خلاصة

يعد الالتهاب الخلالي سمة مهمة لمرض الكلى الكيسي. الضامة الكلوية هي أكثر الخلايا الالتهابية التي تمت دراستها جيدًا في الكلى ، وقد تم الإبلاغ عن مشاركتها في تكوين الكيس في نماذج حيوانية مختلفة ومرضى يعانون من مرض الكلى الكيسي. في الأصل ، كان يُعتقد أن البلاعم الكلوية يتم الحفاظ عليها من الإمداد المستمر للخلايا الوحيدة المنتشرة في نخاع العظم ، ويمكن تجنيدها في الكلى استجابةً للالتهاب الموضعي. ومع ذلك ، تم تحدي هذه الفكرة باستخدام طرق رسم خرائط المصير ، من خلال إظهار أن اثنين على الأقل من الأصول التنموية المتميزة للبلاعم موجودة في كلية الفأر البالغة. يتم تجنيد النوع الأول ، الضامة المتسللة ، من الخلايا الوحيدة المنتشرة وتطور تدريجياً خصائص البلاعم عند دخولها إلى الكلية. الثانية ، الضامة المقيمة ، تنشأ في الغالب من السلائف الجنينية ، وتستعمر الكلى أثناء تطورها ، وتتكاثر في الموقع للحفاظ على سكانها طوال فترة البلوغ. تعمل الضامة المتسللة والمقيمة معًا للحفاظ على التوازن والاستجابة بشكل صحيح للحالات المرضية ، مثل القصور الكلوي الحاد أو مرض الكلى الكيسي أو العدوى. ستلخص هذه المراجعة بإيجاز المعرفة الحالية بالبلاعم المقيمة في مرض الكلى الكيسي.

الكلمات الدالة

المقيمين الضامة والكلى واعتلال الكلية الكيسي وفوائد Cistanche.

انقر هنا للشراءمستخلص سيستانش

الضامة في الكلى

الضامة الكلوية هي أكبر تجمع للخلايا المناعية في الكلى وتلعب دورًا مهمًا في التوازن ، والمراقبة ، والاستجابة المناعية ، وإصابة الأنسجة ، والإصلاح في الجسم الحي (1-3). تعتبر البلاعم مكوّنًا رئيسيًا في نظام البلعمة وحيد النواة الكلوي ويُعتقد أنها تنشأ من وحيدات مشتقة من نخاع العظم ، والتي يمكن أن تستقطب في مجموعات سكانية فرعية مميزة من النمط الظاهري استجابةً للمنبهات البيئية (4-6). ومع ذلك ، غالبًا ما يتم الخلط بينها وبين الخلايا المتغصنة بسبب التعبير المشترك عن CD11c و MHCII على سطح الخلية (7،8). مع ظهور طرق تتبع الأنساب الجديدة وطرق تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية ، أصبح من الممكن الآن تحديد الخطوط العريضة للخلايا الضامة والخلايا التغصنية بوضوح في كلية أنواع الثدييات (9-11). في هذه الدراسات ، أوضح المؤلفون أن الضامة الكلوية هي مجموعات سكانية غير متجانسة ومتخصصة للغاية مشتقة من مصدرين تنمويين متميزين (12-14) (الشكل 1). نوع واحد ، تسلل الضامة ، ينشأ من سلائف وحيدات في نخاع العظام ويتم تجنيده في الكلى استجابة للالتهاب الموضعي (15،16). النوع الآخر ، الضامة المقيمة ، موجودة في الكلى لفترة طويلة ، وهي أقل حركة ، وتظهر بشكل رئيسي أثناء تكوين الأعضاء (17). يتم اشتقاقها بطريقة مستقلة عن Myb من الخلايا السلفية النخاعية الحمراء التي تنشأ أولاً في كيس الصفار الجنيني ، وتستعمر كبد الجنين ، وتهاجر إلى الكلية أثناء النمو المبكر (12 ، 13 ، 17).

تم مؤخرًا تحدي فكرة أن الضامة المقيمة هي مجموعات متجانسة في الكلى ومشتقة حصريًا من السلائف الجنينية. باستخدام خط معدّل وراثيًا تم إنشاؤه حديثًا cre-inducible-hCD59 ، Liu et al. (18) تتبع مصير البلاعم المقيمة في الكلى منذ الولادة وحتى النضج الكامل ووجدت أن بعض الضامة المقيمة نشأت بالفعل من حيدات محيطية. فكرة أن بعض الخلايا الضامة الكلوية مشتقة من خلية واحدة مدعومة ببيانات من مصير الفئران المترجمة Ms4a3Cre-RosaTdT التي تسمي بأمانة جميع الخلايا الأحادية المكونة للدم البالغة المشتقة من الخلايا الجذعية (19). في هذه الدراسات ، وجد المؤلفون أن نسبة كبيرة من الضامة الكلوية مشتقة من الخلايا الوحيدة المكونة للدم البالغة المشتقة من الخلايا الجذعية. ليو وآخرون. (18) أظهر أيضًا أن الضامة المقيمة لكلا السلالتين لها مكان إقامة طويل الأمد في الكلى ، ولكن مع اختلافات وظيفية من حيث الاستجابة المناعية والمظهر الأيضي في ظل ظروف المرض. تشير هذه البيانات إلى أن الضامة الكلوية يمكن أن تنشأ من مجموعات طليعية متعددة وأن أصلها الوجودي قد يؤثر على وظيفتها (6 ، 17 ، 18).

في الفئران ، يمكن تمييز الضامة المتسللة والمقيمة بناءً على التعبير عن علامات السطح F4 / 80 و CD11b ، حيث تكون الضامة المقيمة F4 / 80high و CD11 blow والتسلل الضامة F4 / 80 low و CD11bhigh (12،13،20). الوظيفة الدقيقة للبلاعم المقيمة في الكلى غير معروفة ، على الرغم من أن الأدلة الناشئة تشير إلى أنها تلعب دورًا مهمًا في تطور الكلى ، وتضخم الأوعية الدموية ، وإصلاح الكلى (17 ، 21 - 24). على الرغم من محدودية البيانات المتعلقة بوظيفة الضامة المقيمة في الكلى ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى الأساليب غير المحددة المستخدمة لدراسة هذه الخلايا في الماضي ، فقد نتمكن من الحصول على نظرة ثاقبة لوظائفها بسبب أوجه التشابه بين m {{14} } مثل الضامة والضامة المقيمة. الضامة في المتر المربع لها وظائف مضادة للالتهابات ومضادة للالتهاب (3،4،25) ؛ تعرض معظم البلاعم المقيمة أيضًا النمط الظاهري M 2- الذي يتميز بخصائصه المضادة للالتهابات (3). بالإضافة إلى ذلك ، تشترك الضامة المقيمة في الكلى في تعبير CD206 و Arg1 مع الضامة M2 (20،26) ، مما يشير إلى أن الضامة M2 والضامة المقيمة هي مجموعات خلايا متشابهة. تم الإبلاغ أيضًا عن أن الخلايا الضامة CD2061 M2 تعزز التجديد الأنبوبي من خلال التعبير عن عوامل النمو أثناء مرحلة الإصلاح بعد AKI ، والتي تشبه وظيفة الضامة المقيمة في AKI (27-29). على الرغم من أن هذه الخلايا لها خصائص وظيفية مهمة ، إلا أن الدليل المباشر على أن الخلايا الضامة M2 والضامة المقيمة هي نفس نوع الخلية لا يزال غير موجود.

بشكل عام ، تعد المنافذ البيئية للبلاعم في الكلى أكثر تنوعًا بشكل ملحوظ مما كان مفهومًا في البداية. لفهم دور البلاعم بشكل أفضل في الكلى في ظل الظروف العادية والمرضية ، تحتاج الوظائف الخاصة بهذه المجموعات السكانية الضامة الفرعية وآلياتها الجزيئية الأساسية إلى مزيد من التحقيق.

نظام معياري

البلاعم في مرض الكلى الكيسي

أبرزت الدراسات المنوية في مجال اعتلال الكلية الكيسي العلاقة بين عدد البلاعم الكلوية وشدة المرض الكيسي (30-33). ومع ذلك ، ما إذا كانت الضامة لها دور مُمْرِض في تكوين الكيس أو كانت نتيجة ثانوية لتطور الكيس وتمدده يظل أمرًا مثيرًا للجدل. كاريهالو وآخرون (34) قدم أول دليل على أن الضامة يمكن أن تعزز تطور الكيس في نموذج حيواني باستخدام السم البلعمي ، الليبوزومات الكلودرونات (LC) ، الذي يستنفد جميع البلاعم في الكلى. أظهر المؤلفون أن علاج LC للفئران الكيسية لم يقلل فقط بشكل كبير من عدد البلاعم الكلوية (بنسبة 95 بالمائة) مقارنةً بالضوابط المعالجة بالنواقل ، ولكن الأهم من ذلك ، خفض المؤشر الكيسي وتحسين وظائف الكلى (الجدول 1). دعمت دراسة المتابعة التي أجراها Swensen - فيلدز وآخرون الاستنتاج القائل بأن البلاعم يمكن أن تعزز اعتلال الكلية الكيسي (35). في هذه الدراسات ، أظهر المؤلفون أن علاج LC يقلل أيضًا من مرض الكيس في نموذج لاعتلال الكلية الكيسي الخفي. تشير هذه البيانات إلى أن البلاعم قد تكون متورطة في تعزيز التقدم الكيسي في أشكال متعددة من مرض الكلى الكيسي. ومع ذلك ، نظرًا لأن هذه الدراسات أزالت جميع الخلايا البلعمية في الكلى ، بما في ذلك الضامة المتسللة ، والضامة المتأخرة ، والخلايا المتغصنة ، فإن مساهمة كل مجموعة سكانية فرعية في تطور الكيس لا تزال غير معروفة.

لطالما كان يُفترض أن الضامة الكلوية مشتقة من الخلايا الأحادية المنتشرة والتي تتجدد باستمرار بواسطتها. أدى ذلك إلى فكرة أن تجنيد الخلايا الأحادية في الكلى قد يكون مفيدًا في سياق مرض الكلى الكيسي. تدعم هذه الفرضية البيانات التي تشير إلى أن الحذف الجيني أو التثبيط الدوائي لـ Ccl2 (المعروف أيضًا باسم العامل الكيميائي أحادي الخلية -1 أو MCP -1) والعامل المثبط لهجرة البلاعم يقلل من شدة مرض الكلى الكيسي ({{ 3}}). الأهم من ذلك ، أن مستوى تقليل الكيس باستخدام العلاج الموجه للبلاعم يمكن مقارنته بالمثبطات الأخرى المستخدمة بشكل شائع في مجال PKD (على سبيل المثال ، tolvaptan أو rapamycin) (39،40). على الرغم من أن بعض الدراسات قد أظهرت أن تثبيط هذه الروابط الضامة: تفاعلات المستقبلات يمكن أن تمنع نمو الكيس ، إلا أن دراسات أخرى لم تبلغ عن نتائج مماثلة (41-43). لا يزال تورط تسلل البلاعم في مرض كيسي مثيرًا للجدل وتمت مراجعته مسبقًا (44-47). للمقارنة ، نقدم جدولًا يلخص نتائج الدراسات المتعددة التي تتناول الضامة شديدة الخطورة (الجدول 1).

مشاركة البلاعم المقيم في مرض الكلى الكيسي

في وقت لاحق ، تشير البيانات إلى وجود ومشاركة الضامة في مرض الكلى الكيسي لعقود. على سبيل المثال ، أظهرت العديد من الدراسات أن m المنشطة بدلاً من ذلك 2- مثل البلاعم التي تعبر عن CD206 (26،35،48) ، علامة عبر الأنواع المحددة حديثًا من الضامة المقيمة (11،49) ، يمكن أن تعزز تكوين الكيس الكلوي. تحليل ميكروأري بواسطة Mrug et al. وجد (50) أنه في جسمية متنحية مرض الكلى المتعدد الكيسات (Cys1^{cpk / cpk}) نموذج غير متماثل ، الجينات التي يتم التعبير عنها بشكل كبير هي تلك المرتبطة بالاستجابة المناعية الفطرية. ومن المثير للاهتمام ، أن العديد من هذه الجينات المناعية الفطرية تم اكتشافها مؤخرًا لتكون خاصة بالبلاعم عن طريق تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية (C1qa ، Cxcl16) (11). علاوة على ذلك ، Viau et al. وجد (36) أن عدد كل من الضامة المتسللة والمقيمة قد زاد أثناء تقدم الكيس في طرازي الماوس Lkb1 و Pkd1 المحرضين. على الرغم من أن المؤلفين في هذه الدراسة أكدوا على أهمية تسلل البلاعم في التحكم في تطور الكيس ، فقد لاحظوا أيضًا زيادة في عدد البلاعم المقيمة التي تعبر عن CCR2 (مستقبل MCP -1) في الكلى الكيسية ، مما يشير إلى أن MCP {{10 }} قد يكون محور CCR2 مهمًا أيضًا للبلاعم المقيمة.

زيمرمان وآخرون. (20) قدم دليلاً على تورط البلاعم في مرض كيسي باستخدام الفئران الطافرة Ift88 المشروط. تطور هذه الطفرات نمطًا ظاهريًا لمرض الكلى الكيسي ، وتتأثر شدته إلى حد كبير بالعمر الذي يحدث فيه فقدان الأهداب (51). يؤدي تحريض حذف Ift88 في السنوات الأولى (قبل اليوم 14 بعد الولادة) إلى تكوين كيس سريع وشديد. في المقابل ، يؤدي التحريض عند البالغين إلى تقدم بطيء في الأكياس في المناطق البؤرية من الكلى. بعد إصابة نقص التروية - ضخه ، يكون للطفرات التي يسببها البالغين معدل أعلى بكثير وأكثر شمولاً لتكوين الكيس. بالارتباط مع معدلات تكون المثانة هذه ، أظهر المؤلفون أن الضامة في كلية الفئران من النوع البري تخضع لتبديل النمط الظاهري (من CD11 clow إلى CD11chigh) بعد الولادة. يتم إثراء البلاعم CD11 clow المقيمة في الأحداث ، ولا تكاد تذكر في الفئران البالغة ، وتعاود الظهور بعد إصابة نقص التروية وضخه في كلية الفئران الطافرة الهدبية البالغة. الأهم من ذلك ، أن عدد البلاعم المقيمة في CD11 clow قد زاد قبل وأثناء تكوين الكيس ، مما يشير إلى أن هذه الخلايا قد تكون مسؤولة أو على الأقل تساهم في تكوين الكيس. كشف تحليل الصور المتحد البؤر أن معظم الضامة المقيمة شاركت في التعبير عن F4 / 80 و Ki67 و CD206 في منطقة الكيس ، مما يشير إلى وجود اتصال متبادل بين الخلايا الضامة المقيمة والخلايا الظهارية لجدار الكيس (الشكل 2). لفهم آلية تراكم البلاعم المقيمة ، أجرى المؤلفون تجارب تعايش متغاير الزيجوت من خلال الجمع بين التحكم في CD45.2 أو الفئران الطافرة الهدبية مع الفئران متماثلة اللواقح CD45.1 من النوع البري ووجدوا أن تراكم البلاعم في الكلى الطافرة الهدبية كان مستقلاً عن إدخال الدم المحيطي أظهر تحليل تكاثر الخلايا Ki67 أن تراكم البلاعم في الفئران المصابة بالطفرة الهدبية كان مدفوعًا بشكل أساسي بالانتشار الذاتي. لتحديد أنواع الخلايا التي تؤدي إلى تكاثر الضامة المقيمة ، أجرى المؤلفون تصنيفًا لتدفق الخلايا الظهارية وأظهروا زيادة ملحوظة في التعبير عن العامل 1 المحفز للمستعمرة المرتبط بالغشاء في الخلايا الأنبوبية القريبة للكلى الطافرة الهدبية التالفة مقارنةً بالضوابط المصابة (الشكل 2) ). تثبيط مسار إشارات كيناز CSF1R باستخدام GW2580 (52) ، مما يقلل من تكاثر الضامة المقيمة ، ويمنع تراكم الضامة cd11cllow ويقلل من شدة المرض الكيسي في كل من نموذج Ift88 المكيف للإصابة ونموذج الماوس CPK الأسرع تقدمًا . ومن المثير للاهتمام ، أن علاج GW2580 لم يكن له أي تأثير على عدد الضامة المتسللة ، مما يشير إلى أن تأثير GW2580 خاص بالبلعم المقيم.

تدعم دراسات المتابعة التي تفحص تورط مجموعات سكانية فرعية من البلاعم في نموذج الماوس المباشر لمرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد (ADPKD) البيانات التي يمكن أن تعزز الضامة المقيمة المرض الكيسي (53). باستخدام الفئران Pkd1 الشرطية المنفردة ، وجد زيمرمان وزملاؤه أنه بالمقارنة مع الفئران التي يتم تشغيلها بطريقة وهمية ، فإن الفئران Pkd1 الشرطية المنفردة من جانب واحد قد تسللت إلى الضامة ، وزادت أعداد البلاعم المقيمة وحدثت الزيادة قبل تكوّن المثانة الحاد. بالإضافة إلى ذلك ، وجد المؤلفون أن العامل التنظيمي IFN 5 (Irf5) ، وهو عامل النسخ المعروف للحث على إنتاج السيتوكينات الالتهابية بواسطة الضامة (54) ، قد زاد في تسلل الخلايا الضامة والمقيمة في الكلى الكيسية. لتحديد وظيفة IRF5 في الضامة وأهميتها في تكوين الكيس ، استخدم المؤلفون علاج قليل النوكليوتيد المضاد للحساسية (ASO) لتثبيط تعبير IRF5 ووجدوا أن تثبيط IRF5 يقلل من عدد البلاعم الكلوية ، ويقلل من التعبير الجيني الالتهابي ، ويقلل من نمو الكيس. . أظهر التوصيف الأكثر دقة للتسلل والضامة المقيمة أن معالجة IRF5 ASO قللت على وجه التحديد من تعبير IRF5 و Il6 في الضامة المقيمة ولكنها لم تؤثر على تعبيرها في تسلل الضامة. والأهم من ذلك ، وجد المؤلفون أن الفئران المعالجة بـ IRF5 ASO قللت من فسفرة STAT3 والتعبير الجيني المستهدف p-STAT3 مقارنة بالفئران المعالجة بالنواقل ، مما يشير إلى أن IRF 5- الذي يعبر عن البلاعم يطلق عوامل التهابية (IL -6) التي تحفز الفسفرة STAT3 في الخلايا الظهارية ، وبالتالي تعزيز نمو الكيس في الفئران التي تعاني من نقص 1- Pkd.

توحي المعطيات المقدمة في هذه المراجعة بتورط الضامة في مرض الكلى الكيسي. ومع ذلك ، فإن الآليات الدقيقة التي تؤثر بها البلاعم على نمو الكيس غير معروفة إلى حد كبير. على الرغم من أن زيمرمان وزملاؤه قدموا دليلًا على أن السيتوكينات مثل il - 6 قد تؤثر على نمو الكيس من خلال آلية تعتمد على STAT ، فقد تشارك آليات أخرى مباشرة أو غير مباشرة في تنظيم تكوين الكيس وتطور المرض (55) (الشكل 2). على سبيل المثال ، الضامة تتحكم في إصابة الكلى وعملية الإصلاح من خلال تعزيز تكاثر الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية وعدم التمايز ، وهي السمة المميزة لتكوين الكيس الكلوي (55). كشف تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا الضامة المقيمة بعد AKI عن إعادة برمجة نسخية للخلايا الضامة المقيمة ، بما في ذلك تنظيم العديد من جينات Wnt (Wnt4 و Wnt7b و Wnt10a و Wnt10b) (21). يمنع مسار إشارات b-catenin الناجم عن wnt موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية ويعزز الإصلاح التكاثري (27،56،57). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي إشارات Wnt أيضًا إلى تنشيط وانتشار الخلايا الليفية العضلية الوسيطة ، مما يؤدي إلى زيادة ترسب البروتين اللحمي والتليف الكلوي (56،58). تشير هذه البيانات إلى أن العامل المشتق من البلاعم يعزز تكاثر الخلايا الظهارية الكيسية ويؤدي إلى التليف الخلالي أثناء تطور المرض الكيسي.

من الممكن أيضًا أن تعمل البلاعم كـ "المستجيبين الأوائل" في الكلى وتتحكم في التراكم والوظائف المستجيبة للخلايا المناعية الأخرى (على سبيل المثال ، العدلات ، الضامة المتسللة ، والخلايا التائية) ، والتي لوحظت في مرضى الكلى الكيسي و في نماذج الماوس (47 ، 59 - 62). في الواقع ، الضامة المقيمة مناسبة تمامًا لهذا الدور لأنها قادرة على الحفاظ على إقامة ثابتة في الكلية البالغة من خلال التكاثر الذاتي وتقع مباشرة بجوار الظهارة الأنبوبية (63). وبالتالي ، قد يعملون كحراس في الكلى لتنظيم تراكم الخلايا المناعية الأخرى التي تؤثر على نمو الكيس وتطوره. في الواقع ، نظرًا لميزة المقيمين الخاصة بهم ، يمكن أن تعمل الضامة المقيمة بشكل أسرع من العدلات ، التي تعتبر المستجيب الأول لإصابة الكلى. Uderhardt et al. (24) ، باستخدام مزيج من التصوير الحي والفحص المجهري متعدد البؤر ، لاحظ أن البلاعم تمارس سلوكًا "خفيًا" ، والذي من شأنه أن يمنع تنشيط العدلات الناجم عن الإصابة والالتهاب الناتج عن العدلات. وبالتالي ، قد تلعب البلاعم المقيمة دورًا مشابهًا في المرض الكيسي.

ملحق Cistanche

علاوة على ذلك ، تم اكتشاف موت الخلايا المبرمج الظهاري أثناء تكوين الكيس (64) ، ومن المعروف أن الخلايا الضامة هي خلايا بلعمية متخصصة. وبالتالي ، قد تتحكم البلاعم المقيمة في نمو الكيس عن طريق البلعمة للخلايا الظهارية التالفة والتفعيل اللاحق لمسارات الإشارات الالتهابية. هناك بيانات تشير إلى أن الضامة يمكنها اكتشاف وإزالة المجمعات المناعية أو الحطام الأجنبي من اللحمة المتوسطة وتنظيم العديد من مسارات الإشارات الالتهابية بما في ذلك NF-kB و JAK / STAT ، وكلاهما مرتبط بتطور المرض الكيسي (22،65).

بالإضافة إلى ذلك ، قد تعزز الضامة أيضًا تطور الكيس من خلال آليات أخرى ، بما في ذلك تنظيم تشوهات الأوعية الدموية من خلال وظيفتها المؤيدة لتكوين الأوعية (23،66،67). من الممكن أيضًا أن الضامة المقيمة تنظم إفراز السوائل بشكل مباشر أو غير مباشر ، حيث تشير البيانات إلى أن السيتوكينات المشتقة من البلاعم تتوسط في توطين ونشاط قنوات أيونية متعددة في الكلى والأنسجة الأخرى (68-71). تم الإبلاغ عن كل هذه العمليات مرتبطة بمرض الكلى الكيسي (72،73).

استهداف البلاعم المقيمة كتدخل علاجي محتمل

في العديد من النماذج قبل السريرية ، كان لتثبيط أو تقليل أعداد البلاعم المقيمة تأثيرات مفيدة على كل من عبء الكيس وتطور المرض (20،53). ومع ذلك ، فإن استهداف هذه الخلايا في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى الكيسي له حدود كبيرة لأن الآليات التي تشارك بها البلاعم في نمو الكيس غير واضحة وطرق تحديد هذه الخلايا عبر الأنواع صعبة. على الرغم من هذه القيود ، تجدر الإشارة إلى أنه في النماذج الحيوانية ، يؤدي تثبيط مسارين للإشارات الالتهابية الموجودة في الضامة ، وهما مسارات NF-kB و JAK / STAT ، إلى تحسين درجة الدورة بشكل كبير (44،46). على سبيل المثال ، مثبط STAT3 S3I -201 منع بشكل كبير تكوين الكيس ونموه في نموذج فأر PKD حديثي الولادة (74). بالإضافة إلى ذلك ، فإن rebaudioside له تأثيرات معروفة مضادة للالتهابات من خلال تثبيط معاملات NF-kB ، وقد تم الإبلاغ عن آثاره المفيدة على تكوين المثانة في نموذج الفأر لـ ADPKD لعقود (75،76). نتائج المرحلة الثالثة من التجربة السريرية (NCT02115659) للتقنين في ADPKD متوقعة للغاية.

التحذير الآخر هو صعوبة ترجمة الدراسات التي تتمحور حول البلاعم إلى البشر. ترجع هذه الصعوبة إلى حقيقة أن العلامة المستخدمة لتوصيف الضامة الفأرية (أي ، F4 / 80) لا يتم التعبير عنها في الضامة البشرية ، مما يجعل من الصعب تحديد مجموعات متشابهة بين الأنواع. بالإضافة إلى ذلك ، لا توجد طريقة للتمييز بين الضامة المتسللة من أصل وحيدات من الضامة المقيمة للبذور الجنينية بسبب نقص الأساليب المناسبة. باستخدام تقنية تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية المطورة حديثًا ، زيمرمان وآخرون. (11) حدد توقيع التعبير الجيني الخاص بالبلعم الكلوي عبر الأنواع من خلال تسلسل خلايا CD451 المعزولة من أنسجة الكلى والفئران والخنازير والبشر. كجزء من هذه العلامة ، حدد المؤلفون C1QC و CD81 و CD74 باعتبارها علامات الضامة الجديدة المقيمة عبر الأنواع. يواصل المؤلفون إظهار أن هذه العلامات يتم التعبير عنها على مستوى البروتين في الضامة المقيمة في الفئران ويتم التعبير عنها بشكل مشترك على مستوى البروتين في تجمعات خلايا CD451 المعزولة عن الفئران والبشر. وبالتالي ، فمن المحتمل أن الضامة المقيمة موجودة في الأنواع الأخرى وأنه يمكن استخدام C1q و CD81 و CD74 لتحديد هذه الخلايا.

إن تحديد الضامة في الكلية البشرية سيسهل إلى حد كبير الدراسات الانتقالية ذات الصلة سريريًا من نماذج الفئران إلى المرضى من البشر. أدى استهداف البلاعم كتدخل علاجي محتمل إلى نتائج واعدة في النماذج قبل السريرية للأمراض الالتهابية والسرطان (77). ومع ذلك ، فإن استهداف الضامة على وجه التحديد في كلية المرضى يمثل تحديًا كبيرًا بسبب عدم وجود طرق دقيقة لاستنزاف الضامة في الكلى من الأنسجة الأخرى. وبالتالي ، فإن أي مثبط للبلاعم المقيم من شأنه أن يستنفد جميع أنسجة الضامة المقيمة والتي تعتبر ضرورية للوظائف البيولوجية الأساسية مثل التقليم المتشابك والتوصيل القلبي والوقاية من العدوى (78،79). لذلك ، من الأهمية بمكان تطوير مناهج خاصة بالكلى لاستنزاف الضامة بشكل انتقائي.

Cistanche tubulosa

الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

في الختام ، أظهرت الدراسات أن البلاعم الكلوية متورطة في تطور الكيس وأن استهداف الضامة باستخدام الحذف الجيني أو التثبيط الدوائي هو هدف علاجي واعد لتقليل نمو الكيس. من المهم فهم وظيفة الضامة في ظل الظروف الفسيولوجية والمرضية للكشف عن آليات دورها في مرض الكلى الكيسي وترجمة هذه الآليات الجديدة إلى فوائد لمرضى الكلى الكيسي.

مراجع

1. Duffield JS: الضامة والتهاب الكلى المناعي. سيمين نفرول 30: 234-254 ، 2010

2. BaekJ-H: تأثير وظائف البلاعم المتنوعة على إصابة الكلى الحادة ونتائجها. أمام فيسيول 10: 1016 ، 2019

3. Chen T ، Cao Q ، Wang Y ، Harris DCH: M2 البلاعم في أمراض الكلى: علم الأحياء ، العلاجات ، ووجهات النظر. الكلية الدولية 95: 760-773 ، 2019

4. Italiani P، Boraschi D: من الخلايا الوحيدة إلى الضامة M1 / ​​M2: التمايز الظاهري مقابل التمايز الوظيفي. أمامي إمونول 5: 514 ، 2014

5. Murray PJ: استقطاب البلاعم. Annu Rev Physiol 79: 541-566 ، 2017

6. Lavin Y و Winter D و Blecher-Gonen R و David E و Keren-Shaul H و Merad M و Jung S و Amit I: تتشكل المناظر الطبيعية المحسنة للبلاعم المقيمين في الأنسجة بواسطة البيئة الدقيقة المحلية. الخلية 159: 1312-1326 ، 2014.

7. George JF ، Lever JM ، Agarwal A: مجموعات سكانية فرعية بالبلعمة أحادية النواة في كلية الفأر. Am J Physiol Renal Physiol 312: F640-F646، 2017

8. Merad M ، Sathe P ، Helft J ، Miller J ، Mortha A: سلالة الخلايا التغصنية: التكوُّن ووظيفة الخلايا المتغصنة ومجموعاتها الفرعية في الحالة المستقرة والإعداد الملتهب. Annu Rev Immunol 31: 563-604 ، 2013

9. Geissmann F ، Manz MG ، Jung S ، Sieweke MH ، Merad M ، Ley K: تطوير الخلايا الوحيدة ، الضامة ، والخلايا المتغصنة. 172 KIDNEY360Science 327: 656–661، 2010

10. Salei N، Rambichler S، Salvermoser J، Papaioannou NE، Schuchert R، Pakalnisˇkytė D، Li N، Marschner JA، Lichtnekert J، Stremmel C، Cernilogar FM، Salvermoser M، Walzog B، Straub T، Schotta G، Anders HJ، Schulz C ، Schraml BU: تحتوي الكلية على خلايا متغصنة مميزة وراثيًا وأنواع فرعية من البلاعم خلال التطور والتي تختلف في خصائصها الالتهابية. J آم سوك نفرول 31: 257-278 ، 2020

11. Zimmerman KA، Bentley MR، Lever JM، Li Z، Crossman DK، Song CJ، Liu S، Crowley MR، George JF، Mrug M، Yoder BK: يحدد تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية توقيعات التعبير الجيني للبلاعم المقيمين الكلوي عبر الأنواع . J آم سوك نفرول 30: 767-781 ، 2019

12. Schulz C، Gomez Perdiguero E، Chorro L، Szabo-Rogers H، Cagnard N، Kierdorf K، Prinz M، Wu B، Jacobsen SE، Pollard JW، Frampton J، Liu KJ، Geissmann F: سلالة من الخلايا النخاعية مستقلة من Myb والخلايا الجذعية المكونة للدم. Science 336: 86 - 90 ، 2012

13. Hoeffel G، Chen J، Lavin Y، Low D، Almeida FF، See P، Beaudin AE، Lum J، Low I، Forsberg EC، Poidinger M، Zolezzi F، Larbi A، Ng LG، Chan JK، Greter M، Becher B ، Samokhvalov IM ، Merad M ، Ginhoux F: C-Myb (1) حيدات الجنين المشتقة من السلف النخاعي الدموي تؤدي إلى ظهور الضامة البالغة المقيمة في الأنسجة. المناعة 42: 665-678 ، 2015

14. Hoeffel G ، Ginhoux F: تكوُّن الخلايا الضامة المقيمة في الأنسجة. الجبهة المناعية 6:486 ، 2015

15. Jang HS ، Kim JI ، Jung KJ ، Kim J ، Han KH ، Park KM: تلعب الخلايا المشتقة من نخاع العظم دورًا رئيسيًا في تليف الكلى عن طريق التكاثر والتمايز في الموقع المتسلل. Biochim Biophys Acta 1832: 817-825 ، 2013

16. Sheng J ، Ruedl C ، Karjalainen K: معظم الضامة المقيمة في الأنسجة باستثناء الخلايا الدبقية الصغيرة مشتقة من الخلايا الجذعية المكونة للدم للجنين. مناعة 43: 382-393 ، 2015

17. Munro DAD، Hughes J: أصول ووظائف الضامة المقيمة في الأنسجة في نمو الكلى. أمام فيسيول 8: 837 ، 2017

18. Liu F، Dai S، Feng D، Qin Z، Peng X، Sakamuri SSVP، Ren M، Huang L، Cheng M، Mohammad KE، Qu P، Chen Y، Zhao C، Zhu F، Liang S، Aktas BH، Yang X و Wang H و Katakam PVG و Busija DW و Fischer T و Datta PK و Rappaport J و Gao B و Qin X: مصير وديناميكيات ومنافذ الضامة الكلوية لنخاع العظام أو الأصول الجنينية. نات كومون 11:2280 ، 2020

19. Liu Z، Gu Y، Chakarov S، Bleriot C، Kwok I، Chen X، Shin A، Huang W، Dress RJ، Dutertre CA، Schlitzer A، Chen J، Ng LG، Wang H، Liu Z، Su B، Ginhoux F: رسم الخرائط المصير عبر ms4a 3- تاريخ التعبير يتتبع الخلايا المشتقة من الخلايا الوحيدة. الخلية 178: 1509-1525 هـ 19، 2019

20. Zimmerman KA، Song CJ، Li Z، Lever JM، Crossman DK، Rains A، Aloria EJ، Gonzalez NM، Bassler JR، Zhou J، Crowley MR، Revell DZ، Yan Z، Shan D، Benveniste EN، George JF، Mrug M، Yoder BK: الضامة المقيمة في الأنسجة تعزز مرض الكيس الكلوي. J Am Soc Nephrol 30: 1841–1856 ، 2019

21. Lever JM، Hull TD، Boddu R، Pepin ME، Black LM، Adedoyin OO، Yang Z، Traylor AM، Jiang Y، Li Z، Peabody JE، Eckenrode HE، Crossman DK، Crowley MR، Bolisetty S، Zimmerman KA، Wende AR ، Mrug M ، Yoder BK ، Agarwal A ، George JF: إعادة برمجة الضامة المقيمة نحو حالة نمو بعد إصابة الكلى الحادة. JCI Insight 4: e125503 ، 2019

22. Stamatiades EG ، Tremblay ME ، Bohm M ، Crozet L ، Bisht K ، Kao D ، Coelho C ، Fan X ، Yewdell WT ، Davidson A ، Heeger PS ، Diebold S ، Nimmerjahn F ، Geissmann F: المراقبة المناعية للنقل عبر البطانة بواسطة الضامة المقيمة في الكلى. الخلية 166: 991-1003 ، 2016

23. مونرو داد ، واينبيرج واي ، تارنيك جي ، فينك سي إس ، لي زد ، بريدانز سي ، دزيرزاك إي ، كاليسكي تي ، هوهنشتاين بي ، ديفيز جا: تقيد البلاعم المجال الكلوي وتعزز الروابط البطانية أثناء نمو الكلى. eLife 8: e43271، 2019

24. Uderhardt S، Martins AJ، Tsang JS، La¨mmermann T، Germain RN: الضامة المقيمة تحجب الأنسجة الدقيقة للوقاية من التلف الالتهابي الناجم عن العدلات. الخلية 177: 541-555.e17 ، 2019

25. Rőszer T: فهم الضامة M2 الغامضة من خلال علامات التنشيط وآليات المستجيب. تفاعل الوسطاء 2015: 816460 ، 2015

26. Yang Y، Chen M، Zhou J، Lv J، Song S، Fu L، Chen J، Yang M، Mei C: التفاعلات بين الخلايا الضامة والخلايا الظهارية المبطنة للكيس تعزز نمو كيس الكلى في نقص Pkd 1- الفئران. J Am Soc Nephrol 29: 2310–2325 ، 2018

27. Lin SL، Li B، Rao S، Yeo EJ، Hudson TE، Nowlin BT، Pei H، Chen L، Zheng JJ، Carroll TJ، Pollard JW، McMahon AP، Lang RA، Duffield JS: Macrophage Wnt7b أمر بالغ الأهمية للكلى الإصلاح والتجديد. Proc Natl Acad Sci USA 107: 4194-4199 ، 2010

28. تساو كيو ، هاريس دي سي ، وانغ واي: الضامة في إصابة الكلى ، الالتهاب الداخلي ، والتليف. علم وظائف الأعضاء (Bethesda) 30: 183–194 ، 2015

29. Ferenbach DA، Sheldrake TA، Dhaliwal K، Kipari TM، Marson LP، Kluth DC، Hughes J: Macrophage / monocyte نفاد بواسطة clodronate ، ولكن ليس ذيفان الخناق ، يحسن نقص تروية الكلى / إصابة إعادة ضخ الدم في الفئران. الكلية الدولية 82: 928-933 ، 2012

30. Cowley BD Jr ، Gudapaty S ، Kraybill AL ، Barash BD ، Harding MA ، Calvet JP ، Gattone VH 2nd: مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد في الفئران. الكلية الدولية 43: 522-534 ، 1993

31. Vogler C ، Homan S ، Pung A ، Thorpe C ، Barker J ، Birkenmeier EH ، Upadhya P: النتائج السريرية والمرضية في نموذجين أليليين جديدين لمرض الكلى المتعدد الكيسات. J Am Soc Nephrol 10: 2534-2539، 1999

32. Cowley BD Jr و Ricardo SD و Nagao S و Diamond JR: زيادة التعبير الكلوي عن بروتين monocyte chemoattractant -1 و osteopontin في ADPKD في الفئران. الكلية الدولية 60: 2087-2096 ، 2001

33. Phillips JK، Hopwood D، Loxley RA، Ghatora K، Coombes JD، Tan YS، Harrison JL، McKitrick DJ، Holobotvskyy V، Arnolda LF، Rangan GK: العلاقة الزمنية بين تطور الكيس الكلوي وارتفاع ضغط الدم وتضخم القلب في حالة جديدة نموذج الفئران من مرض الكلى المتعدد الكيسات المتنحية. ضغط الدم الكلوي الدقة 30: 129-144 ، 2007

34. Karihaloo A ، Koraishy F ، Huen SC ، Lee Y ، Merrick D ، Caplan MJ ، Somlo S ، Cantley LG: تعزز البلاعم نمو الكيس في مرض الكلى المتعدد الكيسات. J Am Soc Nephrol 22: 1809–1814، 2011

35. سوينسون فيلدز كي ، فيفيان سي جيه ، صلاح إس إم ، بيدا جيه دي ، ديفيس بي إم ، فان رويجين إن ، والاس دي بي ، فيلدز تا: تعزز البلاعم تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات. Kidney Int 83: 855 - 864 ، 2013

36. Viau A، Bienaime´ F، Lukas K، Todkar AP، Knoll M، Yakulov TA، Hofherr A، Kretz O، Helmsta¨dter M، Reichardt W، Braeg S، Aschman T، Merkle A، Pfeifer D، Dumit VI، Gubler MC ، Nitschke R ، Huber TB ، Terzi F ، Dengjel J ، Grahammer F ، Ko¨ttgen M ، Busch H ، Boerries M ، Walz G ، Triantafyllopoulou A ، Kuehn EW: Cilialocalized LKB1 ينظم الإشارات الكيميائية ، تجنيد البلاعم ، واستتباب الأنسجة في الكلى. EMBO J 37: e98615 ، 2018

. J Am Soc Nephrol 29: 2471–2481 ، 2018

38. Chen L، Zhou X، Fan LX، Yao Y، Swenson-Fields KI، Gadjeva M، Wallace DP، Peters DJ، Yu A، Grantham JJ، Li X: عامل مثبط هجرة البلاعم يعزز نمو الكيس في مرض الكلى المتعدد الكيسات. J كلين إنفست 125: 2399-2412 ، 2015

39. Kim HJ، Edelstein CL: هدف الثدييات لتثبيط الرابامايسين في مرض الكلى المتعدد الكيسات: من مقاعد البدلاء إلى السرير. الممارسة السريرية لعلاج الكلى في 31: 132-138 ، 2012

40. Torres VE: مضادات فاسوبريسين في مرض الكلى المتعدد الكيسات. سيمين نفرول 28: 306-317 ، 2008

41. Zimmerman KA، Song CJ، Gonzalez-Mize N، ​​Li Z، Yoder BK: يؤثر اضطراب الأهداب الأولي بشكل تفاضلي على حجرة البلاعم المتسللة والمقيمة في الكبد. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 314: G677-G689، 2018

42. Zoja C، Corna D، Locatelli M، Rottoli D، Pezzotta A، Morigi M، Zanchi C، Buelli S، Guglielmotti A، Perico N، Remuzzi A، Remuzzi G: Effects of MCP -1 تثبيط بواسطة العلاج الموثق في نموذج الفئران لمرض الكلى المتعدد الكيسات. نفرون 129: 52-61 ، 2015

43. Salah SM ، Meisenheimer JD ، Rao R ، Peda JD ، Wallace DP ، Foster D ، Li X ، Li X ، Zhou X ، Vallejo JA ، Wacker MJ ، Fields TA ، SwensonFields KI: MCP -1 يعزز القلب الضار علم وظائف الأعضاء ، وذمة رئوية ، والموت في نموذج CPK لمرض الكلى المتعدد الكيسات. Am J Physiol Renal Physiol 317: F343 – F360، 2019

44. كاريهالو أ: دور الالتهاب في مرض الكلى المتعدد الكيسات. في: مرض الكلى المتعدد الكيسات ، تم تحريره بواسطة Li X ، Brisbane (AU) ، Codon Publications ، 2015

45. Ta MH، Harris DC، Rangan GK: دور الالتهاب الخلالي في التسبب في مرض الكلى المتعدد الكيسات. طب الكلى (كارلتون) 18: 317-330 ، 2013

46. ​​Song CJ ، Zimmerman KA ، Henke SJ ، Yoder BK: التهاب وتليف في مرض الكلى المتعدد الكيسات. النتائج خلية بروبل مختلفة 60: 323-344 ، 2017

47. Zimmerman KA، Hopp K، Mrug M: دور الكيماويات ، المناعة الفطرية والتكيفية. إشارة الخلية 73: 109647 ، 2020

48. Lakhia R، Yheskel M، Flaten A، Ramalingam H، Aboudehen K، Ferre` S، Biggers L، Mishra A، Chaney C، Wallace DP، Carroll T، Igarashi P، Patel V: Interstitial microRNA miR -214 يخفف الالتهاب وتطور مرض الكلى المتعدد الكيسات. JCI Insight 5: e133785 ، 2020

49. Stewart BJ، Ferdinand JR، Young MD، Mitchell TJ، Loudon KW، Riding AM، Richoz N، Frazer GL، Staniforth JUL، Vieira Braga FA، Botting RA، Popescu DM، Vento-Tormo R، Stephenson E، Cagan A، Farndon SJ، Polanski K، Efremova M، Green K، Del Castillo Velasco-Herrera M، Guzzo C، Collord G، Mamanova L، Aho T، Armitage JN، Riddick ACP، Mushtaq I، Farrell S، Rampling D، Nicholson J، Filby A و Burge J و Lisgo S و Lindsay S و Bajenoff M و Warren AY و Stewart GD و Sebire N و Coleman N و Haniffa M و Teichmann SA و Behjati S و Clatworthy MR: المنطقة المناعية الزمانية المكانية للكلية البشرية. Science 365: 1461–1466، 2019

50. Mrug M، Zhou J، Woo Y، Cui X، Szalai AJ، Novak J، Churchill GA، Guay-Woodford LM: الإفراط في التعبير عن جينات الاستجابة المناعية الفطرية في نموذج من مرض الكلى المتعدد الكيسات المتنحية. الكلية الدولية 73: 63-76 ، 2008

51. Sharma N ، Malarkey EB ، Berbari NF ، O'Connor AK ، Vanden Heuvel GB ، Mrug M ، Yoder BK: تكاثر الأنابيب القريبة غير كافٍ للحث على تكوين الكيس السريع بعد اضطراب الأهداب. J آم سوك نفرول 24: 456-464 ، 2013

52. Conway JG، McDonald B، Parham J، Keith B، Rusnak DW، Shaw E، Jansen M، Lin P، Payne A، Crosby RM، Johnson JH، Frick L، Lin MH، Depee S، Tadepalli S، Votta B، James I، Fuller K، Chambers TJ، Kull FC، Chamberlain SD، Hutchins JT: تثبيط عامل تحفيز المستعمرة -1 في الجسم الحي باستخدام مثبط كيناز cFMS المتاح شفوياً GW2580. Proc Natl Acad Sci USA 102: 16078-16083 ، 2005

53. Zimmerman KA، Huang J، He L، Revell DZ، Li Z، HsuJ-S، Fitzgibbon WR، Hazard ES، Hardiman G، Mrug M، Bell PD، Yoder BK، Saigusa T: عامل تنظيم Interferon ‐ 5 في البلاعم المقيمين يعزز مرض الكلى المتعدد الكيسات. الكلى 360 1: 179–190 ، 2020

54. Weiss M، Blazek K، Byrne AJ، Perocheau DP، Udalova IA: IRF5 هو علامة محددة على البلاعم الالتهابية في الجسم الحي. تفاعل الوسطاء 2013: 245804 ، 2013

55. Harris PC، Torres VE: الآليات الجينية ومسارات الإشارات في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. ياء كلين إنفست 124: 2315-2324 ، 2014

56. Zhou D، Tan RJ، Fu H، Liu Y: Wnt / b-catenin يشير إلى إصابة الكلى وإصلاحها: سيف ذو حدين. Lab Invest 96: 156-167 ، 2016

57. Whyte JL، Smith AA، Helms JA: Wnt الإشارة وإصلاح الإصابة. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت بيول 4: a008078 ، 2012

58. معروف OH ، Aravamudhan A ، Rangarajan D ، Kusaba T ، Zhang V ، Welborn J ، Gauvin D ، Hou X ، Karmann R ، Humphreys BD: Paracrine Wnt1 يقود التليف الخلالي دون التهاب عن طريق الحديث التبادلي الأنبوبي. J Am Soc Nephrol 27: 781-790 ، 2016

59. براساد إس ، ماككيد جي بي ، تام إف دبليو ، هايلور جي إل ، أونج إيه سي: تؤثر جرعة Pkd2 على استجابات الإصلاح الخلوي بعد إصابة نقص التروية - ضخه. آم جيه باتول 175: 1493-1503 ، 2009

60. برنهاردت WM ، Wiesener MS ، Weidemann A ، Schmitt R ، Wei chert W ، Lechler P ، Campean V ، Ong AC ، Willam C ، Gretz N ، Eckardt KU: مشاركة عوامل النسخ المحفزة بنقص الأكسجة في مرض الكلى المتعدد الكيسات. آم ج باثول 170: 830-842 ، 2007

61. Kleczko EK، Marsh KH، Tyler LC، Furgeson SB، Bullock BL، Altmann CJ، Miyazaki M، Gitomer BY، Harris PC، Weiser-Evans MCM، Chonchol MB، Clambey ET، Nemenoff RA، Hopp K: CD81 T cells modulate تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. الكلية الدولية 94: 1127-1140 ، 2018

62. Zimmerman KA، Gonzalez NM، Chumley P، Chacana T، Harrington LE، Yoder BK، Mrug M: ترتبط الخلايا التائية البولية بمعدل فقدان وظائف الكلى في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. Physiol Rep 7: e13951، 2019

63. فرانكن إل ، شيون إم ، كورتس سي: الضامة: الحراس ومنظمون جهاز المناعة. الخلية Microbiol 18: 475-487 ، 2016

64. Zhou JX ، Li X: موت الخلايا المبرمج في مرض الكلى المتعدد الكيسات: من التسبب إلى العلاج. في: مرض الكلى المتعدد الكيسات ، تم تحريره بواسطة Li X ، Brisbane (AU) ، Codon Publications ، 2015

65. روبرتس إيه دبليو ، لي بي إل ، ديجين جيه ، جون إس ، شلومتشيك إم جي ، بارتون جي إم: الضامة المقيمة في الأنسجة مبرمجة محليًا للتخلص الصامت من الخلايا المبرمجة. حصانة 47: 913-927 هـ 6 ، 2017

66. Puranik AS، Leaf IA، Jensen MA، Hedayat AF، Saad A، Kim KW، Saadalla AM، Woollard JR، Kashyap S، Textor SC، Grande JP، Lerman A، Simari RD، Randolph GJ، Duffield JS، Lerman LO: تعمل البلاعم المقيمة في الكلى على تعزيز بيئة محفزة للأوعية في كلية الفئران الطبيعية والمزمنة. ممثل العلوم 8: 13948 ، 2018

67. Karasawa K، Asano K، Moriyama S، Ushiki M، Monya M، Iida M، Kuboki E، Yagita H، Uchida K، Nitta K، Tanaka M: Vascularresident CD 169- تتحكم الخلايا الأحادية والضامة الإيجابية في تراكم العدلات في الكلى مع إصابة نقص التروية ضخه. J Am Soc Nephrol 26: 896-906 ، 2015

68. Norlander AE، Madhur MS: السيتوكينات الالتهابية تنظم ناقلات الصوديوم الكلوية: كيف وأين ولماذا؟ Am J Physiol Renal Physiol 313: F141-F144، 2017

69. Zhang J، Rudemiller NP، Patel MB، Karlovich NS، Wu M، McDonough AA، Griffiths R، Sparks MA، Jeffs AD، Crowley SD: Interleukin -1 تنشيط مستقبلات يزيد من امتصاص الملح في ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين II عن طريق NKCC2 Cotransporter في النيفرون. الخلية Metab 23: 360–368 ، 2016

70. Veit G ، Bossard F ، Goepp J ، Verkman AS ، Galietta LJ ، Hanrahan JW ، Lukacs GL: يتم كبت إفراز السيتوكينات Proinfllammatory بواسطة TMEM16A أو نشاط قناة CFTR في التليف الكيسي البشري الظهارة القصبية. خلية مول بيول 23: 4188-4202 ، 2012

71. Peteranderl C، Morales-Nebreda L، Selvakumar B، Lecuona E، Vada´sz I، Morty RE، Schmoldt C، Bespalowa J، Wolff T، Pleschka S، Mayer K، Gattenloehner S، Fink L، Lohmeyer J، Seeger W ، Sznajder JI ، Mutlu GM ، Budinger GR ، Herold S: الحديث المتبادل paracrine macrophage-epithelial paracrine يمنع إزالة الوذمة الرئوية أثناء عدوى الأنفلونزا. ياء كلين إنفست 126: 1566-1580 ، 2016

72. Huang JL، Woolf AS، Kolatsi-Joannou M، Baluk P، Sandford RN، Peters DJ، McDonald DM، Price KL، Winyard PJ، Long DA: عامل نمو بطانة الأوعية الدموية C لأمراض الكلى متعددة الكيسات. J آم سوك نفرول 27: 69-77 ، 2016

73. Jafree DJ، Molding D، Kolatsi-Joannou M، Perretta Tejedor N، Price KL، Milmoe NJ، Walsh CL، Correra RM، Winyard PJ، Harris PC، Ruhrberg C، Walker-Samuel S، Riley PR، Woolf AS، Scambler PJ ، Long DA: الديناميات الزمانية المكانية وعدم تجانس الأوعية اللمفاوية الكلوية في تطور الثدييات ومرض الكلى الكيسي. eLife 8: e48183، 2019

74. تاكاكورا أ ، نيلسون إي ، هاك إن ، همفريز بي دي ، زاندي نجاد ك ، فرانك دي إيه ، تشو جيه: Pyrimethamine يثبط مرض الكلى المتعدد الكيسات عند البالغين عن طريق تعديل مسارات إشارات STAT. Hum Mol Genet 20: 4143-4154 ، 2011

75. Leuenroth SJ، Crews CM: الدراسات التي أجريت على الاعتماد على الكالسيوم تكشف عن طرق متعددة لعمل تريبتوليد. كيم بيول 12: 1259-1268 ، 2005

76. Leuenroth SJ، Bencivenga N، Igarashi P، Somlo S، Crews CM: Triptolide يقلل تكوين المثانة في نموذج ADPKD. J Am Soc Nephrol 19: 1659–1662، 2008

77. Ponzoni M، Pastorino F، Di Paolo D، Perri P، Brignole C: استهداف الضامة كتدخل علاجي محتمل: التأثير على الأمراض الالتهابية والسرطان. Int J Mol Sci 19: 1953 ، 2018

78. Paolicelli RC ، Bolasco G ، Pagani F ، Maggi L ، Scianni M ، Panzanelli P ، Giustetto M ، Ferreira TA ، Guiducci E ، Dumas L ، Ragozzino D ، Gross CT: التقليم التشابكي بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة ضروري لنمو الدماغ الطبيعي. Science 333: 1456–1458، 2011

79. Hulsmans M، Clauss S، Xiao L، Aguirre AD، King KR، Hanley A، Hucker WJ، Wu¨lfers EM، Seemann G، Courties G، Iwamoto Y، Sun Y، Savol AJ، Sager HB، Lavine KJ، Fishbein GA، Capen DE، Da Silva N، Miquerol L، Wakimoto H، Seidman CE، Seidman JG، Sadreyev RI، Naxerova K، Mitchell RN، Brown D، Libby P، Weissleder R، Swirski FK، Kohl P، Vinegoni C، Milan DJ ، Ellinor PT، Nahrendorf M: الضامة تسهل التوصيل الكهربائي في القلب. الخلية 169: 510-522.e20، 2017

تشانغ لي¹؛ كورت أ. زيمرمان²؛ وبرادلي ك.يودر¹

1 قسم البيولوجيا الخلوية والنمائية والتكاملية ، جامعة ألاباما في برمنغهام ، برمنغهام ، ألاباما.

2 قسم أمراض الكلى ، قسم الطب الباطني ، مركز العلوم الصحية بجامعة أوكلاهوما ، أوكلاهوما سيتي ، أوكلاهوما.