تقدم البحث حول آلية أيونات النحاس والتليف الكلوي في عام 2023
Feb 21, 2024
مرض الكلى المزمن (CKD) هو خلل في بنية الكلى أو وظيفتها نتيجة لأسباب مختلفة لمدة تزيد عن أو تساوي 3 أشهر. بغض النظر عن السبب، يتميز مرض الكلى المزمن بفقدان النيفرون التدريجي، وتلف الأوعية الدموية الدقيقة، وانخفاض القدرة على التجدد، والالتهاب، والإجهاد التأكسدي، والتغيرات الأيضية، مما يؤدي في النهاية إلى الفشل الكلوي ومرض الكلى في المرحلة النهائية. تظهر الدراسات الوبائية أنه في الفترة من 1990 إلى 2019، ارتفع معدل انتشار مرض الكلى المزمن بشكل ملحوظ من 6.7% إلى 10.6%. من بينهم، 10% إلى 15% من مرضى مرض الكلى المزمن يتقدمون إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى ويحتاجون إلى علاج غسيل الكلى مدى الحياة، مما جلب ضررًا كبيرًا على المجتمع والأسر. جلب حمل ثقيل [1-2]. التليف الكلوي هو سمة مرضية شائعة والمظهر النهائي لمرض الكلى المزمن. وتشمل خصائصه المورفولوجية تصلب الكبيبات، وضمور الأنبوبي الكلوي، والالتهاب المزمن الخلالي، وتشكيل ندبة. وهو ناتج عن الترسيب المفرط لمكونات المصفوفة خارج الخلية بما في ذلك الكولاجين. إلى [2~3]. لقد كان البحث عن التليف الكلوي دائمًا نقطة ساخنة في أبحاث مرض الكلى المزمن، وأكثر من 50% من الأبحاث كل عام تركز على التليف الكلوي.
النحاس هو عنصر معدني أساسي للكائنات الحية. كعامل مساعد أو مكون هيكلي للإنزيمات، فإنه يشارك في أنشطة الحياة المختلفة مثل الكسح الجذري الخالي من الخلايا، وتخليق الأنسجة الضامة، وتكوين الصباغ، وتنظيم المناعة، وتخليق العصب المتوسط [4 ~ 5]. يتمتع النحاس بآليات امتصاص وتوزيع واستقلاب صارمة في الجسم. توجد أيونات النحاس خارج الخلية في شكل Cu (II) ويمكن أن ترتبط مباشرة بناقل المعدن ثنائي التكافؤ 1، لكن لا يمكن استخدام أيونات النحاس هذه مباشرة بواسطة الخلايا [6]. من المعتقد عمومًا أن أنواع الخلايا المختلفة لها مسارات مماثلة لامتصاص النحاس. إن الاختزالين من المستضدات الظهارية عبر غشاء البروستاتا البشرية 6- 2 و 3 مسؤولان عن اختزال النحاس (II) على سطح خلايا الثدييات إلى النحاس (I). )[7]. بعد ذلك، يمكن أن يرتبط Cu(Ⅰ) بناقل النحاس 1 (CTR1) ويتم نقله إلى الخلية.
تقوم ثلاثة بروتينات رئيسية بنقل أيونات النحاس إلى العضيات التحت خلوية: (1) ديسموتاز نحاس فائق الأكسيد 1، والذي يمكنه توصيل النحاس إلى SOD1. (2) سيتوكروم سي أوكسيديز النحاس (COX17)، يتنقل بين السيتوبلازم والميتوكوندريا، وينقل النحاس إلى أوكسيديز السيتوكروم في مسارين؛ ينقل أحدهما أيونات النحاس إلى بروتين السيتوكروم أوكسيديز المفقود 1 أو 2، ويقع كلا البروتينين على الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، وينقلان أيونات النحاس إلى موقع النحاس أ للوحدة الفرعية لأكسيداز السيتوكروم ج 2؛ سيتم نقل الآخر إلى بروتين تجميع أوكسيديز السيتوكروم ج، السيتوكروم ج. يمكن لبروتين تجميع أوكسيديز توصيل أيونات النحاس إلى موقع النحاس B للوحدة الفرعية لأكسيداز السيتوكروم ج 1 [8]. أفادت الدراسات أن البروتين الذي ينقل أيونات النحاس من السيتوبلازم إلى الميتوكوندريا هو بروتين أنيون نحاس غير معروف [9]. (3) يمكن للبروتين المضاد للأكسدة الناقل للنحاس 1 أن يستقبل أيونات النحاس التي ينقلها CTR1 وينقلها إلى جهاز جولجي. تقوم أيونات النحاس التي تدخل جهاز جولجي بعد ذلك بتوفير النحاس إلى إنزيمات النحاس الموجودة في جهاز جولجي من خلال أيون النحاس الذي ينقل ببتيد ATPase وأيون النحاس الذي ينقل ببتيد ATPase، بما في ذلك بشكل أساسي التيروزيناز [10] وأكسيد ديسموتاز الفائق 3 [11]، LOX[12] ، إلخ. عندما يكون هناك عدد كبير جدًا من أيونات النحاس في الخلية، يمكن لأيون النحاس الذي ينقل الببتيد ATPase / أيون النحاس الذي ينقل الببتيد ATPase أن ينتقل إلى غشاء الخلية لطرد أيونات النحاس الزائدة من الخلية والحفاظ على توازن النحاس داخل الخلايا [13].
ترتبط أيونات النحاس بحدوث وتطور التليف في مختلف الأعضاء. في مجموعة متنوعة من تليف الأعضاء المختلفة، يتم زيادة أيونات النحاس في الأنسجة. وانغ وآخرون. وجد أن الحمل الزائد لأيون النحاس تسبب في توليد أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا، مما يعزز التعبير الجيني المرتبط بالتليف وتمايز الخلايا الليفية العضلية [14]. يؤدي تراكم النحاس في الميتوكوندريا في عضلة القلب إلى تلف الميتوكوندريا، وإطلاق السيتوكروم ج، وموت الخلايا المبرمج، مما يؤدي أيضًا إلى تلف القلب وتفاقم تليف القلب [15]. في مرض ويلسون، تتراكم أيونات النحاس بشكل غير طبيعي في الميتوكوندريا. عندما يتم استخدام مخلبات النحاس البنسيلامين أو الميثانكتين، يتم تحسين بنية الميتوكوندريا ووظيفتها بشكل كبير، ويتم تخفيف تليف الكبد [16]. تزداد أيونات النحاس في البلازما بشكل ملحوظ لدى مرضى الفشل الكلوي، مما يشير إلى أن أيونات النحاس تتراكم إلى حد معين في الجسم عند اختلال وظائف الكلى [17]. وبالمثل، في نموذج مرض السكري لدى الفئران، فإن استخدام مخالب أيونات النحاس الانتقائية ثنائية التكافؤ يمكن أن يمنع تنشيط عامل النمو التحويلي غير الطبيعي 1 (TGF- 1) ويحسن التليف الكلوي [18]. ومع ذلك، فإن الآلية التي تتسبب بها أيونات النحاس في تلف وظائف الكلى والتليف الكلوي غير معروفة.
يركز بحث مجموعتنا البحثية بشكل أساسي على دور أيونات النحاس والمسارات المرتبطة بها في التليف الكلوي. وجدت الدراسات السابقة أن أيونات النحاس في البلازما زادت بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي، مما يشير إلى أن أيونات النحاس تتراكم إلى حد معين في الجسم عند اختلال وظائف الكلى [17]. لقد أجرينا بحثًا أوليًا في هذا الأمر. لقد وجدنا أنه في نموذج الفئران للتليف الكلوي الناجم عن انسداد الحالب من جانب واحد، زاد محتوى النحاس في أنسجة الكلى بشكل ملحوظ؛ تمت زيادة التعبير عن CTR1 في كل من نماذج التليف وأنسجة الكلى للمرضى الذين يعانون من التليف الكلوي. تم العثور على نتائج مماثلة في TGF- 1- الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية المعالجة والخلايا الليفية. ميكانيكيًا، يعتمد تنظيم CTR1 على مسار إشارات TGF- 1-Smad3، وأثبتت نتائج الترسيب المناعي للكروماتين أيضًا أن Smad يمكن أن يرتبط بمروج CTR1 في الخلايا الليفية الكلوية. يؤدي ارتفاع CTR1 إلى زيادة تدفق النحاس داخل الخلايا. تعمل أيونات النحاس المرتفعة داخل الخلايا على تنشيط أوكسيديز الليزيل (LOX) لتعزيز الارتباط المتبادل للكولاجين والإيلاستين، وبالتالي تعزيز التليف الكلوي. إن استخدام مخلب أيون النحاس رباعي أمونيوموليبدات الأمونيوم أو CTR1 المنظم للأسفل لتقليل أيونات النحاس داخل الخلايا يمكن أن يحسن التليف الكلوي الناجم عن انسداد الحالب من جانب واحد ويمنع تنشيط الخلايا الليفية الكلوية المستحثة بواسطة TGF - 1. باختصار، تراكم النحاس داخل الخلايا ينشط LOX ويعزز الارتباط المتبادل للكولاجين والإيلاستين، مما يؤدي إلى زيادة التليف الكلوي. قد يكون تثبيط الحمل الزائد للنحاس داخل الخلايا طريقة محتملة لتقليل التليف الكلوي [5]. ومع ذلك، في التليف الكلوي، توزيع أيونات النحاس داخل الخلايا غير معروف.
في 17 مارس 2022، نشر أحد الباحثين ورقة بحثية تتعلق بموت النحاس في أفضل مجلة أكاديمية دولية Science [19]. تؤكد هذه الدراسة في الخلايا البشرية أن موت الخلايا المعتمدة على النحاس هو نوع جديد من موت الخلايا يختلف عن آليات موت الخلايا المعروفة. عندما يتم حظر طرق موت الخلايا المعروفة (مثل موت الخلايا المبرمج، والبيروبتوزس، والتليف الحديدي)، والنخر، وما إلى ذلك)، لا يزال بإمكان أيونات النحاس تحفيز موت الخلايا. أطلق فريق البحث على طريقة موت الخلايا هذه اسم "موت النحاس". وكشف فريق البحث كذلك عن آلية موت النحاس. يحدث موت الخلايا المعتمدة على النحاس من خلال الارتباط المباشر لأيونات النحاس بالمكونات الدهنية المؤكلة في دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل في التنفس الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تجميع البروتينات الدهنية المؤجلة وما يتبع ذلك من بروتينات مجموعة الحديد والكبريت تكون منخفضة التنظيم، مما يسبب تسمم البروتينات. الإجهاد وموت الخلايا في نهاية المطاف.
الميتوكوندريا ليست فقط خزانات نحاسية مهمة ولكنها أيضًا العضيات الرئيسية التي تستخدم النحاس داخل الخلية. لأن الخلايا الأنبوبية الكلوية تتطلب كمية كبيرة من ATP للحفاظ على توازن سوائل الجسم والتوازن الحمضي القاعدي. ولذلك، الكلى غنية بالميتوكوندريا. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن الخلايا الظهارية الأنبوبية المبرمج يمكن أن تعزز التليف الكلوي من خلال عوامل بروبرين الصماوية أو الاستجابات المناعية. ينقسم موت الخلايا المبرمج إلى مسارات داخلية وخارجية، وتلعب الميتوكوندريا دورًا مركزيًا في عملية موت الخلايا المبرمج الداخلية. لم يتم الإبلاغ عن العلاقة بين الحمل الزائد للنحاس في الميتوكوندريا للخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ووظيفة الميتوكوندريا، وموت الخلايا المبرمج، والتليف الكلوي. يجب توضيح الدور والآلية التنظيمية لتوازن النحاس في الميتوكوندريا.
يثبت أحدث بحث منشور لدينا أن تراكم أيونات النحاس يؤثر على نشاط مجمع السلسلة التنفسية الرابع للميتوكوندريا، مما يتسبب في تلف الخلايا وتفاقم التليف الكلوي [20]. يمكن تحسين بنية الميتوكوندريا بعد العلاج باستخدام مخالب TM. تركز هذه الدراسة على تلف الميتوكوندريا بوساطة الحمل الزائد لأيونات النحاس في الميتوكوندريا، وتوضيح الآليات المحددة التي من خلالها يتورط تراكم أيونات النحاس في الميتوكوندريا في ظل الظروف الليفية في الضرر الهيكلي والوظيفي للميتوكوندريا، وموت الخلايا المبرمج، والتليف الكلوي عن طريق تثبيط نشاط الجهاز التنفسي. مجمع السلسلة الرابع. الآليات الجزيئية. في الوقت نفسه، تستكشف هذه الدراسة الدور الهام الذي يلعبه ناقل النحاس COX17 عالي التعبير في تخفيف الحمل الزائد داخل الميتوكوندريا وتوسيع فهم الآلية التعويضية المبكرة للتليف الكلوي.
على الرغم من أن زيادة أيونات النحاس يمكن أن تسبب أشكالًا مختلفة ودرجات متفاوتة من تلف الخلايا، فمن الجدير بالذكر أن الدراسات أثبتت أن موت النحاس الخلوي المعتدل يمكن أن يخفف من التليف الرئوي عن طريق تثبيط تنشيط الخلايا الليفية [21]. ولذلك، فإن العلاقة وآلية التأثير بين الحمل الزائد لأيون النحاس والتليف الكلوي تستحق المزيد من الاستكشاف.
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلك أمراض الكلى. وهو مشتق من السيقان المجففة لنبات Cistanche deserticola، وهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للسيستانش هي جليكوسيدات فينيلثانويد، وإكيناكوسيد، وأكتيوسيد، والتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.
مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، هو حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناجم عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
