التقدم البحثي حول تكلس الأوعية الدموية في مرض الكلى المزمن في عام 2023
Jan 10, 2024
أصبح مرض الكلى المزمن (CKD) مرضًا مزمنًا آخر يهدد بشكل خطير صحة الإنسان بعد أمراض وأورام القلب والأوعية الدموية والدماغية. غالبًا ما يكون مرضى مرض الكلى المزمن معقدًا بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، مما يزيد بشكل كبير من خطر الوفاة. تكلس الأوعية الدموية هو الأساس الهيكلي للأمراض القلبية الوعائية لدى مرضى مرض الكلى المزمن. لذلك، من المهم بشكل خاص استكشاف التصنيف والتسبب في المرض والتقدم العلاجي لتكلس الأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن. سوف تعرض هذه المقالة التقدم الذي أحرزته الأبحاث حول تكلس الأوعية الدموية لدى مرضى مرض الكلى المزمن من الجوانب المذكورة أعلاه.
1. نظرة عامة على الأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن
يتزايد انتشار مرض الكلى المزمن سنة بعد سنة. يبلغ إجمالي معدل انتشار مراحل مرض الكلى المزمن من 1 إلى 5 في العالم حوالي 13.4٪، منها معدل انتشار مراحل مرض الكلى المزمن من 3 إلى 5 يمثل 10.6٪ [1]. هناك أكثر من 100 مليون مريض بمرض الكلى المزمن في الصين، و1 إلى 2 مليون مريض بمرض الكلى في المرحلة النهائية [2]. الأمراض القلبية الوعائية هي السبب الرئيسي للوفاة في مرضى الكلى المزمن، وهو ما يمثل 40٪ إلى 50٪ من جميع أسباب الوفاة في مرضى الكلى المزمن، والخطر أعلى بكثير من عامة الناس [3]. مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي، يزداد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تدريجياً. تكلس الأوعية الدموية هو أحد المضاعفات الشائعة في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن. ويشير إلى الترسب غير الطبيعي للكالسيوم والفوسفور على جدار الأوعية الدموية. ويتجلى بشكل رئيسي في شكل هيدروكسيباتيت في الممارسة السريرية [4] وهو سبب الأمراض القلبية الوعائية والوفاة الناجمة عن جميع أسباب مرض الكلى المزمن. وهو عامل تنبؤي قوي [5] وعامل خطر مستقل لزيادة معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات [6]. بين مرضى غسيل الكلى في بلدي تصل نسبة الإصابة بتكلس الأوعية الدموية إلى 77.4%. من بينهم، 80.8% كانوا يتلقون غسيل الكلى و65.1% كانوا يتلقون غسيل الكلى البريتوني. من بين هؤلاء المرضى، كان 68.3% منهم يعانون من تكلس الشريان التاجي، و46.8% يعانون من تكلس الشريان الأبهر البطني، و29% يعانون من تكلس صمامات القلب. لذلك، فإن الوقاية والعلاج المبكر من تكلس الأوعية الدموية لهما أهمية سريرية مهمة لتحسين تشخيص مرضى مرض الكلى المزمن [8].
2. تصنيف تكلس الأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن
هناك نوعان من الأنماط الظاهرية المختلفة لتكلس الأوعية الدموية لدى مرضى مرض الكلى المزمن، وهما التكلس الباطني والتكلس الإنسي. التكلس الباطني يكون مدفوعًا بشكل أساسي بالالتهاب ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بلويحات تصلب الشرايين، في حين يعتبر التكلس الإنسي هو الشكل النموذجي لتكلس الأوعية الدموية في مرض الكلى المزمن. تتكون الغلالة المتوسطة للأوعية الدموية بشكل أساسي من خلايا العضلات الملساء (SMC)، وتكلس الغلالة المتوسطة، المعروف أيضًا باسم تصلب مونكيبيرج، هو بشكل أساسي الترسب الخطي لبلورات هيدروكسيباتيت الكالسيوم في الطبقة الداخلية المرنة دون خلايا التفاعل الالتهابي وترسب الدهون. يمكن أن يؤدي التكلس الإنسي إلى تصلب الأوعية الدموية وتقليل الامتثال دون التسبب في تضيق التجويف. إنه تغير الأوعية الدموية المميز في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن وهو أيضًا مؤشر قوي للوفاة بسبب الأمراض القلبية الوعائية لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية [9].
3. آلية تكلس الأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن
في المفهوم التقليدي لدى الناس، تكلس الأوعية الدموية هو عملية سلبية يتم فيها تشبع الكالسيوم والفوسفور في الدم وترسب بين الخلايا والأنسجة. وفي السنوات الأخيرة، تبين أنها عملية تنظيمية نشطة تنظمها الجينات، وتتوسطها الخلايا، وتشبه تطور العظام [10،11]. المفتاح هو أن خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMC) تتحول إلى خلايا تشبه الخلايا العظمية تحت التأثير المشترك للكالسيوم والفوسفور والعوامل المؤيدة للالتهابات. إن التوضيح المستمر للتسبب في تكلس الأوعية الدموية في مرض الكلى المزمن سيوفر أساسًا للوقاية والعلاج السريري الأفضل لتكلس الأوعية الدموية. يؤدي خلل تنظيم الكالسيوم والفوسفور، والالتهاب والإجهاد التأكسدي، واختلال العوامل التي تعزز وتمنع تكلس الأوعية الدموية، والعوامل التقليدية مجتمعة إلى تكلس الأوعية الدموية لدى مرضى مرض الكلى المزمن.
عدم توازن الكالسيوم والفوسفور
تنشأ كل من الخلايا VSMC والخلايا الشبيهة بالخلايا العظمية من الخلايا الجذعية الوسيطة لنخاع العظم. عندما يتم تحفيزها بواسطة عوامل عالية الفوسفور أو الكالسيوم، يمكن أن يتغير النمط الظاهري لخلايا VSMC من النمط الظاهري المقلص إلى النمط الظاهري للخلية العظمية العظمية [12]. في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، تنخفض وظيفة الإخراج الكلوي، وينخفض إفراز أيونات الفوسفات، ويزيد الفوسفور في الدم، مما يمكن أن يحفز بشكل مباشر تمايز VSMC إلى خلايا تشبه الخلايا العظمية. وفي الوقت نفسه، يمكن أن يسبب أيضًا فرط نشاط جارات الدرق الثانوي بشكل غير مباشر عن طريق تعزيز إفراز هرمون الغدة الدرقية (PTH). يؤدي مرض الكلى المزمن إلى نقص 1.25 ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 الذي تنتجه الكلى، والذي يمكن أن يسبب أيضًا فرط نشاط جارات الدرق الثانوي. مما يسبب تكاثرًا نشطًا لخلايا العظام والخلايا العظمية، وتعزيزًا مستمرًا لنقل العظام. يرتبط ارتفاع هرمون PTH بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفاة بجميع الأسباب ويمكن استخدامه كعامل خطر مستقل لنظام القلب والأوعية الدموية [13].
الالتهاب والإجهاد التأكسدي
يرتبط بروتين سي التفاعلي والإنترلوكين -6 بين العوامل الالتهابية بشكل إيجابي بتكلس الأوعية الدموية لدى مرضى غسيل الكلى [14]. يمكن أن يؤدي الالتهاب إلى تسريع تكلس الأوعية الدموية لدى مرضى مرض الكلى المزمن عن طريق التدخل في مسار مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة [15]، ويمكنه أيضًا تعزيز تحول VSMC إلى خلايا تشبه الخلايا العظمية عن طريق تحفيز الخلايا البطانية لإطلاق بروتينات تشكل العظام. يمكن لأنواع الأكسجين التفاعلية، الناتجة عن الإجهاد التأكسدي، أن تسبب بيروكسيد الدهون على سطح غشاء الخلية وفي الدم. الالتهاب، ارتفاع السكر في الدم، ارتفاع الهوموسيستين، وارتفاع 2 ميكروغلوبولين يمكن أن يزيد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وبالتالي تعزيز تكلس الأوعية الدموية.
خلل في توازن العوامل التي تعزز وتمنع تكلس الأوعية الدموية
(1) هناك العديد من مثبطات التكلس الطبيعية في جسم الإنسان، بما في ذلك بشكل رئيسي فيتوين-A، بيروفوسفات، بروتين ماتريكس جلا (MGP)، بروتين تكوين العظام -7، أوستيوبروتيجيرين، وما إلى ذلك. يتم تقليل مثبطات التكلس الذاتية هذه. كما أنه سبب مهم لتكلس الأوعية الدموية.
في ظل الظروف الفسيولوجية، يمكن أن تؤدي رواسب فوسفات الكالسيوم في جدار الأوعية الدموية إلى حدوث التكلس. يمكن أن يمنع Fetuin-A والبيروفوسفات تكلس الأوعية الدموية عن طريق تثبيط تكوين وترسب فوسفات الكالسيوم. يرتبط محتوى بيروفوسفات البلازما لدى مرضى مرض الكلى المزمن بتكلس الأوعية الدموية. وترتبط الدرجة سلبا [16]. MGP هو بروتين مصفوفي خارج الخلية موزع في الغضاريف ونخاع العظام وجدران الشرايين. ينظم مسار التكلس عن طريق تكوين مجمعات تحتوي على أيونات الكالسيوم والفوسفور لمنع تراكم الكالسيوم والفوسفور. علاوة على ذلك، فهو يعمل كبروتين منتشر يعتمد على فيتامين K ويعمل كفيتامين في مرضى الكلى المزمن. عندما يتم تقليل K، سيتم منع تنشيط MGP [17]. البروتين التشكلي العظمي -7 هو مثبط للتكلس يتم التعبير عنه في الكلى. يتم تقليل محتواه لدى مرضى الكلى المزمن ويسرع تكلس الأوعية الدموية. يمنع Osteoprotegerin تكوين وتنشيط ناقضات العظم ويمكن استخدامه كمؤشر لأحداث القلب والأوعية الدموية والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة [18].
(2) تشمل العوامل التي تعزز تكلس الأوعية الدموية عامل نمو الخلايا الليفية 23 (FGF23)، BMP-2، الفوسفاتيز القلوي (ALP)، فوسفات الإندوكسيل، إلخ.
يتم إفراز FGF23 بشكل رئيسي عن طريق الخلايا العظمية وينظم استقلاب العظام والمعادن. ترتبط مستويات FGF23 بشكل مستقل بتكلس الأوعية الدموية في مراحل مختلفة من مرضى CKD [19]. يتم تحقيق معظم الوظائف الفسيولوجية لـ FGF23 بمساعدة بروتين كلوثو. في مرضى مرض الكلى المزمن، ينخفض التعبير عن بروتين كلوثو في الكلى [20]، وينخفض مستوى كلوثو في جسم المريض، ويصبح العضو المستهدف المقابل مقاومًا لـ FGF23، مما يزيد من مستوى FGF23 في الجسم، وبالتالي يسبب أمراضًا مختلفة. مضاعفات مرض الكلى المزمن [21]، مثل فرط نشاط جارات الدرق، والحثل العظمي [22]، وتضخم البطين الأيسر [23، 24]، وفقر الدم الكلوي [25] وتكلس الأوعية الدموية. يمكن أن يمنع BMP-2 تكاثر VSMC، ويعزز موت الخلايا المبرمج وتحول النمط الظاهري للخلايا، ويسرع تكلس الأوعية الدموية. يأتي ALP بشكل رئيسي من الكبد والعظام. يحتوي ALP على أربعة إنزيمات متماثلة. يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن ALP غير الخاص بالأنسجة في الأوعية الدموية إلى تكلس الأوعية الدموية، وهو ما يشبه النمط الظاهري للقلب والأوعية الدموية لدى مرضى مرض الكلى المزمن. يمكن أن يسبب فوسفات الإندوكسيل التكلس عن طريق التسبب في الإجهاد التأكسدي على بطانة الأوعية الدموية.
العوامل التقليدية
غالبًا ما يعاني مرضى مرض الكلى المزمن من أمراض كامنة مثل مرض السكري وارتفاع ضغط الدم، بالإضافة إلى التقدم في السن والتدخين وفرط شحميات الدم والسمنة وسوء الحالة التغذوية والتاريخ السابق لأمراض القلب والأوعية الدموية، وكلها عوامل خطر مستقلة لتكلس الأوعية الدموية. إن تركيز الكالسيوم في غسيل الكلى للمرضى الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية له أيضًا تأثير معين وتأثير تنظيمي.
4. علاج تكلس الأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن
السيطرة على الكالسيوم والفوسفور
الشيء الأكثر أهمية هو التحكم في الإفراط في تناول الكالسيوم والفوسفور. هناك أدلة على أن اتباع نظام غذائي منخفض الفوسفات مع علاج رابط الفوسفور يمكن أن يقلل بشكل كبير من فوسفور المصل والفوسفور البولي ومعدل تقويض البروتين لدى مرضى مرض الكلى المزمن غير الخاضعين لغسيل الكلى [26]. بالإضافة إلى ذلك، استخدم مواد رابطة الفوسفور الخالية من الكالسيوم (مثل كربونات اللانثانم، وسيفيلامير، وما إلى ذلك) بدلاً من مواد رابطة الفوسفور المحتوية على الكالسيوم (مثل أسيتات الكالسيوم، وكربونات الكالسيوم، وما إلى ذلك). تعمل روابط الفوسفور المحتوية على الكالسيوم على زيادة حمل الكالسيوم وتسبب ترسب الكالسيوم بسهولة في الأوعية الدموية وغيرها من المواقع خارج الرحم. أظهرت الدراسات أن سيفيلامير يمكن أن يقلل من محتوى FGF23 في الدم [27]، ويمكنه أيضًا تقليل امتصاص منتجات التسكر النهائية المتقدمة والسموم الداخلية في الأمعاء [28]، والتحكم في تكلس الأوعية الدموية من خلال مسارات متعددة.
علاج فرط نشاط جارات الدرق الثانوي
يعاني المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن من اضطرابات الكالسيوم والفوسفور، ونقص فيتامين د، وارتفاع مستويات FGF23، مما يحفز تكاثر خلايا الغدة الدرقية وتضخم الأنسجة، مما يؤدي إلى فرط نشاط جارات الدرق الثانوي [29]، والذي بدوره يسبب تكلس الأوعية الدموية. يمكن استخدام فيتامين د النشط عن طريق الفم، ومحاكيات الكالسيوم، والاستئصال الجراحي للغدد جارات الدرق. تشمل الأشكال النشطة لفيتامين د الكالسيتريول أو 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3. المدخول المناسب يمكن أن يقلل من مستويات PTH. يمكن أن يؤدي الإفراط في تناوله بسهولة إلى زيادة تركيز الكالسيوم والفوسفور في الدم، مما قد يترسب بسهولة في الأوعية الدموية. يمكن لمحاكاة الكالسيوم، والتي تسمى أيضًا منبهات المستقبلات الحساسة للكالسيوم، تنشيط المستقبلات الحساسة للكالسيوم وتقليل مستويات الكالسيوم والفوسفور وPTH. في حالة فرط نشاط جارات الدرق الشديد، يمكن إجراء استئصال جارات الدرق. يمكن أن يؤدي الحقن الموضعي للكحول المطلق أو فيتامين D3 النشط تحت إشراف الموجات فوق الصوتية B أو الأشعة المقطعية إلى نخر الأنسجة المحلية للغدة الدرقية. يمكن لاستئصال جارات الدرق أن يقلل بشكل فعال من معدل تطور تكلس الأبهر البطني لدى مرضى غسيل الكلى عن طريق تصحيح اضطرابات استقلاب هرمون الغدة الدرقية والكالسيوم والفوسفور [30].
الجوانب الأخرى
ثيوكبريتات الصوديوم يمكن أن تقلل من التكلس وتتحد مع الكالسيوم الحر في الجسم لتكوين ثيوكبريتات الكالسيوم. كما أن لها تأثيرات مضادة للأكسدة. فيما يتعلق بغسيل الكلى، يمكن تمديد وقت غسيل الكلى، ويمكن زيادة وتيرة غسيل الكلى، ويمكن تغيير طريقة غسيل الكلى إلى طريقة غسيل الكلى عالية النفاذية لزيادة كفاية غسيل الكلى. إن استخدام غسيل الكلى منخفض الكالسيوم أو التحول إلى غسيل الكلى الليلي يمكن أن يقلل بشكل أفضل من مستويات الفوسفور في الدم ومنتج الكالسيوم والفوسفور.
باختصار، تكلس الأوعية الدموية هو رابط مهم بين مرض الكلى المزمن ووفاة القلب والأوعية الدموية، وهو السبب الرئيسي للوفاة في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى. على الرغم من اكتشاف العديد من الآليات الأساسية في السنوات الأخيرة، إلا أن العديد من التفاصيل لا تزال غير واضحة، وبالتالي فإن خيارات العلاج التي توفر نتائج أفضل لمرضى VC محدودة. يعد الفهم الإضافي للآليات الجزيئية والأهداف الجينية المشاركة في العملية المعقدة لـ VC أمرًا أساسيًا لتطوير أهداف علاجية جديدة. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لترجمة النتائج التجريبية الواعدة إلى ممارسة سريرية روتينية. مع فهم أفضل للآليات الفيزيولوجية المرضية لـ VC، قد يتم اكتشاف المزيد من الأهداف العلاجية في المستقبل، وستكون هناك فرص لمزيد من تحسين العلاج.
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلك أمراض الكلى. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشديزيرتيكولاوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للسيستانش هي جليكوسيدات فينيليثانويد،إشنكوسيد، وcom.acteosideوالتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.
يشير مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، إلى حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لمرض السكريكليةمرض.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناجم عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادات الأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
