التطورات الحديثة في أمراض الكلى السكرية: من إصابة الكلى إلى تليف الكلى الجزء 1

خلاصة:

مرض الكلى السكري (DKD) هو السبب الرئيسي لأمراض الكلى المزمنة وأمراض الكلى في نهاية المرحلة. يتضمن التاريخ الطبيعي لـ DKD فرط الترشيح الكبيبي ، وبيلة ​​الزلال التدريجي ، وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي المقدر ، وفي النهاية الفشل الكلوي.

من المعروف أن DKD يرتبط بالتغيرات الأيضية التي يسببها ارتفاع السكر في الدم ، مما يؤدي إلى تضخم الكبيبات ، وتصلب الكبيبات ، والتهاب الأنبوب الخلالي والتليف. ومن المعروف أيضًا أن ارتفاع السكر في الدم يسبب تعديلًا جينيًا مبرمجًا. ومع ذلك ، فإن الآليات التفصيلية التي ينطوي عليها بداية وتطور DKD لا تزال بعيدة المنال. في هذه المراجعة ، نناقش التطورات الحديثة فيما يتعلق بالآليات المسببة للأمراض المشاركة في DKD.

كما أن حدوث ارتفاع السكر في الدم لدى مرضى الكلى المزمن مرتفع أيضًا ، لأن الكلى عضو مهم في عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز ، وغالبًا ما يصاحب مرضى السكري تلف الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي ارتفاع السكر في الدم أيضًا إلى زيادة نفاذية غشاء الخلية للخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية ، ويؤثر على وظيفة الإخراج الطبيعية للأنبوب الكلوي ، ويزيد من تفاقم حالة مرض الكلى المزمن.

في بحثنا ، وجدنا أن Cistanche له تأثير علاجي على أمراض الكلى المزمنة ، ويمكن لـ Cistanche أن يغذي الكلى ويغذي الين ، وبالتالي ينظم وظائف الكلى. غالبًا ما يصاحب مرضى الكلى المزمن نقص في الكلى. يمكن أن يحسن الكستانش ضمور الكلى وتصلب الكبيبات في مرضى الكلى ، وفي نفس الوقت يعزز وظيفة التمثيل الغذائي للكلى.

انقر حيث لشراء cistanche

الكلمات الدالة:

مرض الكلى السكري. اشتعال؛ الزلال. تليف؛ تصلب الكبيبات.

1. مرض السكري ومرض الكلى السكري

يوجد حاليًا أكثر من 400 مليون شخص مصاب بداء السكري على مستوى العالم. ومن المتوقع أن يرتفع هذا العدد إلى 600 مليون بحلول عام 2035 [1]. تؤثر DM على الأشخاص من جميع الأعمار ، بغض النظر عن الجنس أو العرق أو المستوى التعليمي أو الوضع المالي [2]. من بين مرضى DM ، قد يتطور 20٪ إلى مرض الكلى السكري (DKD) [3] ، المعروف بتأثره بالعوامل الوراثية والبيئية والناجم عن تغيرات الأوعية الدموية الدقيقة والأوعية الدموية الكبيرة ، بما في ذلك تراكم المصفوفة خارج الخلية والتضخم والتليف في الكبيبات الكلوية والنسيج الخلالي [4،5].

في البداية ، يظهر مرضى DKD عادةً أعراض البيلة الألبومينية الزهيدة ، مع 30 إلى 300 ملغ من الألبومين يفرز يوميًا ؛ يتطور هذا تدريجيًا إلى بيلة الألبومين الكبيرة ، مع أكثر من 300 ملغ من الألبومين يفرز يوميًا في مراحل المرض اللاحقة [6]. تم الإبلاغ عن نسبة الخطر لجميع أسباب الوفيات في مرضى DKD الذين يعانون من بيلة الألبومين الكبيرة 1.83 ، مقارنة بـ 1.46 للمرضى الذين يعانون من البيلة الألبومينية العادية [7].

بشكل عام ، هناك تفاعل معقد بين عمليات التمثيل الغذائي ، والآليات اللاجينية وغير الوراثية ، وتنظيم النسخ تشارك في تطوير DKD وتطوره ، وفي السنوات القليلة الماضية فقط تم تحديد الأدوية المحتملة ، مثل cotransporter 2 (SGLT2) مثبطات يمكن أن تعمل بشكل فعال ضد نقص السكر في الدم وتحسين نتائج الكلى [8،9]. بالإضافة إلى ذلك ، تم ربط endothelin -1 (ET -1) بتضيق الأوعية وإصابة الكلى وتضخم الميزانجي وتصلب الكبيبات والتليف والالتهاب ، وبالتالي تم اقتراح مضادات مستقبلات البطانة كعلاجات محتملة لـ DKD [ 10].

2. تأثير ارتفاع السكر في الدم على التغيرات الخلوية بوساطة مرض السكري

نظرًا للتعبير غير المنظم لناقلات الجلوكوز ، فإن المستويات المرتفعة من الجلوكوز خارج الخلية ستؤدي في النهاية إلى زيادة تركيز الجلوكوز داخل الخلايا [11] ، مما يؤدي إلى تحويل الجلوكوز إلى مسارات استقلاب الفوسفات وهيكسوسامين 6- للفركتوز [12].

لذلك ، غالبًا ما يؤدي ارتفاع السكر في الدم إلى زيادة إنتاج المنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن (AGEs) وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتطوير DKD. تتشكل العوامل الحيوية من خلال تفاعلات الجلوكوز غير الإنزيمية بين تقليل السكريات والأحماض الأمينية أو الدهون أو الحمض النووي ، وترتبط بمستويات عالية من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية [13]. يتم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية أثناء عملية التمثيل الغذائي التأكسدي للميتوكوندريا وبعد التعرض لمضادات الأكسدة الحيوية والسيتوكينات ، من خلال التفاعلات المحفزة بواسطة NADPH أوكسيديز ، وأكسيد النيتريك سينثيز ، وأكسيداز الزانثين [14] ، وسوف يتسبب ROS المفرط في الإجهاد التأكسدي وتلف الخلايا. أثبتت الدراسات السابقة أن الحد من إنتاج الأعمار من النوعين و ROS يؤدي بشكل فعال إلى إبطاء تطور DKD [15].

بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن ROS ينشط محولات إشارة Janus kinase ومنشطات مسار النسخ (JAK-STAT) ، وأظهرت التجارب في نموذج سكري الفأر أن التعبير الانتقائي لـ JAK2 في الخلايا الكبيبية زاد من الخصائص الوظيفية والمرضية لـ DKD [16]. علاوة على ذلك ، في أنسجة الكلى لمرضى DKD ، لوحظ زيادة كبيرة في مستويات التعبير للعديد من أفراد عائلة JAK-STAT [17].

في ظل ظروف ارتفاع الجلوكوز ، يتم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بمستويات عالية ، وهذا يمكن أن يسبب مضاعفات مرض السكري [18 ، 19]. يُعزى الإنتاج المفرط لـ ROS بشكل أساسي إلى تنشيط سلاسل نقل الإلكترون وتسرب الإلكترون من نازعة الهيدروجين NADH في الميتوكوندريا [20]. يؤثر فقدان التحكم في الميتوكوندريا على صحة الكلى نظرًا لأن الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لتكوين ROS وموت الخلايا المبرمج والتمثيل الغذائي. من المعروف أن هذا الإنتاج الزائد من أنواع الأكسجين التفاعلية يتسبب في تلف الحمض النووي [21] ، وهذا بدوره يؤدي إلى تنشيط بوليميراز الريبوز متعدد ADP -1 (PARP -1) لتثبيط إنزيم نازعة هيدروجين الفوسفات 3- (G3PDH) ) وظيفة [22،23] ، مما يؤدي إلى تراكم نواتج تحلل السكر.

هذا يحفز لاحقًا تخليق بوليول ، هيكوزامين ، وداسيل جلسرين (DAG) ، وتفعيل مسار بروتين كيناز سي (PKC) ، وإنتاج الأعمار [24]. يعزز التفاعل بين AGE ومستقبلات RAGE الخاصة بهم زيادة إنتاج ROS وتنشيط NF-B ، والذي ينظم بعد ذلك التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهاب ، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الإنترلوكين (IL) -6 ، نخر الورم العامل- (TNF-) ، والبروتين الكيميائي أحادي الخلية -1 (MCP -1) [25-27]. إلى جانب الإجهاد التأكسدي ، والإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية (ER) ، والعمليات الالتهابية الناتجة عن مستويات الجلوكوز المرتفعة ، يقل توافر أكسيد النيتريك (NO) ويضعف تكوين الأوعية الدموية ، مما قد يؤدي إلى اختلال وظيفي في بطانة الأوعية الدموية في الكلى [28].

يمكن أن يؤثر تنشيط مسار الهيكسوزامين عن طريق مستويات عالية من الجلوكوز في نقل الإشارة ، ونسخ الجينات ، وبقاء الخلية ، وتدهور البروتيازوم بوساطة ، وتعزيز تلف الأوعية الدموية الناجم عن فرط سكر الدم [29]. من المعروف أن ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم يعزز تراكم المصفوفة خارج الخلية (ECM) [30] وينظم التعبير عن DKK1 ، ومستقبل Kremen -2 ، ويحول عامل النمو بيتا (TGF-) ، والعوامل الليفية في مسراق الخلايا [31] ، والتي تتصاعد في النهاية إلى تلف حاجز الترشيح الكبيبي لتسبب DKD.
من المعروف أن مرضى DKD و DM لديهم حساسية معززة لنتائج القلب والأوعية الدموية العكسية ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى تنشيط نظام الرينين والأنجيوتنسين والألدوستيرون (RAAS). ينظم RAAS ضغط الدم وتوازن الملح واستتباب السوائل [32] ، وغالبًا ما يستخدم حصار RAAS مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) لتعديل حالات الترشيح المفرط وتأخير تطور مرض الكلى [33]. أظهرت الأدوية التي تتحكم في ارتفاع ضغط الدم (ليسينوبريل) وارتفاع السكر في الدم (إمباغليفلوزين) أيضًا تحسين السمات الفسيولوجية والمرضية المرضية لأمراض الكلى في نموذج الفأر لل DKD التدريجي المعجل لارتفاع ضغط الدم [34]. علاوة على ذلك ، فإن العلاج باستخدام N-acetyl-serylaspartyl-proline (Ac-SDKP) ، وهو ببتيد طبيعي مناعي وعائي ينتج بشكل أساسي من خلال التحلل المائي الإنزيمي الذي يتضمن meprin- و proclaspartyl-proline ، وقد ثبت أنه يحسن جزئيًا تلف الأعضاء الطرفية عن طريق تقليل الالتهاب و التليف وتعزيز تكوين الأوعية الدموية [35].

تمت ملاحظة التأثيرات المفيدة لمناهض مستقبلات القشرانيات المعدنية الانتقائية (MRA) إبليرينون على معلمات النتائج الكلوية مثل بروتينية لبعض الوقت ، وتُبذل جهود لتطوير MRAs كعلاجات مساعدة لتقليل مخاطر DKD [36 ، 37]. ثبت أيضًا أن مثبطات Dipeptidyl peptidase -4 (DPP -4) شائعة الاستخدام لعلاج مرض السكري من النوع 2 تمنع الإصابة الكلوية السكري عن طريق آليات مختلفة ؛ على سبيل المثال ، أدى تثبيط DPP -4 بواسطة linagliptin إلى تقليل مقاومة الأنسولين المرتبطة بالسمنة والالتهاب من خلال تنظيم حالة الضامة M1 / ​​M2 ، كما كان قادرًا على تخفيف الإجهاد التأكسدي وإصابة الكلى السكري [38].

يحث البيلة السكرية على إدرار البول التناضحي ويحدث بشكل شائع في مرضى DM عندما تتجاوز كمية الجلوكوز المفلتر قدرة إعادة الامتصاص الأنبوبي الكلوي. مثبطات SGLT2 هي فئة من الأدوية التي تغير الفسيولوجيا الأساسية للنيفرون ويمكن أن تخفض نسبة السكر في الدم عن طريق حث الكلى على إزالة السكر من الجسم عن طريق البول. يمكن أن تساعد مثبطات SGLT2 أيضًا في استعادة الوظيفة لـ SIRT3 ، وهو NAD بالإضافة إلى الميتوكوندريا ديسيتيلاز المعتمد الذي يمكن أن يمنع الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) والتليف الكلوي [39] ، والذي يتم كبته بسبب ارتفاع مستويات الجلوكوز. كما تبين أن العلاج بالمثبطات التي تمنع ارتباط STAT3 بوساطة الأستلة يقلل من البيلة البروتينية وتلف الكلى في نماذج الفئران المصابة بداء السكري ديسيبل / ديسيبل.

3. المسارات الجينية المرتبطة بـ DKD

الكبيبات هي وحدات الترشيح الأساسية للكلية وتتكون من هياكل الأوعية الدموية الشعرية التي يمكنها تصفية البلازما وتكوين البول [40]. تحتوي كل كبيبة على خلايا ميسانجيل وخلايا بودوسيت وخلايا أنبوبية وغشاء قاعدي ، وكلها تعمل معًا للحفاظ على وظائف الترشيح الطبيعية (الشكل 1). تمثل الخلايا الميزانقية 30-40 في المائة من جميع الخلايا في الكبيبة [41] وهي مسؤولة عن إزالة المجمعات المناعية وتجمعات البروتين من الدم المحتجز في الغشاء القاعدي [42].

الشكل 1. التغيرات الكبيبية المميزة وآليات البيلة البروتينية في مرض الكلى السكري. تشمل التغيرات الكبيبية المميزة في مرض الكلى السكري (DKD) سماكة الغشاء القاعدي الكبيبي (GBM) والتوسع المسراق (بسبب زيادة مصفوفة مسراق الأنف وزيادة حجم الخلايا المسراق الناجم عن تضخم). هذه التغييرات ناتجة عن ارتفاع السكر في الدم ، ويمكن أن تؤدي في النهاية إلى بروتينية إذا تركت دون علاج. تشير الأسهم المتقطعة إلى توسع ميسانقي يؤدي إلى فرط الترشيح الكبيبي.

Podocytes هي خلايا طلائية عالية التخصص تغطي السطح الخارجي للغشاء القاعدي [43] ، وفي البالغين ، تكون متمايزة نهائيًا ولا تتكاثر. وبالتالي ، فإن فقدان أكثر من 20 بالمائة من خلايا الأقدام أو ضعف بنية حاجز الترشيح الكبيبي يمكن أن يؤدي إلى تلف الكبيبات بشكل لا رجعة فيه ويؤدي إلى بيلة بروتينية [44]. من المعروف أن ارتفاع السكر في الدم يمكن أن يسبب موت الخلايا المبرمج ، وانفصال الغشاء القاعدي الكبيبي ، وفقدان الخلايا الكبيبية ، وتضخم الميزانق ، وتراكم المصفوفة ، وسماكة الغشاء القاعدي ، وجميع السمات المميزة لاكتئاب DKD المبكر [45] ، ويمكن أن تتطور في النهاية إلى التليف الكبيبي وبروتينية [46] (الشكل 1).

3.1. دور ارتفاع السكر في الدم في التليف الكبيبي

تشكل الإصابات طويلة الأمد وعمليات التئام الجروح غير الطبيعية ، فضلاً عن الترسب المفرط للمصفوفة خارج الخلية ، الدوافع الرئيسية للتليف الكلوي. يُعتقد أن الخلايا الليفية العضلية هي النمط الظاهري للأرومة الليفية المنشط في التليف الكلوي [47] ، وتنتج العديد من المصادر المعروفة للخلايا الليفية العضلية المصفوفة ، بما في ذلك الأرومات الليفية المنشطة ، والخلايا الحبيطية المتباينة ، والأرومات الليفية المنتشرة ، والخلايا الوسيطة التي تتحول من البلاعم ، المشتقة من الأنبوب الكلوي. الخلايا من خلال EMT ، أو تحولت من الخلايا البطانية (EC) من خلال الانتقال البطاني واللحمة المتوسطة (EndMT) [48]. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب الخلايا الالتهابية والسيتوكينات ، بالإضافة إلى مسارات الإشارات المرتبطة بها ، أدوارًا رئيسية في تنشيط الخلايا الليفية [49].

التليف الكثيف للبيئة المكروية الكبيبية ، وخاصة الخلايا ميسانجيل ، هو السمة المميزة لـ DKD ، ويرتبط تليف الخلايا ميسانجيل ارتباطًا وثيقًا بتنشيط مسار إشارات TGF - 1 ، الذي يعزز تنشيط الخلايا الليفية والتوليف غير الطبيعي للليف الليفي مصفوفة في خلايا ميسانجيل [50].

بالإضافة إلى ذلك ، يعزز TGF - 1 تكاثر الخلايا الكلوية وتمايزها ، وتخليق المصفوفة خارج الخلية [51] ، و EMT للخلايا الأنبوبية الكلوية ، وهو أمر ضروري لتطوير التليف النُبيبي الخلالي [52،53]. من المحتمل أن تكون هذه التغيرات المعاكسة في الخلايا ميسانجيال ، والخلايا البطانية ، وخلايا الأقدام مترابطة ، ومن المعروف أيضًا أن ارتفاع السكر في الدم يعطل مسار إشارات مستقبلات الخلايا القشرية السكرية لتحفيز EndMT ويسبب تليف الكبيبات في DM.

يرتبط التليف الكبيبي أيضًا بتنشيط إشارات Wnt / -catenin ، والتي تعدل التليف الوسيط TGF - 1- في خلايا ميسانجيال [54] ويمكن أن تنشط الجليكوجين سينثيز كيناز -3 (GSK -3) تأشير [55] والحث على موت الخلايا المبرمج للخلايا المسراق [56]. أظهرت دراسة سابقة أن فسفرة GSK -3 قللت من تنشيط الخلايا الليفية وتطور التليف في الفئران ، لكن إشارات Wnt / -catenin عملت على تثبيط هذا [57]. بالتناوب ، أدى تثبيط إشارة Wnt بواسطة DKK1 إلى تقليل فسفرة الكاتينين وتعبير TGF - 1 الموهن لتقليل تليف الخلايا ميسانجيل [31].

هناك عامل آخر متورط في DKD وهو مستقبل القنب 1 (CB1R) [55] ، الذي ينشط التعبير عن مستقبل هرمون البيروكسيسوم المنشط 2 (PPAR 2) ؛ يؤدي الارتباط اللاحق للهرمونات النووية الخاصة بالخلايا الشحمية إلى PPAR 2 إلى تنشيط نسخ الجينات المشاركة في تكوين الشحم ، بما في ذلك aP2 و FGF1 و FGF21 و CD36 [56] ، ويعزز حساسية الأنسولين في استقلاب الدهون [56]. أظهرت دراسة سابقة أن الإفراط في التعبير عن PPARs يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمتلازمة التمثيل الغذائي ، مما يؤدي إلى تغييرات في التمثيل الغذائي للدهون وتراكم الدهون في الجسم ، مما يؤدي إلى DKD وزيادة شدة المرض [57].

في ظل ظروف ارتفاع السكر في الدم ، من المعروف أن CB1R يؤثر سلبًا على عملية التمثيل الغذائي ويزيد من مقاومة الأنسولين لتفاقم DKD. يعزز CB1R أيضًا التعبير عن البروتينات المرتبطة بتليف الكلى لتفاقم DKD ، بما في ذلك تلك التي تنشط إشارات Ras و ERK ، وعامل النسخ c-Jun ، ومنظم الالتهاب SOCS3 ، والسيتوكينات المسببة للالتهاب IL -1 والمصفوفة الليفية فيبرونيكتين [58].

3.2 الخلل الكبيبي الناجم عن ارتفاع السكر في الدم والبيلة البروتينية

البِيلَة البروتينية هي حالة من حالات زيادة مستويات البروتين في البول وهي علامة على تلف الكلى. من المعروف أن انشطار الميتوكوندريا الناجم عن ارتفاع السكر في الدم يزيد من إنتاج ROS للتسبب في بيلة بروتينية وتعزيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا البطانية الوعائية الدقيقة والكلى [59،60]. يتم التوسط في هذه العملية بواسطة البروتين المرتبط بالدينامين -1 (Drp1) [59] ، وأظهرت دراسة سابقة أن انتقال Drp1 إلى الميتوكوندريا يتم التوسط فيه عن طريق الفسفرة والتجنيد بواسطة ملف ملفوف مرتبط بـ Rho يحتوي على بروتين كيناز 1 ( ROCK1) [59] ، وبالتالي يشرح لماذا يعزز التعبير عن ROCK1 في الفئران المصابة بداء السكري موت الخلايا المبرمج الكبيبي وإنتاج ROS في الميتوكوندريا.

بالإضافة إلى ذلك ، قد يساهم التعبير الناجم عن ارتفاع السكر في الدم عن البروتين المتفاعل مع القنفذ الكلوي (Hhip) في الخلايا البطانية الكبيبية في التليف والاستماتة لهذه الخلايا [61] ، كما أن مستويات Hhip مرتفعة أيضًا في DKD المبكر للفئران المصابة بداء السكري والبشر ، حتى قبل تطوير البيلة الألبومينية الزهيدة [62]. إلى جانب انشطار الميتوكوندريا ، من المعروف أن تنشيط مسار إشارات الشق يعزز تطور أمراض الكبيبات ، بما في ذلك البيلة البروتينية. أظهرت دراسة أن المجال داخل الخلايا لـ Notch1 ينشط عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) للحث على موت الخلايا المبرمج وتسبب بيلة بروتينية [63]. أظهرت دراسة سابقة أيضًا أن تثبيط هذا المسار يحمي الفئران بالبروتينية [64].

تشمل مسارات الإشارات الأخرى المرتبطة بالبروتينية مسار Wnt / -catenin ؛ لوحظ ارتفاع في التعبير عن نصوص وبروتينات Wnt / -catenin في خلايا الدم لمرضى DKD ونماذج الفئران DKD ، بينما تم إظهار التعبير المستقر عن جينات Wnt / -catenin في الخلايا البودوسية للفئران المعدلة وراثيًا للحث على الزلال [65].

بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن فرط نشاط mTOR يحث على تضخم خلايا القدم وموت الخلايا المبرمج للخلايا ، مما يؤدي إلى تفاقم مرض الكبيبات والبيلة البروتينية [66،67]. ومن المعروف أيضًا أن التعبير النيفرين المنخفض متورط في بيلة الألبومين التي يسببها ارتفاع السكر في الدم [68،69]. النفرين هو بروتين عبر الغشاء مع مجالات خارج الخلية تربط عمليات القدم للخلايا البودوسية وهو ضروري للتشغيل السليم لحاجز الترشيح الكلوي. من المعروف أن Podocytes لها بنية هيكل خلوي أكتين معقدة ، ومن المعروف أن إعادة توزيع الهيكل الخلوي للأكتين وتعطيل هذه البنية يقلل من تعبير النيفرين [70] ؛ على سبيل المثال ، من المعروف أن Rac1 و Cdc42 ينظمان ديناميكيات الهيكل الخلوي للأكتين [71] ، ولوحظ أن حذف جيناتهما يقلل من تعبير النيفرين ويحفز البول الزلالي في الفئران [72].

3.3 ارتفاع السكر في الدم والبيلة الزلالية في تليف الخلايا الأنبوبية الكلوية

يرتبط DKD ارتباطًا وثيقًا بتليف الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية [73] ، وهي خلايا طلائية تقع في الطبقة الخارجية للنبيبات الكلوية التي تعمل على إعادة امتصاص الجلوكوز والأحماض الأمينية والمواد الأخرى في البول [74]. أظهرت دراسة سابقة أن التعرض لمستويات عالية من الجلوكوز أو الألبومين يمكن أن يحفز تليف الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية ، وكان هذا مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بزيادة التعبير عن MCP -1 و PAI -1 و TGF {{4} } نتيجة لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية التي يسببها ارتفاع السكر في الدم [75] ؛ يمكن منع التليف الكلوي إذا تم كبت هذه الجينات المسببة للتليف [76].

بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط تليف الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية ارتباطًا وثيقًا بالبيلة الزلالية ، والتي بدورها تنشط استجابة البروتين غير المطوية [77] للحث على موت الخلايا المبرمج [78]. قد يؤدي تثبيط موت الخلايا المبرمج إلى زيادة الالتهام الذاتي في الخلايا الطلائية الأنبوبية [79] ، مما يؤدي إلى تفاقم الالتهاب والتليف [80،81]. يمكن أن يتسبب ارتفاع السكر في الدم أيضًا في فقدان الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية قطبيتها واكتساب خصائص الهجرة والتدخل [82] ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن الفبرونيكتين والأكتين العضلي الأملس (-SMA) وانخفاض التعبير عن E-cadherin للتسبب في التليف.

3.4. ضعف الخلايا البطانية في التليف الكلوي المرتبط بمرض السكري

التليف هو سمة من سمات أمراض الكلى المزمنة التقدمية من أي مسببات ويؤدي في النهاية إلى الفشل الكلوي (الشكل 2). في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن العديد من جزيئات الإشارات الجديدة التي تنظم التليف الكلوي. مُستقبل القشرانيات السكرية (GR) هو مستقبل هرمون نووي يتوسط هرمونات الستيرويد ويتم التعبير عنه بشكل شائع في معظم أنواع الخلايا ، بما في ذلك الكلى. دور القشرانيات السكرية في أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى معقد. GR البطانية هو منظم سلبي لالتهاب الأوعية الدموية في نماذج الإنتان وتصلب الشرايين [83،84]. يمكن أن يؤدي فقدان GR البطانية إلى زيادة تنظيم مسار إشارات Wnt ، والذي بدوره يعزز التليف الكلوي [85]. وبالتالي ، فإن GR البطانية هي جزيء أساسي مضاد للتليف في مرض السكري.

الشكل 2. خلل في الخلايا البطانية في التليف الكلوي. أكسدكب: ن-أسيتيل-سيريل-أسبارتيل-برولين ؛ ECM: مصفوفة خارج الخلية ؛ EndMT: انتقال بطاني إلى اللحمة المتوسطة ؛ FGFR: مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية. GR: مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. GRE: عنصر استجابة الجلوكوكورتيكويد ؛ TGF-: تحويل عامل النمو- ؛ MAP4K4: بروتين كيناز كيناز كيناز كيناز منشط بالميتوجين 4. يشير SIRT3 الأحمر إلى النقص ويشير SIRT3 الأسود إلى الكفاية. ↑: زيادة مستوى التعبير ؛ ↓: انخفاض مستوى التعبير.

تظهر الفئران المعدلة وراثيًا ذات القدرة المنخفضة على تنشيط STAT3 عددًا أقل من البيلة البروتينية ، والتوسع في الميزانجي ، وتكاثر الخلايا ، وتسلل البلاعم ، والالتهاب ، وتركيب المصفوفة غير الطبيعية عند معالجتها باستخدام الستربتوزوتوسين لمرض السكري [86]. الميتوكوندريا SIRT3 هو ديستيلاز معتمد على NAD زائد ، والذي يمارس بشكل أساسي نشاطًا مضادًا للأكسدة للوقاية من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة [87]. يمكن أن يؤدي نقص SIRT3 إلى ضعف إفراز الأنسولين ، والتليف الكلوي ، وزيادة أستلة بروتين الميتوكوندريا ، وزيادة الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا [88]. يستخدم SIRT1 الخلوي NAD plus لإزالة الأسيتيل من مجموعة متنوعة من البروتينات المشاركة في التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا ، والإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا المبرمج الالتهابي ، والالتهام الذاتي. تثبيط الأستلة- NF-B عن طريق تنشيط SIRT1 يحسن التهاب الكلى في الفئران المصابة بداء السكري [89].

في ظل ظروف ارتفاع السكر في الدم ، يؤدي تقليل تنظيم AMPK / SIRT1 / PGC -1 إلى حدوث تضخم ، و ROS ، واختلال وظائف الميتوكوندريا والالتهام الذاتي ، وكل ذلك يعزز تطور DKD. ينظم AMPK SIRT1 عن طريق زيادة مستويات NAD plus الخلوية [90] ، وقد تم تحديد كل من AMPK و SIRT1 على أنهما مستشعرات طاقة داخل الخلايا ، والتي ، على التوالي ، تكتشف وتستجيب لنسب AMP / ATP و NAD plus / NADH ، ويتم تنشيطها تحت إنفاق الطاقة الظروف والمعطلة في DM [91].

ومن المعروف أيضًا أن إشارات FGF (عامل نمو الخلايا الليفية) تحافظ على وظيفة الحاجز البطاني وبقاء الخلية البطانية من خلال الارتباط بـ FGFR ذي الصلة [92]. يلعب المحور AcSDKP – FGFR1 – MAP4K4 دورًا مهمًا في مكافحة الاضطرابات التليفية المرتبطة بـ EndMT [93] وكهدف لـ AcSDKP ، فإن البطانة FGFR1 ضرورية كجزيء أساسي مضاد للتليف [94].

4. تنظيم نسخ غير طبيعي يؤدي إلى DKD

يعد تنظيم النسخ أمرًا بالغ الأهمية للحفاظ على التوازن الخلوي. ومع ذلك ، من المعروف أن ارتفاع السكر في الدم يحفز نسبيًا التعبير عن جينات معينة ، والتي يتم التعبير عنها بشكل أساسي حتى بعد السيطرة على ارتفاع السكر في الدم ، وهذا يمكن أن يساهم في تلف الكلى لدى مرضى DKD [95]. يصف هذا القسم كيفية تأثير تنظيم النسخ على DKD.

4.1 عدم تنظيم عوامل النسخ و DKD

ترتبط عوامل النسخ بتسلسلات محددة في المحفزات لتنظيم النسخ ، وفي ظل ظروف ارتفاع الجلوكوز ، يتم تنشيط العديد من مسارات تحويل الإشارة لتنظيم النسخ ، والذي بدوره يمكن أن يؤثر على تطور DKD. من المعروف أن إشارات Wnt لها دور حاسم في تليف الخلايا البودوسية [96]. على سبيل المثال ، من المعروف أن ارتفاع الجلوكوز ينشط مسار تحويل إشارة Wnt ، مما يؤدي إلى فسفرة الكاتينين. ثم ينشط الكاتينين الفسفوري نسخ Snail1 و MMP -7 و Fsp1 ، ويعزز تمايز الخلايا البودوسية وتحول اللحمة المتوسطة للتسبب في تليف الخلايا البودوسية [97]. يمكن لعامل النسخ المثلي 2 من النوع Caudal (CDX2) تنشيط النسخ والتعبير عن منظم توصيل الغشاء التليف الكيسي (CFTR) لقمع إشارات Wnt ومنع التليف [98] ، وأظهرت دراسة مبكرة أن التعبير عن CDX2 يحسن الآفات الأنبوبية الكلوية في مرضى DKD وفأر DKD موديل [98].

تلعب أنواع الأكسجين التفاعلية دورًا مهمًا في التليف الأنبوبي الخلالي الناجم عن تنشيط الخلايا الليفية العضلية [99]. يُعرف عامل النسخ المضاد للأكسدة ، NF-E 2- العامل 2 (NRF2) ، بتنشيط نسخ الجلوتاثيون بيروكسيديز 2 (GPX2) لزيادة الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا المبرمج ، مما يؤدي إلى إصابة دائمة بالتليف الكلوي و DKD [100]. يتم التعبير عن NRF2 بشكل أساسي ؛ ومع ذلك ، فإنه يتحلل بواسطة NRF 2- المرتبط بالبروتين 1 المرتبط بـ Kelch (Keap1) عبر مسار ubiquitin – proteasome [101]. نظرًا لأن Keap1 يحتوي على بقايا السيستين التفاعلية التي يمكن أن تشكل مقاربات مع المؤكسدات والمركبات الكهربائية لاستشعار الإجهاد التأكسدي الخلوي ، يتم تثبيت NRF2 تحت ظروف الإجهاد التأكسدي. يلعب NRF2 دورًا مركزيًا في حماية الخلايا الكلوية من الإصابة بالأكسدة عن طريق تنشيط الجينات المشفرة للجلوتاثيون و NADPH لمكافحة الإجهاد التأكسدي [102] ، ويمكنه أيضًا تنشيط مسار فوسفات البنتوز من خلال إنتاج NADPH ، والذي قد يترافق مع الحماية الكلوية من الأكسدة. الضرر [102].

FoxO1 هو عامل نسخ آخر يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ DKD. من المعروف أن العديد من الجينات التي ينظمها FoxO1 تمنع التليف الكلوي الخلالي وموت الخلايا المبرمج ، وكلاهما يلعب دورًا مهمًا في التسبب في DKD [103]. من المعروف أن ارتفاع الجلوكوز يعزز فسفرة FoxO1 في الكلى [104] لتنشيط نسخ الجينات المشاركة في استحداث السكر وتحلل الجليكوجين ، مما يتسبب في بيلة بروتينية وتليف كلوي [105]. ثبت أن تثبيط وظيفة FoxO1 بواسطة المركبات الطبيعية أو العقاقير الاصطناعية يخفف من تلف الخلايا الكلوية في بيئة عالية الجلوكوز [106]. متماثل Dachshund 1 (DACH1) هو عامل نسخ آخر مرتبط بـ DKD. يقوم DACH1 بتجنيد البروتين المتفاعل في مجال معاملات Pax (PTIP) لقمع النسخ في خلايا podocytes ؛ هذا يتطلب ارتباط الحمض النووي الخاص بتسلسل DACH1 ويقلل مثيلة هيستون H3 عند K4 لتنشيط نسخ NELL2 ويزيد من إصابة خلايا البودوسيت [107].

4.2 تأثير الجينات التي تنظمها عوامل تشبه Krϋppel في DKD

العوامل الشبيهة بـ Krϋppel (KLFs) هي مجموعة من عوامل النسخ التي تتضمن ما لا يقل عن 27 بروتينًا. من المعروف أن العديد من أعضاء KLF ، بما في ذلك KLF2 و KLF4 و KLF5 و KLF6 و KLF15 ، ينشطون الجينات في الخلايا البطانية الكبيبية أو الخلايا البادوسية لمنع التليف ؛ على الرغم من أن KLF 10 يبدو أن له تأثير ضار على الكلى [108-115]. تم تفصيل مشاركة KLFs في DKD في الأقسام الفرعية التالية.

4.2.1. تأثير كلوي من KLFs

ينشط KLF2 بروتين تقاطع ضيق ، الإكلودين ، لمنع تكون الفجوات بين الخلايا البطانية والحفاظ على سلامة الحاجز البطاني [116]. في ظل ظروف ارتفاع الجلوكوز ، يتم كبح التعبير عن KLF2 بواسطة FoxO1 [117] ، مما يتسبب في تلف الخلايا البطانية الكبيبية وخلايا البودوسيت [113].

يقلل تعبير KLF4 من مثيلة GpC في محفز النيفرين ومحفزات العلامات الظهارية الأخرى [111] لحماية الكلى في ظل الظروف العادية ، ولكن لوحظ أن مستويات الجلوكوز المرتفعة تقلل من مستويات الحمض النووي الريبي المرسال KLF4 وتزيد من التعبير عن العامل المثبط لهجرة البلاعم ( MIF) و MCP -1 ، في عملية تتوسط فيها TGF - 1 وعادة ما يتم منعها بواسطة KLF4 [118]. TGF - 1 هو المحرك الرئيسي للتليف الكلوي ، ويعزز التعبير عن TGF - 1 تطور مرض الكلى وتطوره [119] بينما ينشط أيضًا التعبير عن Twist1 أو Snail لإطالة أمد توقيف G2 / M وتعزيز التليف الكلوي [120]. يعمل KLF -4 على منع تكاثر الخلايا والتمايز الناجم عن TGF - 1 [121].

بالإضافة إلى ذلك ، يخفف KLF5 بشكل كبير من تعبير Bax و caspase -3 و caspase -8 و caspase -9 في خلايا podocytes [122] عن طريق منع تنشيط بروتين كيناز الميثوجين المنشط (MAPK) مسارات [122123]. أكدت دراسة سابقة أن تنظيم P 38- استماتة الخلايا المبرمج [124] وتثبيط موت الخلايا المبرمج عبر مسارات MAPK يمكن أن يكون إستراتيجية فعالة لتقليل التليف الكلوي [125].

يلعب السيتوكروم سي أوكسيديز (كوكس) دورًا رئيسيًا في تنظيم إنتاج الطاقة الهوائية عبر سلسلة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا. في الخلايا الجسدية ، ينظم KLF6 وظيفة الميتوكوندريا من خلال جين تجميع COX (SCO2) ، والذي ينظم التوازن بين تنفس الميتوكوندريا ومسارات تحلل السكر لمنع اختلال وظائف الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج [109]. بالإضافة إلى ذلك ، يمنع KLF15 TGF - 1 من خلال مسارات ERK / MAPK و JNK / MAPK [126] وهو منظم رئيسي لتمايز الخلايا البودوسية وحامي ضد تلف خلايا بودوسيت [127].

4.2.2. يتسبب KLF10 في تلف الكلى في DKD

يلعب KLF10 أدوارًا متعددة في الإصابة بخلل وظيفي في خلية البودوسيت والإصابة. يلعب كل من TGF - 1 ، والبروتين المُشكل العظمي -2 (BMP -2) ، وعامل نمو البشرة (EGF) لتعبير KLF10 دورًا مهمًا في نسخ الجينات مثل Smad ، وهو تشارك في تكاثر الخلايا ، موت الخلايا المبرمج ، والتمايز [128]. يثبط KLF10 أيضًا تعبير النيفرين من خلال التفاعل مع DNA methyltransferase 1 (DNMT1) لميثيل محفز النيفرين [115] (الشكل 3).

بالإضافة إلى ذلك ، يمنع KLF10 نسخ العديد من الجينات المعبر عنها تحديدًا في الخلايا البودوسية ، بما في ذلك تلك التي تشفر بروتين ورم ويلمز 1 (WT1) ، بودوسين ، سينابتوفيسين ، ونيفرين ، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط التعبير عن ديميثيلاز اللايسين المحدد (KDM6A) ، وهو أمر ضروري للحفاظ على وظائف الكلى كمنظم لتمايز الخلايا القرنية [129] ، لتعزيز إعادة البرمجة اللاجينية العالمية والتسبب في التعبير الجيني الشاذ [115]. أخيرًا ، يؤدي التعبير المستحث عن KLF 10- عن KDM6A إلى بيلة بروتينية وتلف كلوي لا رجعة فيه في ظروف مرض السكري [115].

الشكل 3. تعديل النيفرين الناجم عن ارتفاع السكر في الدم يؤدي إلى تصلب الكبيبات. Ac: أستلة. Dnmt1: DNA methyltransferase 1 ؛ EndMT: انتقال بطاني إلى اللحمة المتوسطة ؛ HDAC4: هيستون ديسيتيلاز 4 ؛ إيل -1: إنترلوكين -1 ؛ KDM6A: ديميثيلاز اللايسين المحدد ؛ KLF 10: العامل 10 الذي يشبه Krϋppel ؛ أنا: مثيلة. TGF-: تحويل عامل النمو. أوب: الوجود في كل مكان ؛ WT1: بروتين ورم ويلمز 1. ↑: زيادة مستوى التعبير ؛ ↓: انخفاض مستوى التعبير.

For more information:1950477648nn@gmail.com