حمض البونيك ودوره في الوقاية من الاضطرابات العصبية: مراجعة الجزء الأول

خلاصة:

يتأثر ملايين الأشخاص في جميع أنحاء العالم بالأمراض التنكسية العصبية (NDs). تتميز NDs بالضرر التدريجي وموت الخلايا العصبية المصحوب بمستويات عالية من المؤشرات الحيوية الالتهابية وظروف الإجهاد التأكسدي.

تعد الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر والخرف، من الأمراض الشائعة التي نواجهها اليوم. من شأن هذه الأمراض أن تسبب موت الخلايا العصبية وضمور خلايا الدماغ في دماغ المريض، مما يسبب التدهور المعرفي. الذاكرة هي واحدة من أكثر المناطق المتضررة بشكل كبير.

ومع ذلك، حتى في مواجهة تهديدات الأمراض هذه، لا ينبغي لنا أن نتخلى عن الاستثمار في صحتنا العقلية والعمل عليها. تظهر الأبحاث أن نمط الحياة النشط والصحة العقلية والتمارين الفكرية يمكن أن يؤخر تطور الأمراض العصبية إلى حد كبير ويحافظ على ذاكرة جيدة.

على سبيل المثال، يمكن للتمارين الهوائية وتدريب الدماغ تحسين بنية الدماغ ووظيفته وتأخير تدهور الوظيفة الإدراكية. يعد النظام الغذائي المغذي والمتوازن والنوم الكافي والتفاعل الاجتماعي من العوامل المهمة أيضًا في الحفاظ على صحة جيدة ويمكن أن يساعد في الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية والحفاظ على الذاكرة.

ويعتقد علماء آخرون أن كلاً من الكفاءة الذاتية والتوازن العاطفي يمكن أن يساعدونا في الاحتفاظ بذاكرتنا. على سبيل المثال، رؤية أنفسنا نحل مشكلة ما أو نحقق هدفًا يجعلنا نشعر بمزيد من الثقة والسعادة، ويمكن لهذه المشاعر أن تساعدنا في الحفاظ على صحتنا العقلية، والتي بدورها تساعد في الحفاظ على ذاكرة جيدة.

في الحياة اليومية، يمكننا أيضًا إجراء بعض التدريبات البسيطة للمساعدة في تحسين الذاكرة. على سبيل المثال: تذكر أرقام الهواتف، وأعياد الميلاد، والأسماء، وغيرها من المعلومات، وقراءة المقالات بصوت عالٍ، وتذكر المحتويات، كلها طرق فعالة للغاية.

على الرغم من أن مرض التنكس العصبي مرض خطير، إلا أنه يذكرنا أيضًا بالحفاظ على عادات معيشية جيدة وموقف إيجابي لضمان صحتنا العقلية وذاكرتنا، وجعل حياتنا أكثر صحة وإشباعًا وأفضل! يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق معرفة كيفية تحسين الذاكرة قصيرة المدى

حمض البونيك، المكون الحيوي الرئيسي لزيت بذور الرمان (Punica granatum)، هو أيزومر أوميغا-5 من حمض اللينوليك المترافق الذي أظهر تأثيرات قوية مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات تساهم في تأثيره الإيجابي ضد مجموعة واسعة من الأمراض. يقلل حمض البونيك من الضرر التأكسدي والالتهاب عن طريق زيادة التعبير عن مستقبلات البيروكسيسوم المنشطة.

بالإضافة إلى ذلك، فإنه يمكن أن يقلل من تكوين رواسب بيتا أميلويد وفرط فسفرة تاو عن طريق زيادة التعبير عن بروتين GLUT4 وتثبيط فرط نشاط كالبين. الرمان ذو الكبسولات الدقيقة، الذي يحتوي على مستويات عالية من حمض البونيك، يزيد من نشاط PON1 المضاد للأكسدة في HDL. وبالمثل، أظهرت تركيبات الرمان المغلفة بمستويات عالية من حمض البونيك زيادة في نشاط مضادات الأكسدة PON1 في HDL.

بسبب نفاذية حمض البونيك المحدودة في الدماغ، تم تطوير تركيبات توصيل متنوعة لتعزيز النشاط البيولوجي لحمض البونيك في الدماغ، مما يقلل من أعراض الاضطرابات العصبية.

يعد حمض البونيسيك مركبًا غذائيًا مهمًا في الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية وعلاجها مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون.

الكلمات المفتاحية: مضادات الأكسدة؛ حمض اللينوليك المترافق حاجز الدم في الدماغ؛ مرض الزهايمر؛ مرض الشلل الرعاش؛ مرض هنتنغتون؛ التنكس العصبي.

1 المقدمة

بعض الأمراض الأكثر انتشارًا والتي يمكن أن تسبب فقدان الاستقلال لدى كبار السن هي أمراض التنكس العصبي (NDs)، والتي أصبحت أكثر شيوعًا. عملية التنكس العصبي هي الفقدان التدريجي لوظيفة أو موت خلايا الجهاز العصبي المركزي، مما يتسبب في زيادة في الوظائف الحركية والمعرفية. الاختلالات مع الزمن [1] .

من بين أمراض ND الأكثر انتشارًا مرض الزهايمر (AD) والخرف الجبهي الصدغي، ومرض باركنسون (PD)، ومرض هنتنغتون (HD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، وترنح مخيخي شوكي متعدد. يبلغ معدل الإصابة بمرض التصلب العصبي المتعدد بين السكان الذين تبلغ أعمارهم 85 عامًا وأكثر حوالي 30%، في حين يبلغ معدل الإصابة بمرض باركنسون حوالي 2% بين الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا، وقد تم الإبلاغ عن مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) من 1 إلى 2 حالة لكل 100 000 شخص سنويًا، ومن المتوقع أن يرتفع معدل الإصابة كالسكان [2] .

ولذلك، هناك حاجة إلى تنفيذ تدابير وقائية جديدة وتطوير علاجات جديدة للمراحل المبكرة من التنكس العصبي. تقدر منظمة الصحة العالمية أن التكلفة الاجتماعية العالمية للخرف تبلغ 818 مليار دولار أمريكي، أي ما يعادل 1.1% من الناتج المحلي الإجمالي في العالم. يصل معدل انتشار مرض الزهايمر في أمريكا اللاتينية إلى 8.5%.

علاوة على ذلك، من المتوقع أنه بحلول عام 2030 سيعيش حوالي 65.7 مليون شخص مع الخرف وحوالي 115.4 مليون بحلول عام 2050 [3]. لقد زادت معدلات الوفيات والإعاقة لدى الأشخاص الناجمة عن هذه الاضطرابات العصبية، وبالتالي اعتبرتها تحديًا عالميًا للصحة العامة. وبما أنه من المتوقع أن يرتفع معدل الإصابة مع زيادة عدد السكان، فإن إيجاد حلول واستراتيجيات جديدة لعلاج الأمراض التنكسية العصبية هو هدف متزايد الإلحاح. نظرًا لأن الضرر التأكسدي والالتهاب هما من المسارات الرئيسية في تطور التنكس العصبي، يتم دراسة المواد الكيميائية النباتية ذات الخصائص المرتفعة المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات للمساعدة في الوقاية من التنكس العصبي ووقف تطور المرض.

الرمان (Punica granatum) هو فاكهة قديمة وقابلة للتكيف أصلها من غرب آسيا وتنتمي إلى عائلة Punicaceae. يتم زراعته في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك دول الشرق الأوسط وآسيا وأوروبا وأمريكا، وخاصة في المناطق شبه الاستوائية والاستوائية في ظل ظروف مناخية متغيرة [4،5]. ما يقرب من 50٪ من الوزن الإجمالي للثمرة يتوافق مع القشر، وهو مصدر مهم للمركبات الفينولية والمعادن والسكريات المعقدة. وفي الوقت نفسه، يتكون الجزء الصالح للأكل من ثمرة الرمان من الأريل (40%) الغني بالماء والسكريات والبكتين والبذور (10%) [6].

تحتوي بذور الرمان على العديد من المكونات مثل البوليفينول والأحماض الدهنية التي تساهم في آثارها المفيدة. يمثل زيت بذور الرمان (PSO) حوالي 12% و20% من إجمالي وزن البذور [7]. يحتوي PSO على 14 حمضًا دهنيًا، وأكثرها وفرة هو حمض البونيك 50–8{{20}}% [7–9]، يليه حمض اللينوليك (13–20%)، والبالمتيك حمض (6-9%)، حمض دهني (2-3%)، حمض الأوليك (8-9%)، حمض اللينولينيك (0.06-0.08%)، وحمض الأراكيديك (0.68-0.90%) [9].

ثبت أن حمض البونيك، وهو المكون النشط بيولوجيًا الرئيسي في PSO، يحقق تأثيرًا قويًا مضادًا للأكسدة يساهم في تأثيره الإيجابي ضد مجموعة واسعة من الأمراض مثل هشاشة العظام، وله خصائص مضادة للسمنة، ويزيد من التعبير عن الجينات المرتبطة بمضادات الأكسدة واستقلاب الدهون، و يعدل تكوين ووظيفة البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) [10-13].

حمض البونيكيك هو أيزومر أوميجا -5 لحمض اللينوليك المترافق (CLnA) ويظهر تشابهًا هيكليًا مع حمض اللينوليك المترافق (CLA) [12]. يمتلك حمض البونيك في حد ذاته مجموعة واسعة من التأثيرات البيولوجية مثل خصائص مضادة للالتهابات، ومضادة للسكري، ومضادة للسمنة، ومضادة للتكاثر، ومضادة للسرطان [14،15]. تتضمن الآلية البيولوجية الرئيسية الموصوفة لحمض البونيك تعديل التعبير التفاضلي للمستقبلات المنشَّطة بالبيروكسيسوم (PPARs)، والتي تتحكم في التعبير عن الجينات المشاركة في تمايز الخلايا وانتشارها، وتنظم الإنزيمات المشاركة في استقلاب الدهون، وتوازن الجلوكوز.

بالإضافة إلى ذلك، ترتبط PPARs ارتباطًا وثيقًا بتنشيط وإنتاج المؤشرات الحيوية المؤيدة للالتهابات [16-19]. في حين أن خصائص حمض البونيك المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات قد توفر تأثيرات مفيدة على علاج NDs، فإن الطريقة التي يتفاعل بها في مسارات مختلفة تتعلق بتطور NDs قد تمنحه مزايا على المغذيات الأخرى المضادة للأكسدة.

تهدف هذه المراجعة إلى تقديم لمحة عامة عن المعرفة الحالية حول الفوائد المحتملة لحمض البونيك في الاضطرابات العصبية والآلية الجزيئية المشاركة في آثاره.

2. المسارات الرئيسية المشاركة في الأمراض العصبية

على الرغم من أن جميع أمراض ND لها أمراض وأعراض مختلفة، إلا أن مساراتها تشترك في بعض السمات المشتركة. تم تطوير نموذج مفاهيمي يصنف المسارات المختلفة المرتبطة بالتنكس العصبي مع الأخذ في الاعتبار أربعة نماذج رئيسية للعمل [20] (الشكل 1).

بشكل عام، تشمل المسارات التي تساهم في بقاء الخلايا العصبية وانحطاطها ما يلي: (1) الآليات داخل الخلايا مثل موت الخلايا المبرمج [21]، والبلعمة الذاتية [22]، ووظيفة الميتوكوندريا، والضرر التأكسدي، والإصلاح [23]، واليوبيكويتين/البروتيزوم [24]، (2) ) بيئة الأنسجة المحلية مثل التصاق الخلايا [25]، الالتقام الخلوي، النقل العصبي [26]، البريونات/العامل القابل للانتقال [27]، (3) البيئة الجهازية مثل الالتهاب/الاستجابة المناعية [28]، استقلاب الدهون/الغدد الصماء [29]، الدماغ الأوعية الدموية [30]، (4) والآليات المرتبطة بالشيخوخة [31]، على سبيل المثال، علم الوراثة اللاجينية [32]، وعوامل التغذية العصبية [33]، والتيلوميرات [34]. ترتبط جميع هذه المكونات ارتباطًا وثيقًا وتتفاعل مع بعضها البعض لتعديل عملية التنكس العصبي (الشكل 2).

2.1. آلية داخل الخلايا

من بين الآليات داخل الخلايا المرتبطة ببقاء الخلايا العصبية وانحطاطها، يعد تلف الحمض النووي والإصلاح المعيب من أكثر السمات المميزة شيوعًا التي تشترك فيها العديد من اضطرابات الحركة التقدمية.

يمكن أن يتسبب التركيز العالي لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في تراكم تلف الحمض النووي المؤكسد في تسلسله والتعديلات اللاجينية [24]. يمكن أن يتسبب التعبير الجيني المتغير في فقدان الوظيفة العصبية الطبيعية ويؤدي تدريجيًا إلى موت الخلايا المبرمج وفقدان الخلايا العصبية [22]. الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية الخلوية، وقد وجد أن الضرر التأكسدي يمكن أن يعزز تراكم السينوكلين ويؤثر على الأميلويد- (A) والبروتينات الأخرى المرتبطة بالشيخوخة وND [22،35]. في الخلايا طويلة العمر وغير الانقسامية مثل مثل الخلايا العصبية، تسبب وفرة ROS الإجهاد التأكسدي وضعف الدفاعات المضادة للأكسدة، مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا وبدء سلسلة موت الخلايا [36].

تربط دراسات متعددة تأثيرات أكسيد النيتريك وأنواع الأكسجين التفاعلية مع NDs، بما في ذلك نترات أجسام لويس في خرف أجسام لويس ومرض الزهايمر (AD)، ونترات السينوكلينات في المرضى الذين يعانون من ضمور الأنظمة المتعددة، وبروتينات تاو النترات المنتشرة في مرض الزهايمر، والخرف الجبهي الصدغي مع مرض باركنسون. تساهم المستويات المنخفضة من أكسيد النيتريك في تنظيم A في الجهاز الوعائي الدماغي، ويؤدي تثبيط أكسيد النيتريك إلى تأخير تطور أمراض مرض باركنسون [37].

وبالمثل، فإن عامل نخر الورم-ألفا (TNF-) هو السيتوكينات المضادة للالتهابات المرتبطة بإمراض ND من خلال الالتهاب الجهازي [38]. تم اقتراح علاجات مضادة لـ TNF من خلال العديد من الدراسات لتقليل أمراض AD، وتقليل ترسب الأميلويد، وتقليل ضعف الخلايا العصبية [39]. بالإضافة إلى ذلك، تم وصف مقاومة الأنسولين في الدماغ كعامل للحث على الاختلالات المعرفية والتنكس العصبي.

تنخفض مستويات الأنسولين في الدماغ أثناء الشيخوخة ومرض الزهايمر مما يؤدي إلى تثبيط العديد من الفوسفاتيز المشاركة في نزع فسفرة تاو مما يؤدي إلى ترسب وتراكم لويحات الأميلويد (A) خارج الخلية [40،41].

الشكل 2. التمثيل التخطيطي للسمات الفيزيولوجية المرضية المشتركة في الأمراض التنكسية العصبية (NDs): (1) خلل الميتوكوندريا بسبب الإجهاد التأكسدي، أو الشيخوخة، أو بسبب تلف العوامل الوراثية أو البيئية، مما يؤدي إلى الإنتاج المفرط لـ ROS، والذي يمكن أن ينشط p53 وBax ( منظم موت الخلايا المبرمج) الذي يسمح بإطلاق السيتوكروم C (Cyt C) الشكل 2.

تمثيل تخطيطي للسمات الفيزيولوجية المرضية المشتركة في الأمراض التنكسية العصبية (NDs): (1) خلل الميتوكوندريا بسبب الإجهاد التأكسدي، أو الشيخوخة، أو بسبب تلف العوامل الوراثية أو البيئية، مما يؤدي إلى الإفراط في إنتاج ROS، والذي يمكن أن ينشط p53 وBax (منظم موت الخلايا المبرمج). الإزفاء الذي يسمح بإطلاق السيتوكروم C (Cyt C) الذي يؤدي إلى تنشيط (Cas 9) وcaspase 3 (Cas3)، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي وموت الخلايا أو (2) موت الخلايا المبرمج.

وبالمثل، يؤدي الإنتاج المفرط لـ ROS أيضًا إلى الإجهاد التأكسدي و(3) بيروكسيد الدهون، والذي يمكن أن يؤدي إلى تجمعات البروتين مثل -synuclein بالإضافة إلى ببتيد الأميلويد الخاطئ، حيث يصبح الأخير لوحة أميلويد (A) تؤثر على إشارات الخلايا العصبية المستحثة بواسطة (4) القصور الكوليني. بدوره، يؤدي تراكم اللويحة A إلى (5) تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة مع إطلاق (6) السيتوكينات الالتهابية وينتج التهابًا عصبيًا.

من ناحية أخرى، (7) خلل تنظيم Ca2+ بسبب إزالة استقطاب الغشاء العصبي يمكن أن يسبب عجزًا متشابكًا ويعزز تراكم لويحات A، و(8) التشابكات الليفية العصبية من خلال تنشيط الكالبين. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تدفق الكالسيوم المستمر إلى الإفراط في تنشيط سينسيز أكسيد النيتريك العصبي (nNOS)، مع زيادة تخليق أكسيد النيتريك مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي/الإجهاد النتري والتهاب الدماغ العام. علاوة على ذلك، يؤدي تراكم ROS إلى تنشيط (9) كيناز (جليكوجين سينثاز كيناز -3، GSK -3 ) ويحث على فرط فسفرة تاو، مما يعزز تراكم لويحات A.

يؤدي تراكم القلة A إلى إزالة مستقبلات الأنسولين (IRS) من سطح الخلية، مما يؤدي إلى (10) مقاومة الأنسولين العصبية وتثبيط تنشيط ناقل الجلوكوز من النوع 4 (GLUT 4). تعمل إشارات الأنسولين المختلة وظيفياً على خفض هدف الثدييات في مسار الراباميسين (mTOR) وتؤدي إلى (11) فشل الالتهام الذاتي في تراكم لويحات A.

أخيرًا، يرتبط الكوليسترول المركب بالبروتين الشحمي E (APOE) لتكوين جزيئات APOE-Cholesterol (APOE-CH). يتم استيعاب جزيئات APOE-CH في الخلايا العصبية، ويتم استقلاب الكولسترول الحر إلى 24-هيدروكسي كوليسترول (24-OHC)، والذي يمر بعد ذلك عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​ويدخل إلى البلازما، بينما البلازما (12 ) 27 كوليسترول الهيدروكسيل (27-OHC) يتدفق إلى الدماغ، مما يزيد من مستوى -synuclein ويشكل في النهاية أجسام ليوي (LBs). تشير الخطوط الخلفية إلى التحفيز، بينما تشير الخطوط الحمراء إلى التثبيط.

2.2. بيئة الأنسجة المحلية

يعد التجميع التدريجي للبروتينات غير المطوية التي تؤثر بشدة على بيئة الأنسجة المحلية، مما يسبب الضرر، سمة مرضية تميز الأمراض التنكسية العصبية [42]. تتعرض هذه البروتينات غير المطوية إلى تحلل البروتين، مثل الجسيمات البروتينية. يؤدي تثبيط مسارات تحلل البروتين إلى تكوين مقاومة للبروتياز، وبالتالي تقليل انتشار البروتينات المجمعة التي تعزز اختلال بروتينات الخلية [43].

وبالمثل، فإن الالتهام الذاتي هو الآلية الرئيسية المسؤولة عن إزالة مجاميع البروتين، والعضيات الخلوية المختلة، ومسببات الأمراض للحفاظ على التوازن الخلوي. يعد تراكم فجوات الالتهام الذاتي غير الناضجة (AVs) نتيجة لعملية الالتهام الذاتي المعطلة سمة شائعة لوحظت في دماغ مرضى الزهايمر.

لقد تبين أن هدف الثدييات المتمثل في إشارات الرابامايسين (mTOR) تم تثبيطه في القشرة والحصين لدى الفئران النموذجية البالغة AD. تؤدي مقاومة الأنسولين الدماغي إلى حدوث تغييرات في عامل النمو الشبيه بالأنسولين/الأنسولين (IGF-1) -PI3K (فوسفونوسيتيد 3- كيناز فئة I) - مسار Akt، مما يؤدي إلى التنشيط الشاذ لإشارات mTOR، التي تنظم الالتهام الذاتي سلبًا الحث [44-46].

2.3. البيئة النظامية

تعد التغيرات في البيئة الجهازية مثل الالتهاب شائعة في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض باركنسون (PD) ويمكن أن تسبب، إلى جانب الإجهاد التأكسدي، اضطرابات في التركيب البروتيني للبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) [47]. يوفر HDL المنتشر مرونة تجاه الخلل الوظيفي الوعائي الدماغي في مرض الزهايمر، والذي يلعب دورًا مهمًا في استقلاب الدماغ والتوازن، مما يخفف من تصفية A وtau وبالتالي يؤدي إلى تكوين لويحات عصبية وتشابكات ليفية عصبية [48].

2.4. آلية الشيخوخة

يتغير تكوين الأحماض الدهنية وسيولة أغشية الدماغ مع تقدم العمر. الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) مثل حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA، 22:6 ن -3) وحمض الأراكيدونيك (AA، 20:4 ن {{5}) }) هي الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الأكثر وفرة وأهمية في الدماغ وتلعب دورًا حاسمًا في الشيخوخة والتنكس العصبي. عند كبار السن، ينخفض ​​حمض DHA وAA في أغشية القشرة الجبهية الحجاجية. قد يكون سبب نقص DHA المحدد هو انخفاض نشاط الإنزيم المرتبط بالعمر والمشارك في تنظيم تخليق DHA وامتصاصه وتجميعه في الدهون الفوسفاتية في الدماغ (Zhang et al.، 2018).

وفي الوقت نفسه، فإن الاستهلاك الغذائي المرتفع لأوميجا-3 وأوميغا-6 PUFA مفيد لذاكرة كبار السن الأصحاء. تتم هذه العملية من خلال سلامة والحفاظ على البنية المجهرية للمادة البيضاء في القبو في الدماغ (Zamroziewicz et al.، 2017). تتم دراسة العديد من PUFAs مثل DHA و AA لتطوير علاجات جديدة ضد NDs والتنكس العصبي [49، 50].

يعد حمض البونيكيك (18:3، ∆9cis، 11trans،13cis، n-5) مرشحًا واعدًا لم يتم فهم آلية عمله بالكامل بعد. سيشير القسم التالي إلى خصائص وآليات حمض البونيكيك وعلاقتها المحتملة بالوقاية من NDs.

For more information:1950477648nn@gmail.com