إعادة فهم حاجز الترشيح الكبيبي والأمراض ذات الصلة
Jan 12, 2023
النيفرون هو الوحدة الأساسية للكلية لأداء وظائفها ، وحاجز الترشيح الكبيبي هو خط دفاع مهم لوظائفها الفسيولوجية الطبيعية. يتكون حاجز الترشيح الكبيبي من خلايا بطانية وخلايا بودوسيت وغشاء قاعدي كبيبي (GBM) ، والتي تعتمد بشكل متبادل وتتعاون لإكمال وظيفة حاجز الترشيح الكبيبي. في ضوء ذلك ، أصبحت الأمراض التي تسببها الأضرار التي لحقت بمكوناتها الهيكلية واحدة من المجالات المهمة لأبحاث أمراض الكلى ، مثل مرض podocyte ، والأمراض المرتبطة بـ GBM ، والأمراض المرتبطة بالكولاجين من النوع الرابع ، وما إلى ذلك.
انقر لاستخراج خلاصة الصحراء لمرض الكلى
مع التطور السريع للطب الجيني والتعميق المستمر للبحوث ذات الصلة ، وخاصة الاكتشافات المتتالية للجينات المتعلقة بحاجز الترشيح الكبيبي ، يتم أيضًا تحديث فهمنا للآلية التنظيمية لحاجز الترشيح الكبيبي والأمراض ذات الصلة.
في 4 أغسطس 2022 ، في الاجتماع الأكاديمي السنوي لعام 2021 (CSN 2021) لفرع أمراض الكلى في الجمعية الطبية الصينية ، قدم الأكاديمي ليو تشيهونغ ، مدير المستشفى العام للمسرح الشرقي والمركز الوطني للبحوث السريرية لأمراض الكلى ، عرضًا تقديميًا حول "إعادة فهم حواجز الترشيح الكبيبي والأمراض ذات الصلة". أشار الأكاديمي ليو تشيهونغ إلى أن دراسة مثل هذه الأمراض التي تمثلها متلازمة ألبورت يجب أن تبدأ بتحليل التباين الجيني للمرض ، والذي سيوفر لنا طريقة جديدة لفهم التركيب غير الطبيعي والتفاعل لحاجز الترشيح الكبيبي بشكل منهجي. أدى تعقيد التباين الجيني للمرض ، وتنوع الأنماط الظاهرية السريرية ، وأهمية التشخيص الجيني إلى ظهور فهم جديد ، وبالتالي تحسين مستوى تشخيص هذه الأمراض وعلاجها.
التباين الجيني والتسبب في أمراض الكلى
يلعب التباين الجيني دورًا مهمًا للغاية في حدوث الأمراض وتطورها ، بما في ذلك تنظيم وظائف الجينات / المسارات الرئيسية ومجموعات الخلايا الفرعية الوظيفية ، ويؤدي في النهاية إلى تمايز وتفعيل مجموعات فرعية من الخلايا المسببة للأمراض. في الممارسة السريرية ، فإن أمراض الكلى المرتبطة بالطفرات الجينية ليست شائعة. أخذ معدل الكشف عن طفرات جينات الكولاجين من النوع الرابع في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة (CKD) كمثال: تم إجراء التسلسل الكامل للإكسوم على 3315 مريضًا بمرض الكلى المزمن ، وكان لدى 307 (9.3 بالمائة) طفرات جينية ممرضة ، بما في ذلك 66 جينًا مختلفًا من مسببات الأمراض ، بما في ذلك 27 حالة (9 بالمائة) من COL4A3 ، و 21 حالة (7 بالمائة) من COL4A4 ، و 44 حالة (14 بالمائة) من COL4A5. كما ارتبط مرضى البيلة الدموية بشكل كبير بطفرات جينية الكولاجين من النوع الرابع. أظهر تحليل بيانات البنك الحيوي في المملكة المتحدة أن COL4A4 p.Ser969 X كان مرتبطًا بشكل كبير ، يليه COL4A3 p.Gly695Arg و COL4A4 intron 25 Variant.
يعد الكولاجين من النوع الرابع واللامينين (اللامينين) من المكونات المهمة لـ GBM ، والتي تفرزها الخلايا البطانية والخلايا البودوسية أثناء التطور الكبيبي ، وستؤدي الطفرات الجينية الخاصة بهم إلى فشل منتجات البروتين في تشكيل أدوات تقليم طبيعية ، مما ينتج عنه شبكة GBM. تتحلل بسهولة عن طريق الإنزيمات المحللة للبروتين ، والتي لا تفقد وظيفتها الداعمة فحسب ، بل تؤثر أيضًا بشكل مباشر على الخلايا البادئة والخلايا البطانية المجاورة. خلايا بودوسيت هي الخلايا الإفرازية الرئيسية من النوع الرابع من الكولاجين واللامينين ، وستؤثر عيوبها الوظيفية على التكوين الطبيعي ووظيفة GBM. على سبيل المثال ، تسبب طفرات خلية البودوسيت WT1 ترقق انتشار GBM ، مصحوبًا بتمزيق وتغييرات في الطبقات. تسبب طفرات INF2 ترقق GBM والتشريح القطاعي ، واندماج أجزاء عملية القدم ، وما إلى ذلك. متلازمة ألبورت هي أحد الأمراض الممثلة التي تؤدي فيها التشوهات المذكورة أعلاه إلى الأمراض.
متلازمة ألبورت
لأبحاثنا حول متلازمة ألبورت تاريخ طويل ، يمكن إرجاعه إلى عام 1875. ومع ذلك ، لم يتم إصدار إرشادات مقابلة للتشخيص والعلاج حتى عام 2013.
01 الميزات الجينية والتشخيص
في المرحلة المبكرة من تطور الكلى ، يعد 1 1 2 (IV) واللامينين -111 المكونين الرئيسيين لـ GBM. عندما تنضج ، يتم استبدالها تدريجيًا بـ 3 4 5 (IV) و laminin -521 ، مما يؤدي في النهاية إلى تكوين بنية GBM مستقرة.
نظرًا لأن الآليات المذكورة أعلاه يتم ترميزها بواسطة جينات مختلفة ، فإنها تؤدي أيضًا إلى تنوع أنماط الوراثة ، مثل متلازمة ألبورت المرتبطة بـ X ، ومتلازمة ألبورت الجسدية المتنحية ، ومتلازمة ألبورت السائدة. من بينهم ، الذكور المصابون بمتلازمة ألبورت المرتبطة بالكروموسوم X يعانون من مرض شديد ويكونون عرضة للإصابة بمرض الكلى في نهاية المرحلة (ESKD) ، في حين أن الإناث خفيفة نسبيًا. النمط الجيني لمتلازمة ألبورت المتنحية الجسدية هو طفرة متجانسة أو متغايرة الزيجوت المركبة ، وتتوافق شدة الطفرة التي يسببها نوع الطفرة مع متلازمة ألبورت المرتبطة بـ X. متلازمة ألبورت السائدة لها مظاهر سريرية خفيفة نسبيًا.
نظرًا لأن الاختلاف الجيني يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتشخيص السريري النهائي ، يجب التعرف على تعقيد الطفرة الجينية المسببة لمتلازمة ألبورت في العمل السريري. على سبيل المثال ، ما إذا كان المريض ينتمي إلى طفرة جينية الكولاجين من النوع الرابع (وضع الوراثة ، ونوع الطفرة) ، أو الطفرة الجينية المزدوجة ، أو الطفرة الكيميرية ، أو الطفرة متعددة الجينات. مع تحسين إمكانية الوصول إلى تكنولوجيا الاختبارات الجينية ، بدأ الاختبار الجيني لمتلازمة ألبورت والمرضى المشتبه بهم في جذب انتباه الأطباء. ومع ذلك ، بسبب نقص التدريب المهني والمعايير والقواعد ذات الصلة ، هناك بعض المشاكل في تقديم العينات ، وتفسير النتائج ، وتقديم المشورة الوراثية ، والإدارة طويلة الأجل. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لصياغة القواعد والمبادئ التوجيهية للعمل السريري.
02 آلية مسببة للأمراض
في المرحلة المبكرة من تطور الكلى ، يعد 1 1 2 (IV) واللامينين -111 المكونين الرئيسيين لـ GBM. عندما تنضج ، يتم استبدالها تدريجيًا بـ 3 4 5 (IV) و laminin -521 ، مما يؤدي في النهاية إلى تكوين بنية GBM مستقرة. في الحالة المرضية لمتلازمة ألبورت ، ستؤدي الطفرات الجينية COL4A 3- COL4A5 إلى إعاقة التقدم الطبيعي لعملية الانتقال التطوري هذه ، 1 1 2 (IV) وتغير الأنواع الفرعية غير الطبيعية من اللامينين التعبير عن مستقبلات المصفوفة وتوزيع بروتينات الهيكل الخلوي ، مما يؤدي إلى اختفاء عملية الانصهار الخلوي للقدم ويحفز إفراز البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs) في خلايا الأقدام ؛ من ناحية أخرى ، فإن ضغط الترشيح المرتفع يحفز الخلايا البطانية على إفراز البطانة -1 ، والتي بدورها تنشط خلايا ميسانجيل ويؤدي في النهاية إلى وظيفة حاجز الترشيح الكبيبي غير الطبيعية. لا يؤدي التعبير التعويضي 1 1 2 (IV) فقط إلى انخفاض في استقرار GBM ويمكن تحلله بسهولة بواسطة MMPs ، ولكنه يرتبط أيضًا بمستقبلات DDR1 و DDR2 على خلايا podocytes ينشط مسارات الإشارات الالتهابية التي تتوسطها الإنتجرين ، ويشارك في إثارة و تضخيم الالتهاب الموضعي للحث على تنشيط نظام RAAS. لذلك ، فإن تثبيط تنشيط RAAS ، وتقليل الاستجابة الالتهابية الموضعية ، ومضاد التليف يعتبر علاجًا ممكنًا لتأخير تطور متلازمة ألبورت.
03 علاج متلازمة ألبورت
في الوقت الحاضر ، يمكن تقسيم علاج متلازمة ألبورت إلى أربعة جوانب: مثبطات RAAS ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين / حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ACEI / ARB) أو مضادات مستقبلات الألدوستيرون. ② تثبيط الاستجابة الالتهابية ، مثل Nrf2 agonist ، مثبط مستقبلات endothelin A ؛ ③ مضادات التليف ، مثل Anti-miRNA -21 ؛ ④ العلاج الجيني.
أكدت دراسات الأتراب بأثر رجعي ودراسات RCT للنماذج الحيوانية والمرضى السريريين أن ACEI / ARB يمكن أن يؤخر بشكل كبير حدوث البيلة البروتينية في المرضى الذين يعانون من متلازمة ألبورت ويطيل من فعالية وظائف الكلى ، ويمكن أن يطيل وقت ESKD في المرضى الذين يعانون من متلازمة ألبورت لأكثر من عشر سنوات. ويكون التأثير العلاجي للعلاج المبكر أكثر أهمية. أظهرت نتائج تحليلنا أن الاستجابة لعلاج ACEI / ARB في المرضى الذكور الذين يعانون من متلازمة ألبورت المرتبطة بـ X كانت مرتبطة بشكل كبير بالنمط الجيني ، وأن علاج ACEI / ARB أدى إلى تأخير التقدم إلى ESKD في المرضى الذين يعانون من طفرات غير مقطوعة بمقدار 16 عامًا ( من 24 سنة إلى 40 سنة). سنوات) ، تأخير التقدم إلى ESKD في المرضى الذين يعانون من طفرات مقطوعة لمدة 3 سنوات (من 20 إلى 23 عامًا).
بناءً على التأثير الوقائي الكلوي الكبير لـ ACEI / ARB ، فإن إجماع الخبراء المعنيين في الداخل والخارج يوصي ACEI / ARB كعلاج قياسي لمتلازمة ألبورت. من المستحسن أن يبدأ الذكور المصابون بمتلازمة ألبورت المرتبطة بـ X والمرضى الذين يعانون من متلازمة ألبورت المتنحية الجسدية العلاج بالـ ACEI / ARB من وقت التشخيص ، والإناث المصابات بمتلازمة ألبورت المرتبطة بـ X والمرضى الذين يعانون من متلازمة الصبغي الجسدي السائد يبدأون العلاج بـ ACEI / ARB عند بيلة الألبومين الزهيدة يحدث. وتجدر الإشارة إلى أنه لا يزال هناك نقص في مثل هذه البحوث السريرية والمراقبة في الصين في الوقت الحاضر. هناك حاجة إلى المزيد من الأبحاث السريرية عالية الجودة ذات العينات الكبيرة لتقديم دليل على الفعالية السريرية التي تتماشى بشكل أكبر مع المرضى الصينيين ولصياغة معايير وقواعد لتوجيه تشخيص المرض وعلاجه.
بالإضافة إلى ذلك ، تثبيط الاستجابة الالتهابية بواسطة ناهض Nrf2 (Bardoxolone) ، ومضاد التليف بمركب Anti-miRNA -21 (Lademirsen) ، ومثبط مستقبلات endothelin A (Atrasentan) ومثبط مزدوج لأنجيوتنسين 2 ومستقبل endothelin A جديد متعدد - أدوية القنوات مثل (سبارسنتان) لتقليل الضغط الكبيبي قيد التجارب السريرية ، بالإضافة إلى برامج العلاج الجيني المحتملة مثل تقنية تحرير الجينات CRISPR / Cas9 وعلاج تخطي exon ، والتي ستجلب أيضًا فوائد لعلاج مرضى متلازمة ألبورت فى المستقبل. أمل جديد.
أمراض الكلى المرتبطة باللامينين
على سبيل المثال ، تؤدي الطفرات الجينية laminin 2 (LAMB2) إلى بنية غير طبيعية لـ laminin 521 ، مما يمنع البلمرة الطبيعية لجزيئات laminin 521 ، أو يتم استبدال laminin 521 بأنواع أخرى من laminin ، مما يؤدي إلى اضطرابات النمو والنضج لـ GBM. غير طبيعي ، نفاذية متزايدة ، مع تلف خلايا بودوسيت وبيلة بروتينية ضخمة ، وبالتحديد متلازمة بيرسون.
متلازمة بيرسون هي اضطراب وراثي جسمي متنحي يتميز سريريًا بالمتلازمة الكلوية مع تشوهات النمو العصبي (مثل نقص التوتر وضعف العضلات) وتشوهات العين.
بالإضافة إلى ذلك ، في خزعة الكلى ، تحت الكشف عن التألق ، لا يوجد ترسب مناعي مركب ، ويمكن رؤية فقدان اللامينين 2 في المرضى العاديين ؛ يُظهر الفحص المجهري الضوئي زيادة في المصفوفة المسراق ، والخلايا البادئة هي تغيرات مكعبة ، والتي قد تكون مصحوبة بآفة شبيهة بتصلب الكبيبات البؤري (FSGS) ، وضمور نبيبي خلالي ، وتليف ؛ زيادة مصفوفة ميسانجيل على المجهر الإلكتروني ، ودمج عملية القدم المنتشرة للخلايا البودوسية ، والتثخين غير المنتظم والتخفيف من GBM ، وضغط طبقة GBM المرئي.
في الممارسة السريرية ، يمكن اكتشاف طفرة LAMB2 في بعض المرضى الذين يعانون من متلازمة ألبورت ، وستعمل طفرة LAMB 2- S580R على تسريع تطور متلازمة ألبورت السائدة المرتبطة بـ X.
أمراض الكلى الأخرى المرتبطة بالكولاجين من النوع الرابع
تحدث الطفرات الجينية المتعلقة بالكولاجين الرابع والخلايا البودوسية أيضًا بشكل متكرر في مرضى FSGS. بعد تسلسل اللوحة المستهدف لـ 135 مريضًا بالغًا متقطعًا يعانون من المتلازمة الكلوية المقاومة للستيرويد (SRNS) ، وجد أن 14 مريضًا (10.4 بالمائة) يحملون 2 من بين الطفرات المسببة للأمراض الأخرى ، شكلت الجينات المرتبطة بالخلية 56.3 بالمائة ، وجين الكولاجين من النوع الرابع شكلت الطفرات 43.7 في المئة. يكون تشخيص حاملات المرض أضعف من أولئك الذين لا يحملون الطفرة الجينية.
قد تحدث طفرات جينية من النوع الرابع للكولاجين أيضًا في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) العائلي. بعد تسلسل الإكسوم الكامل لـ 46 عائلة من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) ، تم اكتشاف طفرات جينية الكولاجين من النوع الرابع في 9 حالات (20 بالمائة) ، وكانت طفرة الزيجوت غير المتجانسة COL4A3 / A4 أكثر شيوعًا.
بالإضافة إلى أمراض الكلى المذكورة أعلاه ، نظرًا لتوزيع 1 1 2 (IV) في جميع أغشية الجسم السفلية ، يمكن أن تؤثر الطفرة الجينية COL4A1 / A2 على أنظمة متعددة. بالإضافة إلى البيلة الدموية والتكيسات الكلوية في آفات الكلى ، والأمراض الدماغية الوعائية (مثل تشوه ثقب الدماغ ، وأمراض الأوعية الدموية الدماغية ، وما إلى ذلك) ، وآفات العين (مثل إعتام عدسة العين ، ونزيف الشبكية ، وما إلى ذلك) ، وآفات العضلات ، وآفات القلب. لذلك ، عندما يتم اكتشاف أن المريض لديه متغير COL4A1 / A2 ، لا ينبغي للمرء التركيز فقط على مرض الكلى.
في الختام ، للطفرات الجينية قيمة مرجعية كبيرة لتشخيص وعلاج أمراض الكلى والأعراض الجهازية. يوصى بإجراء الاختبارات الجينية للمرضى الذين يعانون من الحالات التالية: FSGS المقاوم للستيرويد ، واعتلال الكلية IgA العائلي ، وكسر طبقة GBM الكبيبية ، والسمك غير المتساوي ، والبنية غير المنتظمة ، والفشل الكلوي غير المبرر.
لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com
