وظيفة الكلى والتمثيل الغذائي للدهون من العوامل الرئيسية للتنبؤ بسماكة طبقة ألياف العصب الشبكي حول الشبكية - دراسة LIFE-Adult

للمزيد من المعلومات:tina.xiang@wecistanche.com

الملخص

خلفية: سمك طبقة ألياف العصب الشبكي الدائري (cpRNFLT) كما تم تقييمه بواسطة التصوير المقطعي التوافقي البصري للمجال الطيفي (SD-OCT) هو تقنية جديدة تستخدم للكشف عن الجلوكوما واعتلالات الأعصاب البصرية الأخرى وتقييمها. قبل ترجمة cpRNFLT إلى عيادات ، من المهم للغاية التحقيق في المعلمات البشرية والكيميائية الحيوية والسريرية التي قد تؤثر على cpRNFLT في مجموعة بيانات كبيرة تعتمد على السكان.

طُرق: اختارت دراسة LIFE-Adult المستندة إلى السكان عشوائياً 10 مشاركين 000 من سجل السكان في لايبزيغ ، ألمانيا. خضع جميع المشاركين لتقييم منهجي موحد لمختلف مؤشرات مخاطر استقلاب القلب وتصوير العين ، بما في ذلك قياس cpRNFLT باستخدام SD-OCT (Spectralis ، Heidelberg Engineering). بعد استخدام معايير جودة SD-OCT صارمة ، تم تحليل 8952 فردًا. تم استخدام تحليلات الانحدار الخطي متعدد المتغيرات لتقييم الارتباطات المستقلة لعلامات مخاطر استقلاب القلب المختلفة مع cpRNFLT الخاصة بالقطاع بالنسبة للعلامات المهمة ، والقوة النسبية للجمعيات المرصودة مقارنة ببعضها البعض لتحديد العوامل الأكثر صلة التي تؤثر على cpRNFLT. في جميع التحليلات ، تم تطبيق طريقة معدل الاكتشاف الخاطئ لمقارنات متعددة.

نتائج: في المجموعة بأكملها ، كانت الإناث أكثر سمكا بشكل ملحوظ في cpRNFLT القطاعية والعالمية مقارنة بالمواضيع الذكور (p <0. 05).="" كشفت="" تحليلات="" الانحدار="" الخطي="" متعدد="" المتغيرات="" عن="" ارتباط="" مهم="" ومستقل="" بين="" cprnflt="" العالمية="" والقطاعية="" مع="" المؤشرات="" الحيوية="">وظيفة الكلىومستوى الدهون. وهكذا ، ارتبط أرق cpRNFLT بأسوأوظيفة الكلىحسب تقييم السيستاتين C ومعدل الترشيح الكبيبي المقدر. علاوة على ذلك ، صورة دهنية ضارة (أي كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (HDL) ، بالإضافة إلى البروتين الدهني المرتفع عالي الكثافة غير HDL والعالي الكثافة المنخفضةالكوليسترول، وكان البروتين البروتيني المرتفع B) بشكل مستقل وإحصائيًا مرتبطًا بشكل كبير بـ cpRNFLT السميك. في المقابل ، لا نلاحظ ارتباطًا مهمًا بين cpRNFLT وعلامات الالتهاب أو توازن الجلوكوز أو وظائف الكبد أو ضغط الدم أو السمنة في تحليلنا الخاص بالقطاع وعلى مستوى العالم. الاستنتاجات: تعتبر علامات وظيفة الكلى واستقلاب الدهون منبئات cpRNFLT القطاعية في دراسة سكانية كبيرة وعميقة النمط بشكل مستقل عن المتغيرات المشتركة المحددة مسبقًا. يجب أن تتضمن الدراسات المستقبلية حول cpRNFLT هذه المؤشرات الحيوية وتحتاج إلى التحقق مما إذا كان التأسيس سيحسن تشخيص أمراض العيون المبكرة بناءً على cpRNFLT. الكلمات الرئيسية: طبقة الألياف العصبية الشبكية ، الجلوكوما ، المؤشرات الحيوية ،وظيفة الكلى، التصوير المقطعي للتماسك البصري ، الدهون ، كوليسترول LDL ، كوليسترول HDL ، eGFR ، Cystatin C ، Apolipoprotein B ، Apolipoprotein A1

انقر هنا للمزيد من المعلومات

خلفية

تعتبر عيوب طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) من العلامات المبكرة للزرق وتشوه القرص البصري [1]. لذلك ، فإن سماكة RNFL هي أداة رئيسية في تقييم الجلوكوما واعتلالات الأعصاب البصرية الأخرى [2]. التصوير المقطعي التوافقي البصري للمجال الطيفي (SD-OCT) هو أسلوب مناسب [3] ، غير جراحي ، في الجسم الحي لتحليل العصب البصري ، وقد سمحت التطورات الحديثة بجودة صورة مثبتة لسمك RNFL الدائري (cpRNFLT) [4]. في الآونة الأخيرة ، ارتبط cpRNFLT بمقاييس جسمانية أساسية متميزة وكيميائية حيوية في دراسات مختلفة. على سبيل المثال ، Ho et al. [5] أظهر ارتباطًا إيجابيًا بين cpRNFLT العالمي والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)الكوليسترولووجود علاقة سلبية مع انتشار مرض السكري في ثلاث مجموعات عرقية آسيوية مختلفة. علاوة على ذلك ، كان العمر وتاريخ السكتة الدماغية أو ارتفاع ضغط الدم سلبين ، في حين كانت حالة التدخين إيجابية ، مرتبطة بـ cpRNFLT العالمية في تحليل تلوي مقطعي مستعرض لثماني دراسات أوروبية تعتمد على السكان [6]. في المقابل ، لامبارتر وآخرون. [7] لم تجد ارتباطًا مستقلاً بين cpRNFLT العالمية وأمراض القلب والأوعية الدموية في التحليلات متعددة المتغيرات في دراسة Gutenberg Health Study. مجتمعة ، تظهر رابطة cpRNFLT العالمية نتائج متضاربة مع وجود حالات أمراض القلب والأوعية الدموية. قبل ترجمة طريقة cpRNFLT إلى العيادات ، من المهم التحقيق في المعلمات البشرية والكيميائية الحيوية والسريرية التي قد تؤثر على cpRNFLT بشكل مستقل عن المتنبئين الآخرين الراسخين ، مثل العمر والجنس ونصف قطر المسح. علاوة على ذلك ، يجب تحديد العوامل الأخرى التي تؤثر على cpRNFLT بعناية للمساعدة في التشخيص المبكر لأمراض العين ومنع سوء تصنيف cpRNFLT بسبب المؤشرات الحيوية السريرية والكيميائية الحيوية الأخرى. ومع ذلك ، تظهر الدراسات السابقة على cpRNFLT القيود التالية: (أ) تضمنت مجموعات ذات حجم عينة أصغر ؛ (ب) قاموا بتحليل cpRNFLT العالمية ولكن ليس البيانات الخاصة بالقطاع ؛ (ج) الموضوعات المستبعدة مع حالات أمراض القلب المختلفة ، على سبيل المثال ، النوع 2 مرض السكري أو ارتفاع ضغط الدم ؛ (د) لم تتضمن مجموعة واسعة من الواسمات البشرية والكيميائية الحيوية وعلامات استقلاب القلب وغيرها من البيانات على مستوى المريض ؛ و (هـ) لم يستخدم نماذج متعددة المتغيرات معدلة بدقة للتحقيق في المتنبئين المستقلين لـ cpRNFLT.

لذلك ، قمنا بفحص لوحة كبيرة من المؤشرات الحيوية المختلفة للقياسات البشرية والقلب العضلي ومجموعة واسعة من الأنماط الظاهرية السريرية وارتباطاتها مع ملف تعريف cpRNFLT الخاص بالقطاع الذي تم قياسه بواسطة SD-OCT في عدد كبير (N =8952 من الموضوعات) ، غير محددة ، ودراسة سكانية ذات نمط ظاهري عميق في ألمانيا. لقد طبقنا إجراءات فحص طب العيون وغير طب العيون ذات معايير عالية وتعديل إحصائي مع التصحيح للاختبارات المتعددة.

طرق المشاركون

هذا التحليل جزء من دراسة LIFE-Adult القائمة على السكان والتي أجراها مركز أبحاث لايبزيغ لأمراض الحضارة في جامعة لايبزيغ بين أغسطس 2011 ونوفمبر 2014 [8]. تتضمن دراسة LIFE-Adult 10 ، 000 مشاركين تم اختيارهم عشوائيًا من سجل السكان لما يزيد قليلاً عن نصف مليون نسمة في لايبزيغ ، وهي مدينة تقع في شرق ألمانيا.

تم إجراء توظيف LIFE-Adult Study بطريقة طبقية العمر والجنس مع التركيز بشكل أساسي على الموضوعات التي تتراوح أعمارها بين 40 و 79 عامًا [8]. لهذا الغرض ، يتألف إجمالي عدد السكان من 9600 موضوع تتراوح أعمارهم بين 40 و 79 عامًا ، بالإضافة إلى 400 موضوع تتراوح أعمارهم بين 19 و 39 عامًا. تمت موازنة كل فترة عمرية (حسب العقد) فيما يتعلق بعدد الموضوعات والجنس. تمت الموافقة على الدراسة من قبل اللجنة الأخلاقية في كلية الطب بجامعة لايبزيغ (رقم الموافقة: 263-2009-14122009) وتلتزم بإعلان هلسنكي وجميع القوانين الفيدرالية وقوانين الولاية. قبل الإدراج ، تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من جميع المشاركين.

معايير جمع / إدراج واستبعاد البيانات

أثناء الفحص الأساسي ، كان المشاركون في الدراسة من النمط الظاهري العميق ، بما في ذلك بيانات صور العيون ، والمقابلات المنظمة ، والاستبيانات ، والفحوصات البدنية ، واختبارات الدم والبول [8]. كجزء من تقييم العيون ، تم إجراء تصوير SD-OCT (Spectralis ، Heidelberg Engineering ، Heidelberg ، ألمانيا) ، مما أسفر عن فحوصات cpRNFLT حول رأس العصب البصري. تم وصف موقع دائرة cpRNFLT والنظام الإحداثي مسبقًا [4]. استبعدنا الموضوعات التي فقدت عمليات مسح SD-OCT (باستثناء N =931) أو عمليات مسح SD-OCT باستخدام معايير الجودة التالية: (1) رقم B-scan لكل موقع<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0. 7] ، حفرة القرص البصري ، أو ورم كولوبوما للقرص البصري) ، نزيف القرص البصري ، اتساع الأوعية الدموية ، ضمور العصب البصري ، شحوب قطاعي ، تورم ONH ، وذمة حليمة العصب البصري ، أو قرص بصري drusen [4]. علاوة على ذلك ، تم جمع معلومات المريض عن التشخيص السابق للزرق ، وكذلك دواء الجلوكوما.

علامات الأنثروبومترية والكيميائية الحيوية

تم تقييم القياسات الأنثروبومترية الكلاسيكية (على سبيل المثال ، مؤشر كتلة الجسم [BM] ومحيط الخصر والورك وضغط الدم) وفقًا لإجراءات معيارية من قبل ممرضات الدراسة المدربات. في جميع المواضيع ، تم أخذ عينات الدم الصائم بشكل روتيني وأجريت مجموعة من الاختبارات المعملية في يوم جمع العينة [8]. تم وصف المؤشرات الحيوية للوحة سابقًا [8] وتضمنت قياسات الكوليسترول الكلي ، والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) ، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) ، والدهون الثلاثية (TG) ، وصميم البروتين (apo) B ، و apoAl ، والبروتين الدهني (Lp) (أ) ، الجلوكوز ، الأنسولين ، الهيموغلوبين السكري (HbAlc) ، إنزيمات الكبد ، إنترلوكين -6 ، البروتين التفاعلي C عالي الحساسية (hsCRP) ، السيستاتين C ، والزلال البولي والكرياتينين ، يتم قياسها جميعًا في معمل مركزي بالطرق القياسية [8]. في جميع المواد ، تم حساب معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) باستخدام معادلة التعاون الوبائي لمرض الكلى المزمن Cystatin C (CKD) [9]. نظرًا لأن الهدف من الدراسة الحالية كان التحقيق في الارتباطات بين العديد من علامات مخاطر القلب والأوعية الدموية و cpRNFLT ، فقد استخدمنا فقط المعادلة القائمة على السيستاتين C والتي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا كأفضل معادلة لتقييم مخاطر القلب والأوعية الدموية [10]. تم تعريف حالة CKD على أنها نسبة الألبومين البولية / الكرياتينين أكبر من أو تساوي 30 مجم / جم و / أو معدل eGFR منزوع التجعيد<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

تحليل احصائي

تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية في بيئة R باستخدام الإصدار 3.5 (مؤسسة R للحوسبة الإحصائية ، فيينا ، النمسا). للمقارنات بين الإناث والذكور ، تم استخدام اختبار الطالب غير المزاوج (للمتغيرات المستمرة) أو اختبار مربع كاي (للمتغيرات الفئوية) ، على التوالي.

كخطوة تالية ، قمنا بفحص ارتباطات مختلف المؤشرات البشرية ، وكذلك مؤشرات القلب والأوعية الدموية على RNFLT القطاعي. لهذا الغرض ، تم إجراء تحليلات الانحدار الخطي متعدد المتغيرات للعلامات الفردية المعدلة حسب العمر والجنس ونصف قطر دائرة المسح في جميع النماذج. باستخدام هذه المتغيرات المشتركة كمتغيرات مستقلة في النماذج المعنية ، تم حساب ارتباط كل علامة مع cpRNFLT القطاعي (متغير تابع) بشكل منفصل للزمني (T) ، والزمني العلوي (TS) ، والأنف الفوقي (NS) ، والأنف (N) ، القطاعات الجهنمية الأنفية (NI) ، والقطاعات غير الصدغية (TI) ، وعالميًا (G).

تم تضمين نصف قطر دائرة المسح كمتغير مستقل في جميع النماذج نظرًا لأن حجم العين والخصائص البصرية للعدسة البشرية تربك قياس cpRNFLT [12-14]. يتم تقدير نصف قطر دائرة المسح الحقيقي (مم) من إعدادات التركيز المستخدمة بواسطة آلة Spectralis ، وفقًا لنموذج مستخدم على نطاق واسع [15]. نظرًا لأن الجنس [4] والعمر [14] ثبت أنهما يؤثران على cpRNFLT ، فقد تم أيضًا تضمين هذه العلامات كمتغيرات مشتركة مستقلة في كل نموذج.

سعينا بعد ذلك إلى مقارنة القوة النسبية لارتباطات جميع المؤشرات الحيوية مع cpRNFLT القطاعية. لذلك ، تم إنتاج خريطة حرارة قطاعية وعالمية للقيم الموحدة من التحليلات متعددة المتغيرات لكل cpRNFLT قطاعي لجميع المؤشرات الحيوية ، وتم استخدام القيم الموحدة في رمز لون الشكل الذي يمثل قوة كل ارتباط.

كتحليل حساسية ، قمنا بالتحقق من صحة نتائج تحليلات الانحدار الخطي لعلامات الدهون باستخدام cpRNFLT القطاعية عن طريق تقسيم المجموعة إلى موضوعات على علاج الستاتين مقارنةً بمستخدمي غير الستاتين. لهذا الغرض ، استخدمنا أكواد التصنيف الكيميائية العلاجية التشريحية (ATC) لاستخراج المشاركين الذين عولجوا بـ 3- هيدروكسي -3- مثبطات إنزيم ميثيل جلوتاريل A المختزل (مثل الستاتين) ، وبالتالي تقليل تخليق الكوليسترول. للتحقيق في التأثيرات الوسيطة المحتملة لحالة التدخين على الارتباط بين cpRNFLT ومستوى الدهون, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 كان يعتبر ذو صلة إحصائيًا وفقًا لـ Madrigal-Gonzalez et al. [16] ، وكذلك كاس ورافتيري [17].

في جميع التحليلات الأخرى ، قيمة ap<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

الشكل 1 خريطة الحرارة للمعاملات الموحدة لجميع المؤشرات الحيوية التي تم فحصها وسماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية الشاملة والقطاعية (qpRNFLT. تم بث تحليلات الانحدار الخطي المنفصلة متعددة المتغيرات لكل من العلامات الحيوية (المتغير المستقل) والقطاعي أو القطاعي المعني cpRNFLT العالمية (متغير تابع). تم تعديل جميع النماذج متعددة المتغيرات حسب العمر والجنس ونصف قطر دائرة المسح تم تطبيق طريقة معدل الاكتشاف الإيجابي الخاطئ لتصحيح قيم p للمقارنات المتعددة. إذا لم تظهر نماذج الانحدار الخطي أهمية عامة ( يشير إلى أن المعيار القياسي غير صالح في هذا القطاع) ، يتم رسم مربع أبيض (فارغ). لجميع القطاعات المهمة ، القوة ، كما تم تقييمها بواسطة المعيار B ، وكذلك اتجاه الجمعيات ، يتم ترميزها بالألوان. ، موجب (باللون الأحمر / ألوان أكثر دفئًا) ، وسالب (باللون الأزرق / الألوان الأكثر برودة) مظلل بناءً على المعاملات المعيارية ذات الصلة الاختصارات A LAT ، alanine aminotransferase ، alkaline phosphatase ApoA1. صميم البروتين A1 ؛ ApoB ، البروتين الشحمي B ؛ ASAT أسبارتات أمينوترانسفيراز ؛ مؤشر كتلة الجسم ، مؤشر كتلة الجسم ؛ CKD ، مرض الكلى المزمن. ضغط الدم الانبساطي DBP. eGFR ، معدل الترشيح الكبيبي المقدر المستند إلى السيستاتين C ؛ GGT ، غاما جلوتاميل ترانسفيراز ؛ HbAIc ، الهيموغلوبين السكري ؛ البروتين الدهني عالي الكثافة HDL ؛ hsCRP ، بروتين سي التفاعلي عالي الحساسية ؛ إنترلوكين IL ؛ LDL ، بروتين دهني منخفض الكثافة ؛ Lp (أ) ، البروتين الدهني (أ) ؛ SBP ، ضغط الدم الانقباضي. TG ، الدهون الثلاثية. نسبة الخصر إلى الورك WHR. قطاعات رأس العصب البصري. N ، قطاع الأنف NL inferonasal Sector: NS. قطاع الأنف. ، القطاع الزمني: JL ، القطاع الصدغي الداخلي TS ، القطاع الزماني الفائق ؛ G ، عالمي (يعني بشكل عام)

نتائج

الخصائص الأساسية لمجتمع الدراسة بأكمله (س =8952)

تظهر الخصائص الأساسية للفوج المقسم حسب الجنس في الجدول 1. كان متوسط ​​± الانحراف المعياري لإجمالي السكان 57.8 ± 12.4 سنة. في المجموعة بأكملها ، كان حوالي 1243 (13.9 بالمائة) مريضًا يعانون من مرض السكري. كان ارتفاع ضغط الدم موجودًا في 4444 (49.6 بالمائة) موضوعًا ، وتلقى 1130 (12.6 بالمائة) مشاركًا علاج الستاتين. علاوة على ذلك ، كان 1875 (20.9 بالمائة) من الأشخاص من المدخنين الحاليين. كانت النساء المشاركات لديهن علامات أقل للسمنة (مثل مؤشر كتلة الجسم ، نسبة الخصر إلى الورك) ، توازن الجلوكوز (أي الجلوكوز الصائم ، الأنسولين الصائم ، HbAlc) ، ضغط الدم ، البول الزلالي ، الإنترلوكين -6 ، وأنزيمات الكبد مقارنة للمشاركين الذكور (جميع ص<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">الكوليسترول, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0 .5 ؛ الجدول 1). تم توضيح متوسط ​​السماكة لكل من cpRNFLT القطاعي و cpRNFLT العالمي في الجدول 2.<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

الارتباطات بين المؤشرات الحيوية للقلب cpRNFLT والقلب

كشف الفحص البصري للمعلمات السريرية المختارة لوظيفة الكلى (على سبيل المثال ، eGFR) وملف الدهون (أي كوليسترول HDL ، والكوليسترول غير HDL) أن هناك علاقة خطية بين هذه المؤشرات الحيوية و cpRNFLT العالمية (ملف إضافي 1: الشكل S1 ). لذلك ، تم استخدام نماذج الانحدار الخطي في جميع التحليلات اللاحقة. تم حساب الارتباطات متعددة المتغيرات مع cpRNFLT في المتوسط ​​عبر كل قطاع من القطاعات الستة المعنية ، بالإضافة إلى المتوسط ​​العالمي ، بشكل منفصل لكل مرمز حيوي وقطاع مع تعديل للمتغيرات المشتركة المحتملة الموجودة في التحليلات السابقة ، أي العمر [6،14] ، الجنس [4 ] ، ومسح نصف قطر الدائرة [12-14]. تم العثور على ارتباط مهم ومستقل بين cpRNFLT العالمي و BMI ، و cystatin C ، و eGFR ، وفئة eGFR ، ووجود CKD ، بالإضافة إلى الكوليسترول الكلي ، وكوليسترول HDL ، والكوليسترول غير HDL ، وكوليسترول LDL ، و ApoB ، على التوالي (الجدول) 3 ، الشكل 1). تشير هذه النتائج إلى أن وظائف الكلى وملف الدهون يساهمان في cpRNFLT. كتصحيح لمقارنات متعددة يحتمل أن تكون أخطاء من النوع الثاني في التجاعيد ، تم تكرار التحليل بدون تصحيح FDR وكشف عن نتائج قابلة للمقارنة (البيانات غير معروضة) ، مما يدل على أن وجود وغياب التأثيرات في نتائجنا متميزة بما يكفي عن بعضها البعض بحيث تحول الأهمية المعايير في حدود تعديلات المقارنة المتعددة لا تغير أي استنتاجات. عندما تم تعديل التحليل بالكامل بشكل أكبر من أجل تشوهات ONH السريرية وشبه السريرية المشتقة من SD-OCT (بما في ذلك الجلوكوما وأمراض ONH الأخرى) ، بالإضافة إلى تشخيص وأدوية الجلوكوما التي أبلغ عنها المريض ، كانت ارتباطات جميع المؤشرات الحيوية التي تم فحصها و cpRNFLT تقريبًا لم يتغير من حيث حجم التأثير والاتجاه (ملف إضافي 2: الجدول S1).

وظيفة الكلى و cpRNFLT الخاصة بالقطاع

بقيت ارتباطات cpRNFLT بعلامات الوظيفة الكلوية تقريبًا كما هي في جميع القطاعات الزمنية الثلاثة (أي ، T ، TS ، TI) ، وكذلك NI (الجدول 3 ، الشكل 1). بمزيد من التفصيل ، ارتبط cpRNFLT العالمي والزمني و NI بشكل كبير ومستقل مع cystatin C و eGFR وفئة eGFR وحالة CKD (الشكل 1). وهكذا ، ارتبط eGFR بشكل إيجابي مع cpRNFLT في القطاعات المعنية مما يشير إلى أن وظيفة الكلى الأفضل مرتبطة بـ cpRNFLT الأكثر سمكًا (الشكل 1). على العكس من ذلك ، كانت حالة السيستاتين C وفئة eGFR وحالة CKD مرتبطة بشكل عكسي بـ cpRNFLT في القطاعات المعنية مع أقوى الارتباطات التي لوحظت في TI وعلى مستوى العالم (الشكل 1). لكل زيادة قدرها 1 مجم / لتر في سيستاتين C ، كان هناك انخفاض قدره -2. 2 ميكرومتر في cpRNFLT العالمية الجدول 3）.

الملف الدهني و cpRNFLT الخاصة بالقطاع

ارتبطت علامات الدهون إحصائيًا بشكل كبير ومستقل بـ cpRNFLT الخاص بالقطاع بالنسبة للكوليسترول الكلي ، وكوليسترول HDL ، والكوليسترول غير HDL ، وكوليسترول LDL ، و ApoB ، في قطاعات TS ، و TI ، و NS ، و NI ، وعلى الصعيد العالمي (الجدول 3 ، الشكل 1) ).

بالنسبة لجزيئات الدهون المحتوية على ApoB (على سبيل المثال ، الكوليسترول غير HDL ، وكوليسترول LDL ، والكوليسترول الكلي) ، تم العثور على ارتباط إيجابي بين كل مقياس دهني و cpRNFLT الخاص بالقطاع باستثناء T و N ، ولوحظت أقوى الارتباطات بالنسبة لغير- كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (الشكل 1). في المقابل ، كان الكولسترول HDL مرتبطًا بشكل سلبي وإحصائي بشكل كبير بـ cpRNFLT في TS و TI وعالميًا (الشكل 1) مما يشير إلى أن كوليسترول HDL يرتبط عكسًا بـ cpRNFLT مقارنة بجزيئات الدهون المحتوية على ApoB. وبالتالي ، سلبيمستوى الدهون(على سبيل المثال ، ارتفاع الكوليسترول الكلي ، وارتفاع الكوليسترول غير HDL ، وارتفاع كوليسترول LDL ، وارتفاع ApoB ، وانخفاض كوليسترول HDL) يرتبط بشكل مستقل وإحصائيًا بشكل كبير بـ cpRNFL السميك (الشكل 1). سريريًا ، لكل 1 مليمول / زيادة في الكوليسترول غير HDL ، كانت هناك زيادة قدرها 0 .5 ميكرومتر في cpRNFLT العالمية (الجدول 3).

المؤشرات الحيوية الأخرى و cpRNFLT الخاصة بالقطاع

كان التدخين الحالي مرتبطًا بشكل كبير ومستقل بـ cpRNFLT في القطاع T وجميع قطاعات الأنف (أي NS ، NI ، N) (الجدول 3 ، الشكل 1). تم تأكيد الارتباط الإيجابي بين cpRNFLT العالمي ومؤشر كتلة الجسم أيضًا في القطاعات NS و NI (الجدول 3 ، الشكل 1). علاوة على ذلك ، ارتبطت حالة السكري و gamma-glutamyltransferase بشكل كبير مع TI و NI من cpRNFLT ، على التوالي (الجدول 3 ، الشكل 1).

على الرغم من أننا لم نعثر على ارتباط بين cpRNFLT وعلامات الالتهاب (الجدول 3 ، الشكل 1) ، قد يتوسط الالتهاب في النتائج المرصودة. لذلك ، تم تعديل جميع التحليلات بشكل إضافي من أجل hsCRP ، وظلت النتائج دون تغيير تقريبًا مع تعديل إضافي للالتهاب (ملف إضافي 3: الجدول S2). علاوة على ذلك ، عند استخدام إنترلوكين -6 بدلاً من hsCRP ، لوحظت ارتباطات قابلة للمقارنة (البيانات غير معروضة).

تحليلات الحساسية - مجموعات خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن ، وعلاج الستاتين ، وحالة التدخين ، وحالة الجلوكوما

للتحقق من نتائجنا التي تم الحصول عليها من ana-lyses متعددة المتغيرات لعلاماتوظيفة الكلى، قمنا بتصنيف المجموعة بأكملها على أساس مجموعات مخاطر مرض الكلى المزمن وفقًا لـ KDIGO [11]. الأشخاص الذين يعانون من CKD المتقدم (أي ، معتدلة / عالية / عالية جدًا) كان لديهم cpRNFL عالمي وقطاعي أرق بشكل ملحوظ مقارنة بالمشاركين دون CKD (مخاطر منخفضة ؛ ملف إضافي 4: الجدول S3) يدعم النتائج التي توصلنا إليها من نماذج الانحدار (الجدول) 3).

باستخدام نهج مماثل ، أظهر المرضى الذين عولجوا بالستاتين cpRNFL أرق بشكل عام ، وكذلك مؤقت ، مقارنة بالمستخدمين الذين لا يستخدمون الستاتين (ملف إضافي 5: الجدول S4). عندما تم تقسيم التحليلات متعددة المتغيرات لـ cpRNFLT وملف الدهون إلى طبقات من خلال استخدام الستاتين ، كانت الارتباطات بينمستوى الدهونوظل cpRNFLT متشابهين بالنسبة لمستخدمي غير الستاتين مقارنة بالمجموعة بأكملها (ملف إضافي 6: الجدول S5). على النقيض من ذلك ، أظهر المرضى الذين عولجوا بالستاتين ارتباطًا إيجابيًا وهامًا ومستقلًا للكوليسترول غير HDL مع cpRNFLT في القطاع NS. ، وكذلك عالميًا (ملف إضافي 6: الجدول S5).

لقد حققنا أيضًا فيما إذا كانت حالة التدخين تتوسط نتائجنا الملحوظة لـ cpRNFLT مع ملف تعريف الدهون حيث أن كل من التدخين وملف الدهون كانا مرتبطين بشكل إيجابي مع cpRNFLT. باستخدام اختلاف معيار المعلومات Bayesian (△ BIC) ، لا يكون لحالة التدخين تأثير إضافي على نماذج الانحدار الخطي لـ cpRNFLT مع علامات الدهون السلبية (الكل BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

إذا تم تضمين العديد من عوامل الإرباك المحتملة لـ cpRNFLT (مثل العمر والجنس ونصف قطر المسح وحالة التدخين و eGFR والكوليسترول غير HDL و hsCRP) في نموذج انحدار واحد لكل قطاع وعلى الصعيد العالمي ، العمر والجنس ونصف قطر المسح ، eGFR ، ووجد أن الكوليسترول غير HDL هو أهم العوامل التي تساهم بشكل مستقل في تغييرات cpRNFLT (تظهر البيانات الآن). بشكل جماعي ، تدعم هذه البيانات النتائج التي توصلنا إليها من الجمعيات المستقلة لـوظيفة الكلى، وكذلك ملف تعريف الدهون ، مع cpRNFLT (الجدول 3).

نظرًا لأن ترقق cpRNFL مرتبط بالجلوكوما [18] ، سعينا بعد ذلك إلى التحقق مما إذا كان المظهر الجانبي الضار للدهون يرتبط بالمثل بـ cpRNFLT في المرضى الذين يعانون من شذوذ ONH و / أو تشخيص الجلوكوما المبلغ عنه ذاتيًا و / أو دواء الجلوكوما (N=1180 في هذه المجموعة الفرعية ، لم تتغير ارتباطات الواسمات الدهنية و cpRNFLT تقريبًا (الملف الإضافي 8: الجدول S7) مقارنة بالفوج بأكمله (الجدول 3).

مناقشة

في الدراسة الحالية ، نحدد العلامات البشرية المحتملة وعلامات استقلاب القلب المرتبطة بشكل مستقل وبشكل كبير بـ cpRNFLT الخاصة بالقطاع باستخدام مجموعة بيانات كبيرة تتكون من 10 ، 000 موضوعات ذات نمط ظاهري عميق [8]. نظرًا لأننا نجد أن المؤشرات الحيوية الكلوية والاستقلابية المختلفة مرتبطة بـ cpRNFLT ، فإن التنفيذ الانتقالي لملفات cpRNFLT للعيادات والبحث يتطلب تعديلًا لهذه الإرباكات في الدراسات المستقبلية.

أبلغنا أن حساب eGFR القائم على cystatin C ، أي حاليًا أفضل معادلة لتقييم مخاطر القلب والأوعية الدموية [10] ، كان مرتبطًا بشكل مستقل بـ cpRNFLT. على حد علمنا ، لم تحقق أي دراسة سكانية كبيرة سابقة في تأثيروظيفة الكلىعلى cpRNFLT القطاعية. أظهرت دراسة صغيرة شملت 60 مريضًا مصابًا باعتلال الشبكية السكري مقابل 20 عنصر تحكم سليم أن بروتين RNFLT الأرق يرتبط بزيادة اليوريا والكرياتينين في الدم ، أي علامتان بديلتان أخريان للخلل الكلوي [19]. علاوة على ذلك ، كشفت البيانات المأخوذة من مجموعة صينية مكونة من 1408 مريضًا مصابًا بداء السكري من النوع 2 أيضًا عن وجود علاقة إيجابية بين معدل الترشيح الكبيبي المتغير (eGFR) و cpRNFLT [20]. على الرغم من بعض الارتباطات المتشابهة [21] ، فإننا نمتنع عن مقارنة بياناتنا المشتقة من SD-OCT ببعض الدراسات السابقة التي تقيم cpRNFLT عن طريق التصوير الفوتوغرافي للقاع. باختصار ، يعد cpRNFLT الأرق سمة من سمات مرض الكلى المزمن ، وهو عامل خطر ثابت للتقدم إلى مرض الكلى في المرحلة النهائية (ESKD) والوفيات [10،22]. نظرًا لأن بياناتنا تظهر ارتباطًا مستقلاً بين وظيفة الكلى و cpRNFLT ، فإن الدراسات المستقبلية تحتاج إلى التحقيق فيما إذا كان cpRNFLT يمكن أن يتنبأ بخطر الإصابة بمرض الكلى المزمن و / أو الوفيات ، وكذلك تحديد ميكانيكيًا ما إذا كان ضعف وظائف الكلى يضعف خصائص RNFL المشابهة لآفات الدماغ ، على سبيل المثال ، آفات المادة البيضاء ، احتشاء دماغي صامت ، نزيف دقيق ، وضمور دماغي [23].

ارتبطت مجموعة مميزة من علامات الدهون السلبية بشكل ملحوظ وإيجابي مع cpRNFLT في مجموعتنا. وبالتالي ، المجموعالكوليسترول، والكوليسترول غير HDL ، وكوليسترول LDL ، و apoB المنتشر هي مؤشرات إيجابية لتنبؤات cpRNFLT القطاعية في معظم القطاعات باستثناء T.. وجزيئات LDL ، يتم تلخيصها مجتمعة على أنها كوليسترول غير HDL. وبالتالي ، فإن النتائج المماثلة في نماذجنا للكوليسترول غير HDL و apoB تؤكد صحة النتائج التي توصلنا إليها. علاوة على ذلك ، يعتبر كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة هو المكون الرئيسي للكوليسترول الكلي ، وبالتالي ، فإن ارتباط الكوليسترول الكلي بـ cpRNFLT أضعف ولكنه لا يزال قابلاً للمقارنة مع apoB ، والكوليسترول غير HDL ، وكوليسترول LDL. إن الارتباطات الإيجابية المذكورة أعلاه للجزيئات الدهنية الضارة مع cpRNFLT في مجموعتنا الكبيرة ذات أهمية ، حيث أن هذه الجزيئات الدهنية ، على سبيل المثال ، الكوليسترول الكلي [24] وكوليسترول LDL [25] ، تتنبأ أيضًا بزيادة معدل الوفيات في الأوعية الدموية والوفيات الكلية. علاوة على ذلك ، يرتبط كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) بخصائص مخاطر القلب والأوعية الدموية المفيدة وتقليل معدل الوفيات [26]. وفقًا لبياناتنا حول الارتباط الإيجابي بين cpRNFLT وجزيئات الدهون المحتوية على apoB ، يرتبط كوليسترول HDL ارتباطًا سلبيًا بـ cpRNFLT القطاعي. يرتبط ارتفاع كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة وانخفاض كوليسترول البروتين الدهني مرتفع الكثافة بشكل مستقل وإحصائي بشكل كبير بـ cpRNFLT الأكثر سمكًا. الأهم من ذلك ، أن وجود تشوهات ONH السريرية ودون السريرية المشتقة من SD-OCT (بما في ذلك الجلوكوما وأمراض ONH الأخرى) ، بالإضافة إلى تشخيص الجلوكوما والأدوية التي أبلغ عنها المريض ، لم يؤثر على النتائج المرصودة (ملف إضافي 8: الجدول S7). من الناحية الفيزيولوجية المرضية ، تكون الشبكية قادرة على الامتصاص السريع لجزيئات الكولسترول المتميزة من الدورة الدموية [27]. علاوة على ذلك ، يتم التعبير عن العديد من البروتينات والمستقبلات ذات الصلة اللازمة لامتصاص ونقل واستقلاب وتخليق وتدفق الكوليسترول وجزيئات الدهون الأخرى [28] في خلايا RNFL البشري (أي الخلايا العقدية وأنواع الخلايا الدبقية مثل الخلايا النجمية و خلايا مولر) [29،30]. علاوة على ذلك ، فإن الأدوية الخافضة للدهون ، على سبيل المثال ، الستاتين ، قابلة للنفاذ إلى حاجز الدم في شبكية العين [31] ، كما أن علاج سيمفاستاتين المزمن (أي لمدة 6 أسابيع) في الفئران يقلل محتوى الكوليسترول الكلي في شبكية العين بنسبة 24 بالمائة [31]. بمزيد من التفصيل ، خفض سيمفاستاتين تخليق الكوليسترول في شبكية العين وإلى حد أقل زاد امتصاص الشبكية للكوليسترول في الدم مما أدى إلى انخفاض محتوى الكوليسترول في شبكية العين [31]. بشكل جماعي ، من المحتمل أن يكون تخليق الدهون في شبكية العين هو المحرك الرئيسي لمحتوى الكوليسترول في شبكية العين ، لكن الدهون المنتشرة والمركبات الخافضة للدهون تساهم أيضًا بشكل كبير في مستويات الكوليسترول في شبكية العين [31 ، 32].

وبالتالي ، قد تؤدي زيادة مستويات الدهون المتداولة افتراضيًا إلى تهريب الدهون من مجرى الدم إلى أنسجة الشبكية المحيطة بالحويصلات ، وفي نفس الوقت ، تزيد من حجم cpRNFL عن طريق تراكم الدهون. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لجزيئات الدهون غير المنتظمة أن تساهم في تغيرات الحجم وتراكم رواسب الكوليسترول في الخلايا البطانية ونسيج الأوعية الدموية حول رأس العصب البصري. علاوة على ذلك ، من المحتمل أن يؤدي الاحتفاظ بالبروتينات الدهنية في طبقات الشبكية إلى حدوث تعديلات في الدهون (مثل البروتينات الدهنية المؤكسدة ، وأشكال مختلفة من الكوليسترول) وتأثيرات سلبية مؤيدة للالتهابات ومسببة لتولد الأوعية الدموية - وهي نمط ظاهري مشابه لمرض الشريان التاجي المتصلب العصيدي [33]. من المهم أن نلاحظ في هذا السياق أن المظهر الجانبي الضار للدهون لا يمكن أن يمنع الجلوكوما لأن كلا العمليتين تختلفان من الناحية المرضية. نتيجة لذلك ، من المحتمل أن يتم حجب تحلل الألياف العصبية في الجلوكوما سريريًا في المرضى الذين يعانون من صورة دهنية ضارة بسبب التأثير الصافي لـ cpRNFLT "الطبيعي".

لدينا انخفاض ملحوظ في مستويات الدهون في الدورة الدموية ، وكذلك انخفاض cpRNFLT القطاعي ، في الموضوعات المعالجة بالستاتين ، مقارنة بالمستخدمين من غير الستاتين (ملف إضافي 5: الجدول S4) ، يدعم فرضية التراكم القائم على اختلاف التركيز من الدهون في نسيج الشبكية والأوعية الدموية peripapillary.

الأهم من ذلك ، بعد تقسيم المجموعة إلى موضوعات عولجت بالستاتين مقارنةً بمستخدمي غير الستاتين ، ظل اتجاه الارتباطات كما هو تقريبًا (على الرغم من فقدان الأهمية الإحصائية جزئيًا في المجموعة المعالجة بالستاتين) (ملف إضافي 7: الجدول S6). تشمل الأسباب المحتملة للتأثيرات المرصودة تغير التمثيل الغذائي للدهون بسبب العلاج بالستاتين ؛ تفكك اتصال cpRNFLT بملف الدهون عن طريق علاج الستاتين ، والذي لا يمكنه عكس النوع الظاهري لـ cpRNFLT (على عكس تأثيرات الستاتين على علامات الدهون) ؛ و / أو عدد أقل (N=1130) من الموضوعات المدرجة في التحليل الفرعي. نظرًا لأن ترقق cpRNFL مرتبط باعتلالات الأعصاب مثل الجلوكوما [34 ، 35] والأمراض الجهازية مثل داء السكري ، حتى قبل تطور عيوب الشبكية النموذجية المتعلقة باعتلال الشبكية السكري [36-38] ، فإن بيانات الدهون في المجموعة بأكملها قد يبدو غير بديهي. من ناحية أخرى ، فإن نتائجنا الدهنية تشبه التأثير غير المنطقي لحالة التدخين على cpRNFLT. هنا ، يرتبط التدخين أيضًا بشكل إيجابي بسماكة cpRNFLT في قطاعات الأنف N و NS و NI في مجموعتنا ، على غرار المظهر الجانبي الضار للدهون. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه البيانات تتوافق مع نتائج التحليل التلوي الأخير [6] حيث تم العثور أيضًا على علاقة إيجابية بين التدخين الحالي أو السابق و cpRNFLT العالمي في روتردام Ⅱ وفي دراسة مونتراش [6]. أظهرت دراسة حالة وضوابط صغيرة أخرى بواسطة Telerik [39] أيضًا RNFL أكثر سمكًا عدديًا في قطاعات الأنف الثلاثة (ولكن تم تحقيق الأهمية الإحصائية فقط في قطاع NI). نظرًا لأن التدخين يحتمل أن يتداخل مع ملف الدهون [40] ، فقد بحثنا في التأثيرات الوسيطة لحالة التدخين وملف الدهون. هنا ، لم تتداخل حالة التدخين مع الارتباطات المرصودة لـ cpRNFLT مع ملف تعريف الدهون (ملف إضافي 7: الجدول S6) مما يشير إلى تأثيرات منفصلة لكلا المتغيرين ، أي حالة التدخين وملف الدهون ، على cpRNFLT.

على عكس الارتباطات الهامة التي لوحظت لوظيفة الكلىو dyslipidemia فيما يتعلق بـ cpRNFLT ، لم نلاحظ ارتباطات مهمة بين cpRNFLT وعلامات الالتهاب واستتباب الجلوكوز ووظائف الكبد وضغط الدم والسمنة في تحليلنا الخاص بالقطاع الذي يدرس ستة قطاعات وعلى مستوى العالم. بينما ندرك ارتباط حالة مرض السكري بترقق cpRNFLT في بعض [5،41] ولكن ليس كل [7] الدراسات ، تشير دراستنا السكانية الكبيرة إلى أن الأطباء لا يحتاجون إلى اعتبار علامات مخاطر استقلاب القلب هذه عوامل محيرة محتملة في القطاع - فحص cpRNFLT محدد.

بناءً على النتائج التي توصلنا إليها ، من المغري التكهن بما إذا كان دمج المؤشرات الحيوية المرتبطة بـ RNFLT (أي وظائف الكلى ، وملف الدهون ، وحالة التدخين) بالإضافة إلى المعلمات التقليدية (مثل العمر والجنس ونصف قطر دائرة المسح) سيحسن التشخيص من أمراض العيون المبكرة على أساس cpRNFLT.

تحتوي هذه الدراسة على العديد من القيود: أولاً ، تألف مجتمع الدراسة في الغالب من موضوعات أوروبية ، وبالتالي ، قد لا تكون النتائج قابلة للتعميم على مجموعات من الأعراق المختلفة. ثانيًا ، لا يسمح التصميم المقطعي لهذه الدراسة بالاستنتاجات السببية. ومع ذلك ، فإن نقاط القوة في الدراسة الحالية تشمل عددًا كبيرًا من الموضوعات ذات التصنيف الظاهري العميق على مستوى عالٍ جدًا من التوحيد القياسي ، بالإضافة إلى نهج إحصائي شامل يمثل العديد من المتغيرات المشتركة المهمة.

استنتاج

في الختام ، تعد علامات وظيفة الكلى واستقلاب الدهون منبئات مستقلة لـ cpRNFLT القطاعية في دراسة سكانية كبيرة وعميقة النمط الظاهري ويجب تضمينها كمتغيرات مشتركة مهمة في الدراسات المستقبلية حول cpRNFLT.

تفاصيل المؤلف

مركز أبحاث لايبزيغ لأمراض الحضارة (LIFE) ، جامعة لايبزيغ ، لايبزيغ ، ألمانيا. معهد المعلوماتية الطبية والإحصاء وعلم الأوبئة (MISE) ، جامعة لايبزيغ ، لايبزيغ ، ألمانيا. معهد شيبنز لأبحاث العيون ، كلية الطب بجامعة هارفارد ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية. "القسم الطبي Il-Endocrinology ، Nephrology ، Rheumatology ، University of Leipzig Medical Center ، Leipzig ، Germany.3 معهد الطب المخبري ، الكيمياء السريرية والتشخيص الجزيئي ، جامعة Leipzig ، Leipzig ، ألمانيا ،" قسم العلوم السريرية والتدخل والتكنولوجيا ، الشعبة طب الكلى ، معهد كارولينسكا ، ستوكهولم ، السويد.

مراجع

1. Quigley HA، Miller NR، George T. التقييم السريري لضمور طبقة الألياف العصبية كمؤشر على تلف العصب البصري الزرق. قوس العيون. 1980 ؛ 98 (9): 1564-1571.

2. Lu AT-H و Wang M و Varma R و Schuman JS و Greenfield DS و Smith SD وآخرون. الجمع بين معلمات طبقة الألياف العصبية لتحسين تشخيص الجلوكوما مع التصوير المقطعي بالتماس البصري. طب العيون. 2008 ؛ 115: 1352-1357 هـ 2.

3. Huang D ، Swanson EA ، Lin CP ، Schuman JS ، Stinson WG ، Chang W ، et al. التصوير المقطعي للتماسك البصري. علوم. 1991 ؛ 254 (5035): 1178–81.

4. لي د ، راوشر إف جي ، تشوي إي واي ، وانج إم ، بانياسادي إن ، وارنر ك ، وآخرون. الفروق الخاصة بالجنس في سماكة طبقة ألياف العصب الشبكي حول الشبكية. طب العيون. 2020 ؛ 127 (3): 357–68.

5. Ho H و Tham YC و Chee ML و Shi Y و Tan NYQ و Wong KH وآخرون. سماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية في السكان الآسيويين العاديين متعددي الأعراق. طب العيون. 2019 ؛ 126 (5): 702-11.

6. Mauschitz MM و Bonnemaijer PWM و Diers K و Rauscher FG و Elze T و Engel C et al. المحددات الجهازية والعينية لقياسات سماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية حول الشبكية في مجموعة وبائيات العين الأوروبية (E3). طب العيون. 2018 ؛ 125 (10): 1526–36.

7. لامبارتر جي ، شميدتمان الأول ، شوستر إيه كيه ، سيولي إيه ، واسيليكا-بوسليدنيك جي ، ميرشاهي إيه ، وآخرون. رابطة المعلمات البصرية والقلبية الوعائية والمورفومترية ونمط الحياة مع سماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية. بلوس واحد. 2018 ؛ 13 (5): e0197682.

8. Loeffler M و Engel C و Ahnert P و Alfermann D و Arelin K و Baber R وآخرون. دراسة LIFE للبالغين: أهداف وتصميم دراسة جماعية سكانية مع 10 ، 000 من البالغين ذوي النمط الظاهري العميق في ألمانيا. الصحة العامة BMC. 2015 ؛ 15 (1): 691.

9. Inker LA ، و Schmid CH ، و Tighiouart H ، و Eckfeldt JH ، و Feldman HI ، و Greene T ، وآخرون. تقدير معدل الترشيح الكبيبي من كرياتينين المصل وسيستاتين C. N Engl J Med. 2012 ؛ 367 (1): 20-9.

10. Lees JS، Welsh CE، Celis-Morales CA، Mackay D، Lewsey J، Gray SR، et al. معدل الترشيح الكبيبي بمقاييس مختلفة ، البول الزلالي ، والتنبؤ بأمراض القلب والأوعية الدموية ، والوفيات وأمراض الكلى في المرحلة النهائية. نات ميد. 2019 ؛ 25 (11): 1753–60.

11. KDIGO. دليل الممارسة السريرية KDIGO 2012 لتقييم وإدارة أمراض الكلى المزمنة. ملحق Int الكلى. 2013 ؛ 3: 1-150.

12. Kang SH ، Hong SW ، Im SK ، Lee SH ، Ahn MD. تأثير قصر النظر على سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية المقاسة بواسطة Cirrus HD Optical