إعادة برمجة استقلاب الطاقة في أمراض الكلى

خلاصة

تتمتع الأنابيب الكلوية بنشاط أيضي مرتفع لدعم نقل المواد المذابة والوظائف الخلوية الأخرى. توليد الطاقة فيكليةيعتمد إلى حد كبير على الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا، وخاصة في الأنابيب القريبة. تم تحديد تغييرات مهمة في مسارات توليد الطاقة والتمثيل الغذائي الخلوي في وقت مبكر والمراحل المتأخرة من مرض الكلى. تقدم هذه المراجعة ملخصًا موجزًا ​​للأدبيات الحالية حول الدور المركزي لاستقلاب الطاقة في الفيزيولوجيا المرضية للحالات الحادة والمزمنة.فشل كلوي مزمن.

انقر هنا للحصول على CISTANCHE لعلاج مرض الكلى المزمن

مقدمة

حظي استقلاب الطاقة الكلوية باهتمام متجدد في السنوات الأخيرة. وقد تم التأكيد على دورها الهام في الفيزيولوجيا المرضية لأمراض الكلى في الأدبيات قبل السريرية والسريرية. على وجه الخصوص، تم إثبات أولوية التمثيل الغذائي الأنبوبي القريب في أمراض الكلى الحادة والمزمنة بشكل متزايد. كما هو معروف جيدًا، تعد الأنابيب القريبة من بين الأجزاء الأكثر نشاطًا في عملية التمثيل الغذائي في النيفرون وتستخدم الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا لتوليد ATP لدعم المعدلات العالية للنقل الأنبوبي للأيونات المختلفة. تشتمل الركائز التفضيلية لإنتاج ATP في الأنابيب القريبة على الأحماض الدهنية والأحماض الأمينية واللاكتات لتوليد مستقلبات لدورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) داخل الميتوكوندريا

في ظل الظروف الفسيولوجية، تقوم الكلى بتصفية كميات كبيرة من الجلوكوز (180 جم / يوم). تتم إعادة امتصاص كل هذا تقريبًا بواسطة النبيبات القريبة عبر ناقلات جلوكوز الصوديوم المشتركة على الجانب القمي ويتم إطلاقه في الدورة الدموية من خلال ناقلات الجلوكوز الميسرة على الغشاء القاعدي. يتجاوز تركيز الجلوكوز الأنبوبي تركيز البلازما في أي وقت للسماح بالنقل الميسر من الخلايا الأنبوبية القريبة إلى الشعيرات الدموية المحيطة بالأنبيب. تقوم الأنابيب القريبة أيضًا بتوليد الجلوكوز عن طريق تكوين الجلوكوز، حيث يتم إطلاق حوالي 60% من الجلوكوز الداخلي في فترة ما بعد الأكل. وبالتالي، تتعرض الأنابيب القريبة لتدفق الجلوكوز العالي (∼ 20 مليمول / لتر / دقيقة) ولكن لديها قدرة محدودة على تقويض الجلوكوز كوقود استقلابي في ظل الظروف الفسيولوجية [1]. من بين الأجزاء الثلاثة من الأنابيب القريبة، يتمتع الجزء S3 بأعلى قدرة على تحليل السكر. يمكن لقطاعات النيفرون الأخرى استخدام الجلوكوز كركيزة، وتقويضه في عملية تحلل السكر يولد البيروفات في العصارة الخلوية. يمكن أن يكون للبيروفات مصائر مختلفة اعتمادًا على توفر الأكسجين المحيط. يمكن تحويله إلى أسيتيل CoA ونقله إلى الميتوكوندريا لدورة TCA في ظل ظروف نوروكسيك أو تحويله إلى لاكتات في ظروف نقص الأكسجة.

استقلاب الطاقة الكلوية وإعادة البرمجة الأيضية في أمراض الكلى

في السنوات الأخيرة، تم وصف عملية التمثيل الغذائي المتغير في أمجموعة متنوعة من أمراض الكلى. على وجه التحديد، حظيت أكسدة الأحماض الدهنية، وتحلل السكر، والتمثيل الغذائي التأكسدي باهتمام كبير في التسبب في أمراض الكلى والفيزيولوجيا المرضية لها. تم الإبلاغ عن زيادة التدفق الأيضي مع تنظيم تحلل السكر وأكسدة الأحماض الدهنية ودورة TCA في قشرة الفئران المصابة بداء السكري [2]. وجاء ذلك مصحوبا بأدلةخلل الميتوكوندريا. وقد لوحظت نتائج مماثلة في عينات خزعة الكلى للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 في التحليلات النسخية [2]. علاوة على ذلك، تم العثور على زيادة في مستقلبات تحلل السكر و TCA في بول مرضى السكري، وفي الواقع، توقع تطور المرض [2].

هناك أدبيات واسعة النطاق حول التمثيل الغذائي غير المنظم فيمرض الكلية متعددة الكيسات(بكد) [3]. في النماذج الحيوانية وفي أنسجة الكلى من المرضى الذين يعانون من PKD، لوحظت جينات تحلل السكر المنتظمة [4]. أدى تثبيط تحلل السكر باستخدام 2- ديوكسي جلوكوز إلى تقليل تكون المثانة في النماذج الحيوانية وخلايا PKD البشرية [4، 5]. إلى جانب إعادة البرمجة الأيضية نحو تحلل السكر الهوائي، تم أيضًا الإبلاغ عن تغييرات في استقلاب الدهون في PKD. كشفت التحليلات النصية والتمثيل الغذائي عن انخفاض أكسدة الأحماض الدهنية في نماذج PKD [3]. العلاج باستخدام فينوفايبرات، وهو ناهض لمستقبلات ألفا (PPAR) المتكاثر البيروكسيسومي الذي ينظم أكسدة الأحماض الدهنية، ويقلل من تكوين المثانة في PKD [6]. في التحليلات الأيضية المستهدفة للمصل من المرضى في دراسة HALT-PKD، لوحظت تغيرات في استقلاب الأحماض الدهنية [3].

في نماذج التليف المتقدم، تم وصف الإنزيمات المخفضة ومنظمات استقلاب الأحماض الدهنية [7]. في عينات خزعة الكلى للمرضى، كان التعبير عن الجينات المشاركة في استقلاب الأحماض الدهنية، ومنظمات النسخ لديهم أقل في مرض الكلى المزمن [7]. ومن المثير للاهتمام أن منظمات تحلل السكر كانت أيضًا أقلعينات الكلى CKD، مما يشير إلى تقليل تنظيم عملية التمثيل الغذائي الكلوي بشكل عام. لقد ثبت أن انخفاض أكسدة الأحماض الدهنية يلعب دورًا مسببًا في التسبب في التليف الكلوي باستخدام الأساليب الجينية والدوائية [7]. في دراسة حديثة، كان الإفراط في التعبير المشروط والمحفز لإنزيم أكسدة الأحماض الدهنية الرئيسية، كارني تين بالميتويل ترانسفيراز 1A (CPT1A)، في الأنابيب الكلوية وقائيًا في نماذج التليف مع تحسين وظائف الكلى وانخفاض علامات التليف [8]. كما أنه زاد من عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا مما يدل على التكاثر الحيوي للميتوكوندريا، والطاقة الحيوية للميتوكوندريا، ومستويات ATP

كما أن التمثيل الغذائي غير المنظم متورط في أشكال مختلفة من التهاب المفاصل الروماتويدي [9]. لقد ظهر باستمرار انخفاض تنظيم إنزيمات أكسدة الأحماض الدهنية في التهاب المفاصل الروماتويدي الإقفاري والسمية الكلوية والإنتان كما تمت مراجعته مؤخرًا [10]. لقد تم إثبات ضعف أكسدة الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا والبيروكسيسومات في كل من التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن الإقفار والسيسبلاتين [11، 12]. ويصاحب ذلك تراكم الأحماض الدهنية الحرة في الأنابيب التي تعمل على إزالة استقطاب غشاء الميتوكوندريا وفصل الفسفرة التأكسدية [12]. يعد تنظيم عوامل النسخ مثل PPAR الذي ينشط أكسدة الأحماض الدهنية، دوائيًا (فينوفيبرات) ووراثيًا (خاص بالنبيبات القريبة)، وقائيًا ضد التهاب المفاصل الروماتويدي [11]. في نموذج ربط وثقب الأعور (CLP) للالتهاب الرئوي الحاد المرتبط بالإنتان، لاحظنا انخفاض التعبير عن إنزيمات أكسدة الأحماض الدهنية التي تحد من المعدل بما في ذلك CPT 1 و2 وأكسيداز أسيل CoA 2 [13].

فيما يتعلق باستقلاب الجلوكوز، فإن الأدبيات متغيرة إلى حد ما. تم ملاحظة التنظيم المبكر لإنزيمات تحلل السكر المختلفة خلال الـ 24 ساعة الأولى بعد نقص التروية في بعض الدراسات ولكن ليس في دراسات أخرى [10]. يتمتع الجزء S3 بقدرة تحلل سكري أعلى من القطاعين S1 وS2 من النبيبات القريبة ولكنه أيضًا الجزء الذي يظهر أكبر قدر من الإصابة بعد نقص التروية. في ظل الظروف الإقفارية، يتم تثبيط قدرة تحلل السكر في الجزء S3، مما يؤدي إلى موت الخلايا الأنبوبية. تم الإبلاغ عن مستويات متغيرة من الجلوكوز واللاكتات والبيروفات بعد نقص التروية [14]، ولكن يمكن أن يكون لها تفسيرات مختلفة حيث يحدث كل من استخدام الجلوكوز (تحلل السكر) وتوليد الجلوكوز (تكوين الجلوكوز) في الكلى وقد يتأثر في التهاب المفاصل الروماتويدي. في الواقع، تم الإبلاغ عن انخفاض التعبير عن إنزيمات تكوين السكر في الدم بعد 24 ساعة من نقص التروية، وقد ظهر ضعف تكوين السكر في الدم من خلال انخفاض إنتاج الجلوكوز وتحويل اللاكتات إلى جلوكوز [15]. ولوحظ أيضًا انخفاض التعبير عن بعض تكوين السكر وزيادة التعبير عن بعض جينات تحلل السكر عند 24 ساعة مع تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) [15].

في نماذج تعفن الدم AKI، تم عرض نشاط هيكسوكيناز المعزز جنبًا إلى جنب مع زيادة مستويات فوسفونول بيرو، والبيروفات، واللاكتات [10]. لاحظنا زيادة في التعبير عن إنزيمات تحلل السكر التي تحد من المعدل عند 24 ساعة بعد CLP مع انخفاض التعبير عن هيدروجيناز البيروفات الذي يسهل تحويل البيروفات إلى أسيتيل CoA لدورة الميتوكوندريا TCA [13]. ومع ذلك، عندما تم تقييم تحلل السكر الوظيفي في الأنابيب القريبة، كانت جميع المعلمات بما في ذلك تحلل السكر القاعدي والتعويضي وكذلك قدرة تحلل السكر والاحتياطي أقل في CLP. يمكن أن يشير هذا إلى استنفاد تحلل السكر بسبب الإفراط في استهلاكه كمصدر لتوليد الطاقة أو ضعف توافر الجلوكوزتحلل السكرالمضي قدما. ومن ثم، فإن التقييم الوظيفي التفصيلي الذي يتجاوز التعبير عن الإنزيمات يمكن أن يوفر رؤى مهمة حول التغيرات الأيضية في AKI.

درست الدراسات الحديثة دور إعادة البرمجة الأيضية في انتقال مرض الكلى المزمن إلى مرض الكلى المزمن، وذلك باستخدام نماذج حيوانية لإعادة ضخ الدم بنقص التروية. بعد أسبوعين من نقص التروية، في حين بدا أن العديد من الأنابيب قد تعافت، أظهرت الأنابيب المنفصلة ذات التشكل الضامور والتليف المحيط بها أيضًا أعلى تعبير عن إنزيمات تحلل السكر [14]. يشير هذا إلى أن زيادة قدرة تحلل السكر في الخلايا الأنبوبية قد تترافق مع نقص التعافي أو النمط الظاهري للإصلاح غير المتكيف. في الآونة الأخيرة، في النموذج الطولي للـ AKI مع الانتقال إلى مرض الكلى المزمن بعد إعطاء حمض الأرسطولوشيك، كان هناك تنظيم ناقص للعديد من الجينات المشاركة في تحلل السكر، ودورة TCA، ومسارات أكسدة الأحماض الدهنية التي استمرت من المراحل المبكرة إلى المراحل المتأخرة [16]. ومن المثير للاهتمام أنه تم تنظيم مسارات التخليق الحيوي للأحماض الدهنية وارتبطت بفرط شحميات الدم، مما يشير إلى أن إعادة البرمجة الأيضية الكلوية قد تؤدي إلى تشوهات في الدهون تظهر في مرض الكلى المزمن.

ملخص ومنظور

لقد تم الاعتراف بشكل متزايد بدور استقلاب الطاقة في مسببات أمراض الكلى المختلفة. في حين أن الأدبيات الحديثة قدمت رؤى مهمة حول خلل التنظيم وإعادة برمجة استقلاب الطاقة، لا تزال هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها فيما يتعلق بالأهمية والتأثيرات الزمنية والتكيف مقابل التأثير غير التكيفي لـ AKI وCKD. يمكن الافتراض أنه بما أن تحلل السكر يمكّن من تخليق الكتلة الحيوية، وهو أمر مهم لإصلاح الخلايا وانتشارها، فإن النمط الظاهري لتحلل السكر يتم تحفيزه كآلية تكيفية بعد الإصابة الأنبوبية. قد يكون هذا مفيدًا في مرحلة ما بعد الإصابة المبكرة لدعم الإصلاح والتعافي. ومع ذلك، يبدو أن استمرار هذا النمط الظاهري يرتبط بزيادة التليف. هناك ما يبرر إجراء بحث إضافي حول التأثير التكيفي أو غير التكيفي لإعادة البرمجة الأيضية أثناء الإصابة والإصلاح والشفاء وسيعزز تطوير العلاجات المحتملة لاستهداف خلل تنظيم استقلاب الطاقة في أمراض الكلى.

مراجع

1 السهلي م، جيريش جي. استقلاب الجلوكوز الكلوي في الظروف الفسيولوجية الطبيعية وفي مرض السكري. ممارسة مرض السكري الدقة. 2017;133: 1–9.

2 ساس كم، كايامبيلي P، بيون J، ناير V، هيندر لم، هور J، وآخرون. تؤدي إعادة البرمجة الأيضية الخاصة بالأنسجة إلى تدفق العناصر الغذائية في مضاعفات مرض السكري. JCI انسايت. 2016; 1(15):ه86976.

3 Nowak KL، Hopp K. إعادة برمجة التمثيل الغذائي في الجسمية السائدةمرض الكلية متعددة الكيسات: الأدلة والإمكانات العلاجية. كلين جي آم سوك نيفرول. 2020;15(4):577– 84.

4 رو آي، تشيارافالي إم، مانيلا في، أوليس في، كويليسي جي، بيما إم، وآخرون. يحدد استقلاب الجلوكوز المعيب في مرض الكلى المتعدد الكيسات استراتيجية علاجية جديدة. نات ميد. 2013;19(4):488-93.