سرطان الخلايا الكلوية وزرع الكلى: مراجعة سردية Ⅱ

المرضية

ينشأ كل من RCC ذو الخلايا الواضحة و RCC الحليمي من النبيبات القريبة. بالنسبة إلى RCC ذات الخلايا الواضحة، أدى اكتشاف الجين الكابت للورم فون هيبل لينداو (VHL) في عام 1993 إلى تحسين فهمنا لنشوء المرض، كما بشر بتطور مثبطات مستقبلات VEGF وغيرها من المعارف التقليدية. المنتج الجيني، بروتين VHL، يثبط العوامل المحفزة لنقص الأكسجة، والتي إذا لم يتم معارضتها فإنها ستحفز بشكل أساسي عوامل النمو بما في ذلك VEGF، وبالتالي تكاثر الخلايا الظهارية. تتراكم التغيرات الجينية الإضافية بمرور الوقت وقد تؤدي إلى تفاقم التشخيص. ومن المثير للاهتمام أن العديد من هذه الجينات تقع على الذراع القصير للكروموسوم 3 مع جين VHL. وبالتالي، فإن Clear-celRCC هو مرض غير متجانس فيما يتعلق بالبيولوجيا الجزيئية، والعرض، والتشخيص.54 الشذوذ الوراثي الآخر. تكمن وراء تطور RCC الحليمي من النوع 1 و2، مع تعديلات متكررة في مسارات MET وNRF2-ARE، على التوالي. أما بالنسبة للخلايا الجذعية السرطانية ذات الخلايا الواضحة، فإن معظم الخلايا السرطانية الحليمية لاري تكون متفرقة ولكنها قد تحدث في متلازمات عائلية متميزة. يجب التمييز بين Chromophobe RCC.16 مع الأورام المتحورة بشكل متكرر من ورم الخلايا الورمية، والبروتين الضاغط 53 (TP53)، ومشاركة مسار mTOR. تشمل الأنواع الأخرى من الخلايا الجذعية السرطانية سرطان القناة الجامعة العدوانية وسرطان النخاع الكلوي، ويرتبط الأخير بمرض الخلايا المنجلية، بما في ذلك سمة الخلايا المنجلية. الجدير بالذكر أن حوالي 15% من أورام الكلى تكون حميدة، بما في ذلك الورم الشحمي العضلي الوعائي والورم الكلويورم الخلايا الكلوية. مع مزيد من التفصيل في المبادئ التوجيهية الحالية للاتحاد الأوروبي.

تركيبة عشبية جديدة لـنقيلي

تشخبص

في عموم السكان، يتم اكتشاف أكثر من نصف الخلايا الجذعية السرطانية مبكرًا عن طريق التصوير الإشعاعي لأمراض أخرى أو أعراض غير محددة. وبما أن الأعراض تميل إلى الحدوث متأخرًا، فإن حوالي 25٪ من المرضى يصابون بمرض متقدم عندما يمتد الورم إلى الهياكل المجاورة أو انتشر. في حوالي ثلث المرضى الذين تظهر عليهم الأعراض، يمكن ملاحظة أعراض الأباعد الورمية، والتي ترتبط أحيانًا بإفرازمختلف الببتيدات النشطة في الأوعيةأو الهرمونات، مثل البروتين المرتبط بهرمون الغدة الدرقية، الإريثروبويتين، موجهة الغدد التناسلية، الموجهة الجسدية المشيمية البشرية، المادة الشبيهة بالهرمونات الموجه لقشر الكظر، الرينين، الجلوكاجون، أو الأنسولين. قد تشمل الأعراض والنتائج فقدان الوزن، والتعرق الليلي، والتعب، والوذمة، واختلال وظائف الكبد، والألم، والسعال، وفقر الدم، وكثرة كريات الدم الحمراء، وفرط كالسيوم الدم، وغيرها من الاضطرابات الأيضية. تاريخيًا، صاغ هذا العرض المتنوع سرطان الخلايا الكلوية باعتباره ورمًا للطبيب الباطني. إلا أنه في العصر الحاضر أعيدت تسميته بورم الأشعة.55

يتم استخدام الأشعة (التصوير المقطعي المحوسب [CT] أو التصوير بالرنين المغناطيسي) قبل وبعد التباين في الوريد لإثبات زيادة الكتل الكلوية مما يشير إلى وجود ورم صلب (مقابل الكيس الحميد) على الرغم من التمييز بين الورم الخبيث والورم المثانة الحميد أو الورم الشحمي العضلي الوعائي الخالي من الدهون قد يتطلب إجراء خزعة.3 وبالمثل، كان التصوير المقطعي المحوسب المعزز بالتباين هو الأساس لتوصيف الأكياس الكلوية وفقًا لتصنيف البوشناق،56 مع تعزيز الجدران السميكة أو الحواجز التي تشير إلى الورم الخبيث. قد يكون التصوير بالرنين المغناطيسي أو الموجات فوق الصوتية المعززة بالتباين أفضل في تصنيف الكيس. إذا كان هناك اشتباه كبير بوجود ورم خبيث، فلا يلزم إجراء خزعة قبل الجراحة (الجذرية أواستئصال الكلية الجزئي)، ولكن التصوير المقطعي للصدر والبطن والحوض ضروري لتحديد مرحلة المرض. وفقًا لإرشادات EAU وESMO، هناك إجماع على أن النقائل الهيكلية هي أعراض وأن تصوير العظام أو الدماغ ضروري فقط بناءً على مؤشرات سريرية.3،16 هناك أدلة محدودة على حساسية التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بالفلوروديوكسي جلوكوز تترك مبادئ توجيهية تجادل ضد استخدامه. يمكن الإشارة إلى العلاج الجهازي دون استئصال الكلية في المرضى الذين يعانون من سوء التشخيص والذين يعانون من مرض نقيلي 57؛ في مثل هذه الحالات، قد يكون من الأسهل أخذ خزعة من ورم خبيث من ورم الكلى الأساسي لتوفير تشخيص مرضي. تشمل المؤشرات المحتملة الأخرى للخزعة علاج الكتل الصغيرة بالعلاج الاستئصالي أو تليها المراقبة النشطة. بالنسبة للخزعة عن طريق الجلد، يوصى باستخدام قنية متحدة المحور لتجنب زرع الورم في قناة الخزعة، واستهداف ما لا يقل عن 2 من مراكز الخزعة، وتجنب المناطق النخرية المركزية. يعتبر زرع الورم نادرًا للغاية (0.01%)58 على الرغم من أن التقرير الأخير عن 7 حالات لزرع الورم في 218 عملية استئصال كلية جزئية يشير إلى أن زيادة الوعي قد يكون ضروريًا.59 تم الإبلاغ عن دقة أقل لخزعة الآفات الكيسية ولا ينصح به إلا في حالة وجود مناطق من الأنسجة الصلبة (الكيسات البوسنية الرابعة). الحذر مطلوب مع الخزعات، حيث أن القيمة التنبؤية السلبية هي فقط 63%60؛ علاوة على ذلك، قد يظهر ورم الخلايا الورمية (الحميد) وسرطان الخلايا الكلوية الكاره للون متشابهًا في الخزعة الأساسية.61

الشكل 2. وبائيات RCC فيمتلقي زراعة الكلى. A، الوقت لRCC، من خلال تاريخ الكيس الكلوي. مقتبس من هيرست وآخرون بإذن. ب، خطر الإصابة بـ RCC محليًا أو إقليميًا/بعيدًا بعد ذلكزرع الكلى. يُظهر المحور الرأسي المخاطر بوحدات "لكل 1000 شخص". مقتبس من كرامي وآخرون31 بإذن. ج، البقاء على قيد الحياة بعد تشخيص RCC في الطعم الخيفي، حسب حجم الورم. مقتبس من تيلو وآخرون بإذن. يعنيRCC سرطان الخلايا الكلوية.

علاج RCC في عموم السكان

تشمل خيارات العلاج لـ RCC الجراحة، والاستئصال، والمعارف التقليدية، والعلاج المناعي، مع المراقبة النشطة كخيار للآفات الصغيرة التي تنمو ببطء في المرضى المعرضين لمخاطر جراحية عالية.3 أصبحت الجراحة أقل تشويهًا مع الحفاظ على النيفرون (أي استئصال الكلية الجزئي) والحد الأدنى الأساليب الغازية (أي تنظير البطن أو بمساعدة الروبوت). تُظهِر العلاجات الاستئصالية الحرارية (العلاج بالتبريد أو الموجات الدقيقة أو الاستئصال بالترددات الراديوية) نتائج واعدة،62 وبالنسبة لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي، تحسن التشخيص مع علاجات الأورام الأحدث التي تستهدف كيناز التيروزين والعلاج المناعي باستخدام مجموعات مثبطات نقاط التفتيش المناعية. يعد تثبيط mTOR أقل فعالية ولكن لا يزال من الممكن استخدامه كخيار دوائي للخط الثالث أو الرابع. العلاج الكيميائي القياسي غير فعال. يتم تقديم خوارزمية معالجة محدثة ومفصلة في مراجعة عام 2020 لإرشادات EAU وسيتم تلخيصها أدناه. حاليًا، معظم الأدلة التجريبية مخصصة لعلاج سرطان الخلايا الكلوية الصافية.

بالنسبة للمرض الموضعي (المراحل من الأول إلى الثالث)، يكون الاستئصال الجراحي علاجيًا في الغالب، على الرغم من حدوث تكرار في 3% - 30% اعتمادًا على المراحل 1-3 يحافظ استئصال الكلية الجزئي على وظائف الكلى ويفضل لأورام المرحلة T1 وقد يؤخذ بعين الاعتبار بالنسبة لبعض أورام T2. من غير المؤكد ما إذا كان استئصال العقدة الليمفاوية الإقليمية يحسن التشخيص. حاليًا، هناك توصية ضعيفة باستئصال العقد النقيلية المشتبه بها سريريًا (عند التصوير أو عن طريق التقييم أثناء العملية)، وللمرضى الذين يعانون من سمات سريرية ضارة، بما في ذلك القطر الكبير للورم الرئيسي. للأورام الصغيرة<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littleإمكانات النقيلي. 

بالنسبة لسرطان الخلايا الكلوية المتقدم/النقيلي مع وجود نقائل قليلة وقابلة للاستئصال (أقل من أو تساوي 3)، ينبغي النظر في استئصال الكلية الجذري واستئصال النقيلة. يوصى باستئصال الكلية الخلوي الخلوي إذا تم التخطيط لعلاج جذري لمرض قلة النقيلي. يمكن علاج قلة النقائل عن طريق الجراحة والعلاج الإشعاعي التجسيمي وتقنيات الاستئصال الأخرى. يتم علاج الخلايا الجذعية السرطانية النقيلية الأخرى غير القابلة للعلاج طبيًا. في الحالة الأخيرة، لم يؤدي إجراء استئصال الكلية القناةي الأولي (أي استئصال الكلية والجراحة لإزالة أكبر قدر ممكن من الورم) إلى تحسين النتائج مقارنة مع TKI وحده في المرضى الذين يعانون من سوء التشخيص ولا توصي به حاليًا إرشادات EAU ، على الرغم من وجود توصية ضعيفة للنظر في استئصال الكلية الخلوي بعد الاستجابة الموثقة لعلاج الأورام. الدراسات جارية لاستئصال الكلية الخلوي في عصر العلاج المناعي (NORDIC-SUN، NCT03977571، CYTOSHRINK، وNCT04090710).

حتى وقت قريب، كان علاج الخط الأول لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي يتكون من العلاج الأحادي باستخدام TKI. أدى التقدم في مجموعات مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى تحسين التشخيص وتغيير التوصيات. يتم عرض التجارب الحديثة في السكان غير المزروعين في الجدول 2. على الرغم من تحسن نتائج الأورام والبقاء على قيد الحياة بشكل عام، إلا أن الاستجابات الكاملة لا تزال نادرة (حوالي 10٪ مع حصار نقطة التفتيش المزدوجة)، وبالنسبة لمعظم المرضى، لا يزال العلاج الدوائي ملطفًا. وهكذا، فإن المرضى الذين يعانون من أعراض لمرض منتشر بحجم كبيريمكن في البداية متابعة المرض التدريجي في المواقع غير المهددة للمرض قبل بدء العلاج الفعال. يعتمد تصنيف مخاطر المرض النقيلي على النماذج التي تم تطويرها في عصر الخط الأول للأم TKI ولكن تم التحقق من صحتها أيضًا في التجارب الحديثة التي تتضمن مثبطات نقاط التفتيش المناعية. يقوم نموذج المخاطر التابع لاتحاد قاعدة بيانات سرطان الخلايا الكلوية النقيلي الدولي بتقسيم المرضى إلى مخاطر مفضلة/منخفضة (لا توجد عوامل خطر)، أو مخاطر متوسطة (1-2 عوامل خطر)، أو مخاطر منخفضة/عالية (3-6 عوامل خطر) باستخدام المخاطر الستة التالية العوامل: حالة أداء كارنوفسكي<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2.4 مليمول/لتر (10.0 ملغ/ديسيلتر)، عدد العدلات المطلق أكبر من الحد المرجعي الأعلى، والصفائح الدموية أكبر من الحد المرجعي الأعلى. في عصر الخط الأول من علاج TKI mon، يبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 43 و23 و8 أشهر لهذه المجموعات المعرضة للخطر.

يتضمن علاج الخط الأول الموصى به حاليًا لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي إما مزيجًا من مثبطات نقطة التفتيش المناعية (نيفولوماب بالإضافة إلى إيبيليموماب) في المرضى من المجموعة المتوسطة أو الضعيفة الخطورة أو مزيج من مثبط نقطة التفتيش وTKI (أكسيتينيب بالإضافة إلى بيمبروليزوماب) في جميع الفئات المعرضة للخطر. بالمقارنة مع sunitinib، أدى كلا النظامين إلى تحسين البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض، ومعدل الاستجابة الموضوعية، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام، على الرغم من أنه بالنسبة للأول (nivolumab بالإضافة إلى ipilimumab)، فإن هذا لم يمتد إلى المرضى منخفضي المخاطر في اتحاد قاعدة بيانات سرطان الخلايا الكلوية النقيلي الدولي. وشوهدت آثار علاجية مفيدة بغض النظر عن حالة PD-L1، ولا تُستخدم حالة PD-L1 حاليًا لاختيار المريض. لم تتم مقارنة النظامين بشكل مباشر وجهاً لوجه. بالنسبة للمرضى الذين لا يستطيعون تلقي أو تحمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية، يوصى باستخدام TKI.

تحتوي الخطوط الثانية من العلاج على أدلة أقل وقد تشمل المعارف التقليدية غير المستخدمة في علاج الخط الأول. لا ينصح باستخدام مثبط mTOR قبل السطر الثالث أو الرابع. تجدر الإشارة إلى أن العلاج المناعي مدعوم أيضًا بالأدلة الوبائية الحديثة حتى في حالات السرطان المتقدمة مع ورم خبيث في الدماغ. 65 ركزت معظم التجارب على الخلايا الكلوية الصافية. يبدو أن RCC ذات الخلايا غير الواضحة أقل استجابة لمثبطات TKI وmTOR من RCC ذات الخلايا الواضحة ويجب إحالة المرضى إلى الدراسات السريرية إذا كانت متوفرة. تحظى أنظمة العلاج المناعي الحديثة بالموافقات بغض النظر عن أنسجة RCC. بالنسبة للمرضى غير المشمولين في الدراسات، يمكن علاج RCC ذو الخلايا غير الواضحة بشكل مشابه لـ RCC ذو الخلايا الواضحة.66

قضايا خاصة بزراعة الكلى

RCC في الكلى المانحة

إن حدوث RCC المنقولة عن طريق الجهات المانحة غير معروف. تم الإبلاغ عن عمليات زرع الكلى بعد استئصال الأورام الصغيرة خارج الجسم الحي منذ عام 1982.67 وقد حددت مراجعة منهجية للحالات المنشورة حتى 2 يونيو017 109 عمليات زرع من هذا القبيل.68 كانت معظم الأورام المستأصلة عبارة عن RCC (81٪) ) ، كان متوسط ​​حجم الورم 2 سم (يتراوح من 0.5 إلى 6.0 سم؛ في الغالب<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 عامًا أو الذين لديهم مشاكل في الوصول إلى غسيل الكلى ويتطلبون موافقة المتلقي.68

تصف سلسلة حالات الكلى المستعادة في أغلب الأحيان الأورام المكتشفة بالصدفة في المتبرعين الأحياء أو المتوفين على الرغم من أن بعض برامج زرع الأعضاء تستخدم أيضًا الكلى من المرضى الذين يخضعون لاستئصال الكلية من أجل RCC معروف. وقد كانت مراكز زرع الأعضاء الأسترالية رائدة في هذا الأخير، ويلخص تقرير حديث أنه من بين 107 من هذه المزارع العابرة، شوهدت تكراران فقط (1.87٪) بعد متوسط ​​7 سنوات من المتابعة، مما يجعل حجة قوية لانخفاض الأورام. المخاطر.69 ومع ذلك، فإن معظم المرضى الذين يعانون من RCC صغير يحتاجون فقط إلى استئصال الكلية الجزئي، مستبعدين التبرع.70 تتم مراجعة تفاصيل التقنية الجراحية والمراقبة في مكان آخر.71

لا يوجد إجماع على الحجم المقبول للورم قبل استعادة كلية المتبرع للزراعة على الرغم من الإشارة إلى العديد من المراجعات<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

زرع الكلى عن غير قصدمع سرطان الخلايا الكلوية غير المكتشف، يعد حدثًا نادرًا، وحتى ديسمبر 2012 تم الإبلاغ عنه في 20 مريضًا فقط وفقًا لمراجعة منهجية.74 على الرغم من أن التشخيص قد يكون أكثر حميدة منه بعد انتقال أنواع السرطان الأخرى، أي أن أكثر من 70٪ من المتلقين نجوا لمدة لا تقل عن 70٪. بعد 24 شهرًا من عملية الزرع، توجد أيضًا تقارير عن عمليات انتقال ضارة.72 من المحتمل تحيز النشر. تشجع منظمة الصحة العالمية والمركز الوطني الإيطالي لزراعة الأعضاء الإبلاغ عن الحالات إلى قاعدة بيانات المراقبة، مكتبة NOTIFY (www.notifylibrary.org).

RCC في المرشح لزراعة الكلى

يهدف تقييم المتلقي قبل الزرع إلى استبعاد السرطان لسببين رئيسيين: (1) لتجنب تفاقم تشخيص أي سرطان مع كبت المناعة، و (2) لتجنب الزرع في المرضى الذين يعانون من متوسط ​​العمر المتوقع قصير لأن الأعضاء المانحة هي مورد نادر.29 لتجنب تفاقم خطر التكرار المبكر، عادة ما تكون هناك حاجة إلى فترة مراقبة بين الانتهاء من علاج السرطان العلاجي وزرع الأعضاء (أو التجنيد). في السابق، تباينت الإرشادات العامة في توصياتها لفترة مراقبة تتراوح بين 2 و 5 سنوات، على الرغم من أنه بالنسبة لـ RCC الصغيرة أو المكتشفة بالصدفة، لم تكن هناك حاجة لفترة مراقبة.75 توفر إرشادات الممارسة السريرية KDIGO لعام 2020 بشأن تقييم وإدارة المرشحين لزراعة الكلى توصية غير متدرجة "لفحص المرشحين المعرضين لخطر متزايد للإصابة بسرطان الخلايا الكلوية (على سبيل المثال، غسيل الكلى أكبر من أو يساوي 3 سنوات، أو التاريخ العائلي لسرطان الكلى، أو مرض الكيسي المكتسب، أو آثي النيفرون المسكن) باستخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية".76 التدخين على المدى الطويل هو أيضا المذكورة كعامل خطر. علاوة على ذلك، تنص المبادئ التوجيهية على أن أورام الكلى التي يقل حجمها عن أو تساوي 1 سم لا يتم استبعادها من عمليات الزرع، وأن سرطان الكلى الكلوي الذي يتم علاجه علاجيًا < 3 سم لا يتطلب أي فترة مراقبة، وبالنسبة لسرطان الكلى "المبكر" أو "الكبير والغزوي"، تكون فترات المراقبة 2 و5 يتم اقتراح y، على التوالي. يُنصح بإشراك أطباء الأورام وأخصائيي زراعة الكلى والمرضى ومقدمي الرعاية لهم في قرار زراعة المرضى في حالة شفاء من السرطان.76

وقد تم مؤخراً تحدي فترات المراقبة الطويلة المذكورة أعلاه. قامت مجموعتنا بتحليل وفيات تكرار الإصابة بالسرطان في برنامج زرع الأعضاء الوطني في النرويج، حيث لا يلزم سوى فترة مراقبة خالية من السرطان 1- قبل إجراء عملية الزرع (أو التجنيد). لم نجد أي ارتباط بين فترات المراقبة والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب أو الوفيات المرتبطة بالسرطان.77 من بين 100 KTRs مع RCC قبل الزرع، توفي 13 من RCC المتكرر بعد الزرع؛ ومع ذلك، لم يكن لدى أي من هؤلاء المرضى الثلاثة عشر قصرًا (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 ص. وقد لوحظت نتائج مماثلة من تحليل 501 مريض مصاب بالورم الكلوي الخبيث - وهو سبب مرتبط بالمرحلة النهائية للكلى من الولايات المتحدة. 78 لم ترتبط فترة المراقبة بالوفيات الخاصة بالسرطان، وكان البقاء على قيد الحياة بشكل عام أفضل مع فترات مراقبة أقصر (0-2 سنة) من فترات المراقبة الأطول. بالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسة فرنسية أجريت على 143 KTRs مع RCC سابقة تكرارًا في 13 بمعدل 3 سنوات بعد الزرع، مرة أخرى دون أي ارتباط بفترة المراقبة.79 بشكل جماعي، تجد هذه المنشورات نقصًا في الفوائد مع وصف فترات مراقبة طويلة، وأن الوقت الطويل الناتج في غسيل الكلى قد يؤدي إلى تفاقم التشخيص العام.