenter S ، Knipe DM ، et al. ينظم بروتين إنترفيرون جي المحفز (IFI) 16 نسبيًا إنترفيرون من النوع الأول والجينات الأخرى المحفزة للإنترفيرون ويتحكم في استجابة الإنترفيرون لكل من فيروسات الحمض النووي والحمض النووي الريبي. J Biol Chem (2014) 289: 23568-81. دوى: 10.1074 / jbc.M114.554147
146. Zhu J و Li X و Cai X و Zha H و Zhou Z و Sun X وآخرون. Arginine Monomethylation بواسطة PRMT7 يتحكم في المناعة الفطرية المضادة للفيروسات بوساطة MAVS. Mol Cell (2021) 81: 3171–3186.e8. دوى: 10.1016 / j.molcel.2021.06.004
147. Hou F، Sun L، Zheng H، Skaug B، Jiang QX، Chen ZJ. تشكل MAVS مجاميع وظيفية تشبه البريون لتنشيط ونشر الاستجابة المناعية الفطرية المضادة للفيروسات. الخلية (2011) 146: 448–61. دوى: 10.1016 / j.cell.2011.06.041
148. Zhu J و Li X و Sun X و Zhou Z و Cai X و Liu X وآخرون. سمك الزرد Prmt2 يضعف المناعة الفطرية المضادة للفيروسات عن طريق استهداف Traf6. J إمونول (2021) 207: 2570 - 80. دوى: 10.4049 / جيمونول.2100627
149. Zhu J و Liu X و Cai X و Ouyang G و Zha H و Zhou Z وآخرون. Zebrafish Prmt3 ينظم بشكل سلبي الاستجابات المضادة للفيروسات. FASEB J (2020) 34: 10212–27. دوى: 10.1096 / fj.201902569R
150. Zhu J ، Liu X ، Cai X ، Ouyang G ، Fan S ، Wang J ، et al. ينظم Zebrafish Prmt7 بشكل سلبي الاستجابات المضادة للفيروسات عن طريق قمع حمض الريتينويك ، إشارات مستقبلات تشبه الجين المحفز. FASEB J (2020) 34: 988-1000. دوى: 10.1096 / fj.201902219R
151. Chen Q، Sun L، Chen ZJ. تنظيم ووظيفة مسار cGAS-STING لاستشعار الحمض النووي الخلوي. نات إمونول (2016) 17: 1142-9. دوى: 10.1038 / ni.3558 \
152- Cheng D و Vemulapalli V و Lu Y و Shen J و Aoyagi S و Fry CJ وآخرون. CARM1 Methylates MED12 لتنظيم قدرتها على ربط الحمض النووي الريبي. Life Sci Alliance (2018) 1: e201800117. دوى: 10.26508 / lsa.201800117
153. Ma D و Yang M و Wang Q و Sun C و Shi H و Jing W وآخرون. Arginine Methyltransferase PRMT5 ينظم بشكل سلبي الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات بوساطة cGAS. Sci Adv (2021) 7: eabc1834. دوى: 10.1126 / sci-adv.abc1834
154. Cui S و Yu Q و Chu L و Cui Y و Ding M و Wang Q وآخرون. وظائف cGAS النووية غير متعارف عليها لتعزيز المناعة المضادة للفيروسات عن طريق تجنيد ميثيل ترانسفيراز Prmt5. ممثل الخلية (2020) 33: 108490. دوى: 10.1016 / j.celrep.2020.108490
155. Yan Z و Wu H و Liu H و Zhao G و Zhang H و Zhuang W وآخرون. يعزز بروتين Arginine Methyltransferase PRMT1 تنشيط TBK1 من خلال مثيلة الأرجينين غير المتماثلة. مندوب الخلية (2021) 36: 109731. دوى: 10.1016 / j.celrep.2021.109731
156. Zhang H، Han C، Li T، Li N، Cao X. إن ميثيل ترانسفيراز PRMT6 يضعف المناعة الفطرية المضادة للفيروسات عن طريق منع إشارات TBK 1- IRF3. خلية مول إمونول (2019) 16: 800-9. دوى: 10.1038 / ثانية 41423-018-0057-4
157. Metz PJ ، Ching KA ، Xie T ، Delgado Cuenca P ، Niessen S ، Tatlock JH ، et al. مطلوب ثنائي ميثيل الأرجينين المتماثل بشكل انتقائي لربط mRNA وبدء النوع الأول والنوع الثالث من إشارات الإنترفيرون. ممثل الخلية (2020) 30: 1935-1950 هـ. دوى: 10.1016 / j.celrep.2020.01.054
158. Abramovich C، Yakobson B، Chebath J، Revel M. A Protein-Arginine Methyltransferase المجال يرتبط بالمجال داخل الهيولى لسلسلة IFNAR1 في النوع الأول من مستقبلات الإنترفيرون. EMBO J (1997) 16: 260-6. دوى: 10.1093 / emboj / 16.2.260.003
159. Spranger S، Gajewski TF. تأثير مسارات الأورام على تفادي الاستجابات المناعية المضادة للأورام. نات ريف كانسر (2018) 18: 139-47. دوى: 10.1038 / NRC.2017.117
160. Ganesh S ، Shui X ، Craig KP ، Park J ، Wang W ، Brown BD ، et al. يعمل تثبيط RNAiMediated b-Catenin على تعزيز تسلل الخلايا التائية والنشاط المضاد للأورام جنبًا إلى جنب مع حاجز نقطة التفتيش المناعي. مول ثير (2018) 26: 2567–79. دوى: 10.1016 / j.ymthe.2018.09.005
161. لوك جي جي ، باو آر ، سويز آر إف ، سبرينجر إس ، جاجيفسكي تي إف. يرتبط تنشيط مسار WNT / b-Catenin بالاستبعاد المناعي عبر السرطانات البشرية. Clin Cancer Res (2019) 25: 3074–83. دوى: 10.1158 / 1078-0432. CCR -18-1942
162. Ou CY و LaBonte MJ و Manegold PC و So AY-L و Ianculescu I و Gerke DS et al. دور محفز لـ CARM1 في خلل تنظيم نشاط b-Catenin في نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم والتعبير الجيني. Mol Cancer Res (2011) 9: 660–70. دوى: 10.1158 / 1541-7786. MCR -10-0223
163. Zhao Y ، Lu Q ، Li C ، Wang X ، Jiang L ، Huang L ، et al. PRMT1 ينظم خصائص بدء الورم لسرطان الخلايا الحرشفية المريئي من خلال هيستون H4 Arginine Methylation إلى جانب تنشيط النسخ. ديس موت الخلية (2019) 10:359. دوى: 10.1038 / ثانية 41419-019-1595-0
164. Wang N و Yan H و Wu D و Zhao Z و Chen X و Long Q وآخرون. يعزز محور PRMT5 / Wnt4 ورم خبيث في العقدة الليمفاوية وانتشار سرطان الحنجرة. Cell Death Dis (2020) 11: 864. دوى: 10.1038 / ثانية 41419-020-03064- x
165. Jin Y ، Zhou J ، Xu F ، Jin B ، Cui L ، Wang Y ، et al. استهداف ميثيل ترانسفيراز PRMT5 يزيل الخلايا الجذعية اللوكيميا في ابيضاض الدم النقوي المزمن. J كلين إنفست (2016) 126: 3961-80. دوى: 10.1172 / JCI85239
166. Chung J، Karkhanis V، Baiocchi RA، Sif S. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) يعزز بقاء خلايا الليمفوما عن طريق تنشيط WNT / b-Catenin و AKT / Gsk3b التكاثري الإشارات. جي بيول كيم (2019) 294: 7692-710. دوى: 10.1074 / jbc.RA119.007640
167. Cha B ، Kim W ، Kim YK ، Hwang BN ، Park SY ، Yoon JW ، et al. الميثيل بواسطة بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 1 يزيد من استقرار Axin ، وهو منظم سلبي لإشارات Wnt. الجين الورمي (2011) 30: 2379–89. دوى: 10.1038 / onc.2010.610
168. Sullivan RJ ، Hamid O ، Gonzalez R ، Infante JR ، Patel MR ، Hodi FS ، وآخرون. Atezolizumab Plus Cobimetinib و Vemurafenib في مرضى سرطان الجلد المتحور في BRAF. نات ميد (2019) 25: 929–35. دوى: 10.1038 / ثانية 41591-019- 0474-7
169. Ascierto PA ، Ferrucci PF ، Fisher R ، Del Vecchio M ، Atkinson V ، Schmidt H ، et al. Dabrafenib و Trametinib و Pembrolizumab أو الدواء الوهمي في BRAFMutant Melanoma. نات ميد (2019) 25: 941-6. دوى: 10.1038 / ثانية 41591-019- 0448-9
170. ريباس أ ، لورانس د ، أتكينسون ف ، أغاروال إس ، ميلر دبليو إتش ، كارلينو إم إس ، وآخرون. الجمع بين تثبيط BRAF و MEK مع العلاج المناعي للحصار PD -1 في BRAF-Mutant Melanoma. نات ميد (2019) 25: 936-40. دوى: 10.1038 / ثانية 41591-019-0476-5
171- Jiang H و Zhu Y و Zhou Z و Xu J و Jin S و Xu K وآخرون. يعزز PRMT5 تكاثر الخلايا عن طريق منع تعبير BTG2 عبر مسار إشارات ERK في سرطان الخلايا الكبدية. كانسر ميد (2018) 7: 869 - 82. دوى: 10.1002 / cam4.1360
172. Jurado M، Castaño Ó، Zorzano A. Stochastic Modulation أدلة على نشاط عابر لـ EGF-Ras-ERK MAPK الناجم عن PRMT5. كمبيوت بيول ميد (2021) 133: 104339. دوى: 10.1016 / j.compbiomed.2021.104339
173. Hsu JM، Chen CT، Chou CK، Kuo HP، Li LY، Lin CY، et al. الحديث المتبادل بين Arg 1175 Methylation و Tyr 1173 Phosphorylation يقوم بتعديل سلبي لتنشيط ERK بوساطة EGFR. نات سيل بيول (2011) 13: 174-81. دوى: 10.1038 / ncb2158
174- Andreu-Pé rez P، Esteve-Puig R، de Torre-Minguela C، López-Fauqued M، Bech-Serra JJ، Tenbaum S، et al. ينظم بروتين Arginine Methyltransferase 5 سعة تحويل الإشارة ERK1 / 2 ومصير الخلية من خلال CRAF. إشارة Sci (2011) 4: ra58. دوى: 10.1126 / scisignal.2001936
175. Wang Q ، Xu J ، Li Y ، Huang J ، Jiang Z ، Wang Y ، et al. التعرف على مثبط بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 الجديد في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة عن طريق الفحص الافتراضي القائم على الهيكل. فرونت فارماكول (2018) 9: 173. دوى: 10.3389 / fphar.2018.00173
176. جينغ بي ، زهاو إن ، يي إم ، زانغ واي ، زهانج زد ، صن جي ، وآخرون. يعزز بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 ورم خبيث لسرطان الرئة من خلال التنظيم اللاجيني لإشارات miR -99 الأسرة / FGFR3. برج السرطان (2018) 427: 38-48. doi: 10.1016 / j.canlet.2018.04.019
177. Zhang B ، Dong S ، Zhu R ، Hu C ، Hou J ، Li Y ، et al. استهداف بروتين Arginine Methyltransferase 5 يمنع نمو سرطان القولون والمستقيم عن طريق تقليل ميثيل الأرجينين في Eif4e و FGFR3. Oncotarget (2015) 6: 22799-811. doi: 10.18632 / oncotarget.4332
178. Chan LH، Zhou L، Ng KY، Wong TL، Lee TK، Sharma R، et al. PRMT6 ينظم أنشطة ربط RAS / RAF و MEK / ERK بوساطة السرطان في سرطان الخلايا الكبدية من خلال مثيلة CRAF. ممثل الخلية (2018) 25: 690–701.e8. دوى: 10.1016 / j.celrep.2018.09.053
179. Peng W، Chen JQ، Liu C، Malu S، Creasy C، Tetzlaff MT، et al. يعزز فقدان PTEN مقاومة العلاج المناعي بوساطة الخلايا التائية. اكتشاف السرطان (2016) 6: 202–16. دوى: 10.1158 / 2159-8290. قرص مضغوط -15-0283
180. O'Donnell JS، Massi D، Teng MWL، Mandala M. PI3K-AKT-mTOR تثبيط في العلاج المناعي للسرطان ، Redux. سيمين برج بيول (2018) 48: 91-103. دوى: 10.1016 / j.semcancer.2017.04.015
181- Tan L و Xiao K و Ye Y و Liang H و Chen M و Luo J وآخرون. يرتبط ارتفاع التعبير عن PRMT5 بضعف القدرة على البقاء بشكل عام وتطور الورم في سرطان المثانة. الشيخوخة (ألباني نيويورك) (2020) 12: 8728–41. دوى: 10.18632 / الشيخوخة .103198
182- Zhu F و Guo H و Bates PD و Zhang S و Zhang H و Nomie KJ وآخرون. يتم تنظيم PRMT5 عن طريق إشارات مستقبلات الخلايا البائية ويشكل حلقة ردود فعل إيجابية مع PI3K / AKT في خلايا الليمفوما. اللوكيميا (2019) 33: 2898-911. دوى: 10.1038 / ثانية 41375-019-0489-6
183. Zhang S، Ma Y، Hu X، Zheng Y، Chen X. استهداف محور إشارة PRMT5 / Akt يمنع نمو خلايا سرطان الرئة البشرية. J Cell Mol Med (2019) 23: 1333–42. دوى: 10.1111 / jcmm.14036
184. Banasavadi-Siddegowda YK، Russell L، Frair E، Karkhanis VA، Relation T، Yoo JY، et al. PRMT 5- المسار الجزيئي PTEN ينظم الشيخوخة والتجديد الذاتي لخلايا الورم الأرومي الدبقي الأولي. الجين الورمي (2017) 36: 263–74. دوى: 10.1038 / onc.2016.199
185. Wei T-YW ، Juan CC ، Hisa JY ، Su LJ ، Lee Y-CG ، Chou HY ، وآخرون. بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 هو بروتين ورمي محتمل ينظم G1 Cyclins / Cyclin-Dependent Kinases و Phosphoinositide 3- Kinase / AKT Signaling Cascade. علوم السرطان (2012) 103: 1640–50. دوى: 10.1111 / j. 1349- 7006. 2012.02367.x
186. Wei T-YW و Hsia JY و Chiu SC و Su LJ و Juan CC و Lee Y-CG وآخرون. بروتين ميثيلوسوم 50 يعزز تكوين الأورام المستقل عن الأندروجين والإستروجين. إشارة الخلية (2014) 26: 2940-50. دوى: 10.1016 / j.cellsig.2014.09.014
187. Yin S ، Liu L ، Brobbey C ، Palanisamy V ، Ball LE ، Olsen SK ، et al. PRMT 5- ميثيل الأرجينين الوسيط ينشط AKT Kinase للتحكم في تكون الأورام. نات كومون (2021) 12:3444. دوى: 10.1038 / ثانية 41467-021-23833-2
188. Shin SH ، Lee GY ، Lee M ، Kang J ، Shin HW ، Chun YS ، et al. التعبير الشاذ عن CITED2 يعزز ورم خبيث لسرطان البروستاتا عن طريق تنشيط مسار Nucleolin-AKT. نات كومون (2018) 9: 4113. دوى: 10.1038 / ثانية 41467-018-06606-2
189. Feng J ، Dang Y ، Zhang W ، Zhao X ، Zhang C ، Hou Z ، وآخرون. مثيلة أرجينين PTEN بواسطة PRMT6 تمنع إشارات PI3K-AKT وتعديل الربط قبل mRNA. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116: 6868–77. دوى: 10.1073 / المقالي .1811028116
190. Shen Y ، Zhong J ، Liu J ، Liu K ، Zhao J ، Xu T ، et al. يعكس البروتين Arginine N-methyltransferase 2 مقاومة تاموكسيفين في خلايا سرطان الثدي من خلال قمع ER-a36. ممثل أونكول (2018) 39: 2604-12. دوى: 10.3892 / أو .2018.6350
191- فريمان جي جي ، لونج إيه جيه ، إيواي واي ، بوركي ك ، تشيرنوفا تي ، نيشيمورا إتش وآخرون. يؤدي إشراك مستقبل المثبطات المناعية -1 من قبل أحد أفراد عائلة B7 المستجدين إلى التنظيم السلبي لتنشيط الخلايا الليمفاوية. J Exp Med (2000) 192: 1027–34. دوى: 10.1084 / jem.192.7.1027
192. Hofmeyer KA، Jeon H، Zang X. مسار PD {1}} / PD-L1 (B 7- H1) في استنفاد الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا الناجم عن العدوى المزمنة. J BioMed Biotechnol (2011) 2011: 451694. دوى: 10.1155 / 2011/451694
193. بنجش ب ، جونسون أل ، كوراتشي إم ، أودوريزي بي إم ، باوكين كي ، أتاناسيو جي ، وآخرون. تعتبر حالات القصور في الطاقة الحيوية الناتجة عن التعديلات الأيضية التي ينظمها المستقبِل المثبط PD -1 دافعًا مبكرًا لاستنفاد الخلايا التائية CD8 (بالإضافة إلى). مناعة (2016) 45: 358-73. دوى: 10.1016 / j.immuni.2016.07.008
194. Zheng NN و Zhou M و Sun F و Huai MX و Zhang Y و Qu CY وآخرون. الجمع بين مثبط بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز ومضاد ديث ليغاند المضاد للبرمجة -1 يمنع تطور سرطان البنكرياس. World J Gastroenterol (2020) 26: 3737–49. دوى: 10.3748 / wjg.v26.i26.3737
195. Schonfeld M، Zhao J، Komatz A، Weinman SA، Tikhanovich I. The Polymorphism Rs975484 in the Protein Arginine Methyltransferase 1 Gene Modules Expression of Immune Checkpoint Genes in Hepatocellular carcinoma. جي بيول كيم (2020) 295: 7126–37. دوى: 10.1074 / jbc.RA120.013401 \
196. Lu SX ، De Neef E ، Thomas JD ، Sabio E ، Rousseau B ، Gigoux M ، et al. التعديل الدوائي لربط الحمض النووي الريبي يعزز المناعة المضادة للورم. الخلية (2021) 184: 4032-4047.e31. دوى: 10.1016 / j.cell.2021.05.038
197. Moon JW ، و Kong SK ، و Kim BS ، و Kim HJ ، و Lim H ، و Noh K ، وآخرون. يتسبب Ifng في إفراط في التعبير عن PDL1 بواسطة JAK2 / STAT1 / IRF -1 في الإصابة بسرطان المعدة الإيجابي لـ EBV. مندوب علوم (2017) 7: 17810. دوى: 10.1038 / ثانية 41598-017-18132-0
198. Zhang X و Zeng Y و Qu Q و Zhu J و Liu Z و Ning W وآخرون. PD-L1 الناجم عن IFN-g من الضامة المرتبطة بالورم عبر مسارات إشارات JAK / STAT3 و PI3K / AKT عززت تقدم سرطان الرئة. Int J Clin Oncol (2017) 22: 1026–33. دوى: 10.1007 / ث 10147-017-1161-7
199. Liu J، Hamrouni A، Wolowiec D، Coiteux V، Kuliczkowski K، Hetuin D، et al. تعبر خلايا البلازما من مرضى المايلوما المتعددة عن B 7- H1 (PD-L1) وتزيد من التعبير بعد التحفيز باستخدام IFN- {Gamma} و TLR Ligands عبر MyD 88- و TRAF 6- و مسار مجاهدي خلق. الدم (2007) 110: 296-304. دوى: 10.1182 / دم -2006-10-051482
200. سنايدر KJ ، Zitzer NC ، Gao Y ، Choe HK ، Sell NE ، Neidemire-Colley L ، et al. PRMT5 ينظم استجابة الخلايا التائية للإنترفيرون وهو هدف لمرض الكسب غير المشروع الحاد. JCI Insight (2020) 5: 131099. دوى: 10.1172 / jci.insight.131099
201. Bonham K، Hemmers S، Lim YH، Hill DM، Finn MG، Mowen KA. آثار مثبط نقل ميثيل ترانسفيراز الأرجينين الجديد على إنتاج السيتوكين في الخلية التائية المساعدة. FEBS J (2010) 277: 2096-108. دوى: 10.1111 / j. 1742-4658. 2010.07623.x \
202. Yang ML ، Gee AJP ، Gee RJ ، Zurita-Lopez CI ، Khare S ، Clarke SG ، et al. المناعة الذاتية للذئبة تغيرت عن طريق التمثيل الغذائي للميثيل الخلوي. المناعة الذاتية (2013) 46: 21-31. دوى: 10.3109 / 08916934.2012.732133
203- جيانغ واي ، يوان واي ، تشين إم ، لي إس ، باي جي ، زانغ واي ، وآخرون. يحفز اضطراب PRMT5 مناعة ضد الأورام في سرطان عنق الرحم عن طريق إعادة برمجة استجابة الخلايا التائية الوسيطة وتنظيم تعبير PD-L1. Theranostics (2021) 11: 9162–76. دوى: 10.7150 / thno.59605
204. Fedoriw A و Rajapurkar SR و O'Brien S و Gerhart SV و Mitchell LH و Adams ND وآخرون. نشاط مضاد للورم من مثبط النوع الأول PRMT ، GSK3368715 ، يتآزر مع تثبيط PRMT5 من خلال فقدان MTAP. خلية سرطانية (2019) 36: 100-114.e25. دوى: 10.1016 / j.ccell.2019.05.014
205. Siu LL ، Rasco DW ، Vinay SP ، Romano PM ، Menis J ، Opdam FL ، et al. 438o - METEOR -1: دراسة المرحلة الأولى لـ GSK3326595 ، مثبط بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 (PRMT5) من الدرجة الأولى ، في الأورام الصلبة المتقدمة. آن أونكول (2019) 30: الإصدار 159. دوى: 10.1093 / أنونك / mdz244
تضارب المصالح:
يعلن المؤلفون أن البحث تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب محتمل في المصالح.
أعلن المراجع JZ عن انتماء مشترك مع المؤلفين إلى محرر المناولة في وقت المراجعة.
ملاحظة الناشر:
جميع الادعاءات الواردة في هذه المقالة تخص المؤلفين فقط ولا تمثل بالضرورة تلك الخاصة بالمنظمات التابعة لهم أو تلك الخاصة بالناشر والمحررين والمراجعين. أي منتج قد يتم تقييمه في هذه المقالة ، أو المطالبة التي قد تقدمها الشركة المصنعة لها ، غير مضمون أو معتمد من قبل الناشر.
حقوق الطبع والنشر © 2022 Dai و Zhang و Li و He و Liu و Gong و Yang و Gong و Tang و Wang و Xie. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو النسخ في المنتديات الأخرى ، بشرط أن يُنسب إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، من خلال الممارسة الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.
قسم العلاج الإشعاعي والأورام الطبية ، مستشفى Zhongnan التابع لجامعة ووهان ، ووهان ، الصين ، 2 مختبر Hubei الرئيسي للسلوك البيولوجي للورم ، مستشفى Zhongnan التابع لجامعة ووهان ، ووهان ، الصين ، 3 مركز دراسات السرطان السريرية في هوبى ، مستشفى Zhongnan بجامعة ووهان ، ووهان ، الصين ، 4 قسم جراحة الصدر ، مستشفى Zhongnan التابع لجامعة ووهان ، ووهان ، الصين ، 5 أقسام للمستودعات البيولوجية ، مستشفى Zhongnan التابع لجامعة ووهان ، ووهان ، الصين ، 6 تشخيص دقيق للأورام وتكنولوجيا العلاج والطب التحويلي ، مركز بحوث هندسة هوبى ، مستشفى Zhongnan بجامعة ووهان ، ووهان ، الصين
