الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين والدماغ في مرض التصلب المتعدد والتنكس العصبي الجزء 2

3.3. المظاهر العينية لمرض التصلب المتعدد

كشفت دراسات ما بعد الوفاة وتصوير شبكية العين عن أمراض مرتبطة بمرض التصلب العصبي المتعدد مثل تلف العصب البصري بسبب إزالة الميالين والضمور وترقق GCL وIPL وRNFL (الشكل 2) حيث يمكن العثور على RGCs والخلايا الدبقية الصغيرة [79،80]. من المفترض أن ترقق الشبكية هو تأثير المصب للعصب البصري وانحطاط RGC بعد الاستجابات المناعية بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة [79،81].

في المجتمع الحديث، يعد تلف العصب البصري مشكلة شائعة ومثيرة للقلق. العصب البصري هو العصب الذي يربط العيون بالدماغ، وفي حالة تلفه يمكن أن نواجه مجموعة من الصعوبات والتحديات، مثل فقدان الرؤية وفقدان الذاكرة.

ومع ذلك، لا ينبغي لنا أن نفقد شجاعتنا في مواجهة التحديات. ولم يؤثر تلف العصب البصري بشكل مباشر على الذاكرة. الذاكرة هي وظيفة الدماغ، والعصب البصري هو مجرد قناة لنقل الإشارات. إذا حافظنا على صحة أدمغتنا، يمكننا الحفاظ على ذاكرة جيدة.

هناك العديد من الطرق لتعزيز صحة الدماغ. على سبيل المثال، من خلال ممارسة الرياضة، يمكننا زيادة الدورة الدموية إلى الدماغ، وبالتالي تحسين صحة الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، يمكننا أيضًا الحفاظ على نظام غذائي سليم وزيادة الأنشطة الاجتماعية، ويمكن لهذه الأساليب أن تحافظ بشكل فعال على الحالة الصحية للدماغ.

بالإضافة إلى ذلك، في مواجهة تلف العصب البصري، يمكننا أيضًا اتباع بعض طرق التكيف الإيجابية. على سبيل المثال، يمكننا العثور على العلاجات المناسبة التي ستساعدنا على استعادة رؤيتنا. يمكننا أيضًا تطوير بعض الهوايات والأنشطة الجديدة للحفاظ على صحة ذاكرتنا ودماغنا.

باختصار، في حين أن تلف العصب البصري يمكن أن يمثل العديد من التحديات، إلا أنه لا ينبغي لنا أن نفقد الثقة. من خلال الحفاظ على دماغ سليم، يمكننا الحفاظ على ذاكرة جيدة والتعامل بشكل أفضل مع تحديات الحياة. وهذا يدل على أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين ذاكرتنا، لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستوى الأسيتيل كولين وعوامل النمو، والتي تعد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعمل اللحوم أيضًا على تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يمكن أن يضمن حصول الدماغ على ما يكفي من التغذية والطاقة، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ وقدرته على التحمل.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

ومن المثير للاهتمام، أن هذه السمات المميزة موجودة بشكل عرضي في أكثر من 20% من حالات ما قبل الدورة الشهرية، كما أنها موجودة بدون أعراض في أكثر من 68% من حالات ما قبل الدورة الشهرية، مما يشكل نسبة مذهلة تبلغ 90% تقريبًا من حالات ما قبل الدورة الشهرية الذين يُقدر أنهم مصابون بمثل هذه أمراض الشبكية. تتكون سمات الأعراض النموذجية من الرؤية الضوئية، وفقدان حدة البصر أحادي العين، ورؤية الألوان مع ألم خفيف في العين، في حين تتكون بعض السمات غير النمطية من رهاب الضوء، وفقدان الرؤية لفترة طويلة مجهر، وألم شديد أو غيابه [62،67،82]. قد تتطور هذه الأعراض من بضع ساعات إلى أيام، وتبلغ ذروتها بعد 2-3 أسابيع تقريبًا من العلامات الأولية يليها التعافي [83].

تم تشجيع الأطباء على استخدام تقنيات التصوير العصبي مثل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لتأكيد التشخيصات المرتبطة بمرض التصلب العصبي المتعدد [63،79]. يمكن استخدام طرق التصوير العصبي هذه لتصوير الجهاز العصبي المركزي بأكمله، بما في ذلك المسار البصري.

على سبيل المثال، أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للمريض تضخمًا في الدماغ البطيني وسماكة غير نمطية للعصب البصري، مما يدل على ضمور الدماغ وإزالة الميالين في العصب البصري [84]. يمكن أيضًا استخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) وتقييمات إدراك الحركة، وكلاهما يفحص النظام البصري، كمساعدات للرنين المغناطيسي [85]. قد تكون غالبية تقنيات التصوير العصبي معقدة، ومنخفضة التكرار، وغير مريحة، ومكلفة للغاية (مثل التصوير بالرنين المغناطيسي) [63،79،80]. في المقابل، يوفر تصوير الشبكية OCT تقنية غير جراحية وأبسط وأقل تكلفة لتوفير صور عالية الدقة مع تحليل مفصل لطبقات الشبكية المميزة [63،79،80،83].

في حين يمكن استخدام تقنيات التصوير بالرنين المغناطيسي المتطورة لتحديد الالتهاب الديناميكي، الذي يظهر عادةً في المراحل المبكرة من مرض التصلب العصبي المتعدد، يمكن ربط معلمات التصوير بالرنين المغناطيسي القياسية بأدلة OCT التي تشير إلى تنكس عصبي لا رجعة فيه، وبالتالي انخفاض كبير في سمك الشبكية [79]. وعلى الرغم من أوجه القصور في كلتا الطريقتين، فإن كل منهما يوفر معلومات فريدة تتعلق بالجوانب المميزة لنشوء مرض التصلب العصبي المتعدد. وهذا يؤكد أنه ينبغي استخدام كل من التصوير بالرنين المغناطيسي وOCT جنبًا إلى جنب لتحقيق أقصى قدر من استخراج المعلومات الحيوية، مما يتيح مراقبة متعمقة للأمراض غير النمطية المرتبطة بمرض التصلب العصبي المتعدد والتنبؤ بمسار مرض التصلب العصبي المتعدد.

3.4. الخلايا الدبقية الصغيرة والتصلب المتعدد

كما هو الحال مع الاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى، فقد لوحظت أيضًا تغيرات في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في نماذج مرض التصلب العصبي المتعدد وفي متلازمة ما قبل الدورة الشهرية. غالبًا ما يستخدم التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE) في التحقيقات العلمية لنموذج MS وON [48]. على الرغم من أن جميع النماذج التجريبية للأمراض ليست ممثلة بشكل كامل، فقد أظهرت الدراسات أوجه تشابه بين التحقيقات البشرية والحيوانية. على سبيل المثال، بالمقارنة مع الفئران السليمة، تم العثور على الفئران المستحثة بـ EAE لديها المزيد من الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية "المتشعبة" في العصب البصري والحبل الشوكي [86]. هورستمان وآخرون. وجدت في الفئران على طراز MS عن طريق حقن MOG 35-55 (الببتيد الدماغي الذي يحفز EAE) أن الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين كانت أكثر وفرة بشكل ملحوظ مقارنة بتلك الموجودة في الفئران السليمة التي تم حقنها بـ PBS [87]. وجد نفس التحقيق أيضًا أنه بعد 60 يومًا من التحصين، كانت الفئران التي يسببها مرض التصلب العصبي المتعدد تحتوي على خلايا دبقية صغيرة أميبية أكثر بشكل غير ملحوظ ولكن بشكل طفيف ولكن خلايا دبقية صغيرة أكثر تشعبًا مقارنةً بفئران التحكم [87]. استخدم تحقيق آخر أيضًا MOG 35-55 للحث على EAE في الفئران [88]. '

خلال الأسبوع الأول من التحصين، زادت كثافة الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين بشكل ملحوظ [88]. في هذا البحث، وجد أيضًا أن الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية تكون أكثر وفرة بعد 7 و28 يومًا من التحصين بعد MOG35-55-؛ ومع ذلك، لم يتم إجراء أي تحليلات إحصائية. تشير هذه الاختلافات في أشكال الخلايا الدبقية الصغيرة إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين قد تتصرف بشكل ديناميكي، وتصبح "مفعلة" و"غير نشطة" طوال تقدم EAE. يمكن أن يرتبط هذا بالتغيرات في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، والتي قد تحدث أثناء تقلبات إزالة الميالين وإعادة الميالين التي تظهر في مرض التصلب العصبي المتعدد. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليلات أكثر تطورًا خاصة بطبقة الشبكية على الفئران الصحية المستحثة بـ EAE للعثور على أنماط مورفوتية ميكروجلية خاصة بالطبقة [86].

بينما يتكون كل من EAE والفئران السليمة من الخلايا الدبقية الصغيرة المتشعبة في IPL وOPL، تم العثور على الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية فقط في طبقة GCL من الفئران التي يسببها EAE [86]. يرتبط هذا بشكل مثير للاهتمام بالسمات المميزة لترقق GCL وIPL لمرض التصلب العصبي المتعدد، على الرغم من أنه لم يتم التحقيق فيه بعد إذا كان مرض الترقق هذا مرتبطًا بشكل مباشر بتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. في النهاية، يشير هذا إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين قد تستجيب وتنشط بطريقة محددة مؤقتًا وطبقة محددة [32,86}.

يمكن أيضًا رؤية تأثيرات مماثلة في الدراسات البشرية حيث كان هناك انخفاض كبير في التعبير عن P2RY12 (علامة الخلايا الدبقية الصغيرة المتجانسة) وزيادة كبيرة في التعبير عن CD68 في كل من المادة البيضاء ذات المظهر الطبيعي ومناطق الآفات النشطة لأدمغة التصلب المتعدد مقارنة بالأدمغة السليمة [89 ]. وبما أن هذه العلامات ارتبطت بوظائف محددة وأنماط الخلايا الدبقية الصغيرة، فإن النتائج من Zrzavy et al. تشير إلى أن أدمغة مرض التصلب العصبي المتعدد تحتوي على عدد أقل من الخلايا الدبقية الصغيرة المتشعبة للمراقبة في حين تحتوي على عدد أكبر من الأميبات البلعمية [32،36،89].

البلعمة المايلين هي سمة مرضية إضافية لمرض التصلب العصبي المتعدد [51]. عندما هندريكس وآخرون. بالتحقيق في قدرات البلعمة للميالين بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال قياس التدفق الخلوي، يبدو أن الخلايا الدبقية الصغيرة المستمدة من المادة البيضاء ذات المظهر الطبيعي لأدمغة ما بعد الوفاة تبتلع المزيد من المايلين من المتبرعين بمرض التصلب العصبي المتعدد مقارنة بتلك الموجودة في المتبرعين الأصحاء [51]. علاوة على ذلك، تم ربط معالجة حطام المايلين مع الخلايا الدبقية الصغيرة التي تأخذ أشكالًا "تصنعية" أخرى [51،90]. كوبريزون (CPZ) عبارة عن خالب نحاسي سام ونظامي يمكن إعطاؤه عن طريق الوريد أو عن طريق الفم لنموذج مرض التصلب العصبي المتعدد وأمراض إزالة الميالين [90،91].

كانتوني وآخرون. التحقيق في إزالة الميالين وخصائص الخلايا الدبقية الصغيرة في صحية أو CPZ تدار [90]. كشفت الملاحظات النسيجية أن الحيوانات السليمة لم تتأثر بسلامة المايلين بينما ظهرت معظم الخلايا الدبقية الصغيرة متشعبة. على العكس من ذلك، أظهرت الحيوانات التي تديرها CPZ إزالة الميالين العصبية في الحصين والجسم الثفني (CC) والتي أصبحت أكثر وضوحًا "بعمق" مع التعرض لفترة أطول لـ CPZ [90]. ومن المثير للاهتمام أن الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية كانت وفيرة لمدة تصل إلى 4 أسابيع من تناول CPZ، ولكن مع زيادة هذا إلى 6 أو 12 أسبوعًا، تمت ملاحظة المزيد من الخلايا الدبقية الصغيرة المتشعبة [90]. يشير هذا إلى أن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة يلعب دورًا أكثر نشاطًا في المراحل المبكرة من إزالة الميالين أو أمراض إزالة الميالين مثل مرض التصلب العصبي المتعدد. ويتم دعم ذلك أيضًا من خلال الأدلة السريرية التي توضح أن مرضى التصلب المتعدد الأصغر سنًا في المراحل المبكرة من المرض أكثر استجابة للتدخلات العلاجية مثل ريتوكسيماب الذي يمكن أن يقلل من تنشيط الخلايا الدبقية [92،93]. على العكس من ذلك، أظهرت التحقيقات النسخية في الخلايا الدبقية الصغيرة من اللون الأبيض الطبيعي (NAWM) والمادة الرمادية (NAGM) لمرض التصلب العصبي المتعدد والمتطوعين الأصحاء بعض الاختلافات المثيرة للاهتمام [94].

أولاً، وجد أن التعبير عن علامات الخلايا الدبقية الصغيرة المراقبة مثل P2RY12 متشابه في NAGM وNAWM [94]. ثانيًا، مقارنةً بـ NAGM، كان لدى NAWM مستويات أعلى من الجينات المشاركة في مسار NF-κB، والذي يشارك في الاستجابات المناعية في أمراض التصلب المتعدد [94]. على عكس النتائج التي توصلت إليها نماذج CPZ MS [90]، فان دير بويل وآخرون. [94] تشير إلى أن خصائص مراقبة الخلايا الدبقية الصغيرة قد تظل غير متأثرة في المراحل الأولى من مرض التصلب العصبي المتعدد في حين أن الملف النسخي للخلايا الدبقية الصغيرة المشتقة من الإنسان يكون خاصًا بالمنطقة. على الرغم من أن الأدلة المستمدة من الدراسات البشرية من شأنها أن توفر مقارنة ترجمة قيمة، إلا أنه لا توجد حتى الآن تقارير تبحث في الخصائص المورفولوجية للخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد.

3.5. العلامات المناعية

كما أن الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين تشارك أيضًا بشكل غير مفاجئ في التهاب القزحية، وهو مظهر نادر لمرض التصلب العصبي المتعدد. يعد التهاب القزحية المناعي الذاتي التجريبي (EAU) نموذجًا شائع الاستخدام لالتهاب القزحية، والذي يمكن أن يحدث عن طريق تحصين البروتين المرتبط بالريتينويد (IRBP) [95]. تم العثور على شبكية العين المركبة بالكامل من الفئران المستحثة بـ EAU مع الخلايا الدبقية الصغيرة الإيجابية P2RY12 التي خضعت للتنشيط المورفولوجي من التشكل الأميبي المتشعب خلال 7 أيام بعد التحصين IRBP، مما يشير إلى التورط المبكر للخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في أمراض EAU [95]. ومن المثير للاهتمام أنه تم العثور على استئصال الخلايا الدبقية الصغيرة باستخدام المضاد PLX5622 في المحصن بـ IRBP لقمع EAU. وقد لوحظ ذلك من خلال انخفاض الخلايا الالتهابية المتسللة، ونقص طيات المستقبلات الضوئية، والأورام الحبيبية في شبكية العين مقارنة بالحيوانات غير المعالجة [95]. بالإضافة إلى ذلك، تم إنشاء صور ثلاثية الأبعاد من صور كريات الدم البيضاء الوعائية، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا الدبقية الصغيرة، والتي تحمل علامات CD11b وCD4/CD8 وMHCII وP2RY12 [95]. يمكن العثور على التعبير عن جميع العلامات بشكل مشترك مع الليكتين، وهو علامة الأوعية الدموية. تؤكد هذه النتائج معًا على الدور النشط لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في بدء نقل كريات الدم البيضاء بين حاجز الدم في شبكية العين [95]. لم يتم استكشاف ما إذا كان التحول المورفولوجي له علاقة مباشرة بإمراض EAU.

3.6. الحويصلات خارج الخلية: التأثيرات على مرض التصلب المتعدد

تم التحقيق في نموذج EAE ومرضى مرض التصلب العصبي المتعدد بالتوازي لمراقبة EVs المشتقة من الخلايا الدبقية الصغيرة (M-MV) في أمراض الدماغ MS / EAE [96]. أولاً، تم العثور على M-MVs لتكون التهابًا عصبيًا كما يتضح من تنظيم علامات الالتهابات مثل CD86 (رابط مستقبل الخلايا التائية)، وiNOs، وIL1ß، عن طريق نقل المكونات الحويصلية من الخلايا الدبقية الصغيرة الأصلية. الخلية إلى المستلم [96]. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى فئران EAE المحقونة بـ M-MV في الجسم الثفني العديد من الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية، والتي لم تكن قابلة للملاحظة في فئران التحكم EAE (المحقنة بالمحلول الملحي أو الجسيمات الشحمية أو الخلايا الجذعية الوسيطة). تم تحفيز الفئران مع أو بدون خروج المغلوب الحمضي للسفينغوميليناز (ASKO) باستخدام EAE [96]. أظهرت الفئران ASKO-EAE انخفاضًا ملحوظًا في M-MVs في CSF، والخلايا الدبقية الصغيرة CD45lowCD11b + والخلايا التائية الالتهابية في النخاع الشوكي، في حين لم تتطور أي فئران ASKO-EAE إلى أمراض EAE [96]. في البشر، وجد أن المشاركين الأصحاء لديهم M-MVs في CSF لديهم مع زيادة التركيزات في مرض التصلب العصبي المتعدد: أكبر بكثير في رابطة الدول المستقلة مقارنة بـ RRMS. تشير هذه النتائج إلى أن M-MVs موجودة بشكل تفاضلي في مرضى التصلب المتعدد ونماذج EAE، مما قد يتسبب في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتغييرات في النمط الشكلي بينما قد يتم تقليل هذه الاستجابات عن طريق منع تساقط M-MV [96]. ويكشف هذا أيضًا عن إمكانية استهداف M-MVs لرصد المرض واستراتيجياته العلاجية. لا يزال يتعين تحديد دورها في شبكية العين، على الرغم من أنه إذا وجد أنها تؤثر على شكل الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين، فقد يكون لذلك آثار كبيرة على استخدام العين كأداة للمراقبة وفعالية العلاج.

3.7. العوامل الوراثية: التأثيرات على الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في مرض التصلب المتعدد

تم استخدام نموذج EAE الناجم عن MOG35-55- لمرض التصلب العصبي المتعدد لتحديد الاختلافات الجينية والمورفولوجية للخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين بين الفئران C57BL/6 البالغة من العمر 8- أسبوعًا وعناصر التحكم السليمة [97]. كشف تلطيخ Iba-1 للمقاطع العرضية لشبكية العين عن وجود خلايا دبقية صغيرة متشعبة في الغالب في عناصر التحكم السليمة بينما كانت هناك خلايا دبقية صغيرة مستديرة تشبه الأميبات مع تعبير أعلى عن iNOS في فئران EAE المبكرة (16 يومًا بعد MOG35-55 الحث — 16 ديسيبل متوحد الخواص) [97]. تم تقليل تعبير iNOS هذا بمقدار 41 نقطة في البوصة، على الرغم من أنه لا يزال أعلى من ذلك في الضوابط الصحية. بالإضافة إلى ذلك، كان هناك زيادة في التعبير عن C1q وTNF-alpha في EAE [97]. قد يشير هذا إلى أن التغييرات النسخية المبكرة في الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين والتي تنعكس في التغيرات المورفولوجية قد تكون سمات مرضية لاعتلالات الأعصاب البصرية.

بالإضافة إلى ذلك، بيل وآخرون. التحقيق في الملف النسخي للخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين لـ Cx3cr1CreER: الفئران R 26- tdTomato C57BL / 6 التي تم تحفيزها بالتهاب القزحية الناجم عن السموم الداخلية (EIU) عن طريق حقنة واحدة داخل الجسم الزجاجي لـ LPS [98]. تم تحليل الخلايا الدبقية الصغيرة المعزولة في شبكية العين باستخدام قياس التدفق الخلوي، وفرز الخلايا المنشطة بالفلورسنت (FACS)، وتسلسل mRNA، وPCR الكمي لاكتشاف إجمالي 1069 جينًا معبرًا عنه تفاضليًا (DEGs) [98]. تم العثور على 613 درجة حرارة بعد 4 ساعات من استخدام EIU، و537 درجة حرارة بعد 18 ساعة، ولا شيء بعد أسبوعين [98]. في البداية، تمت إعادة تنظيم علامات التنشيط مثل Fas وCD44 بينما تم تنظيم علامات الاستتباب مثل P2rY12 وMertk في العينات المستحثة بـ EIU بينما لم تظهر عناصر التحكم السليمة ملف تعريف مماثل، على سبيل المثال، مستويات P2RY12 العالية طوال [98]. بالإضافة إلى ذلك، تم تشعب الفحص المجهري متحد البؤر للخلايا الدبقية الصغيرة tdTomato + في حين خضعت خلايا EIU لتغيرات شكلية من متشعبة في 4 ساعات إلى أميبية عند 18 ساعة، والتي عادت إلى تشعبت بعد أسبوعين من الحقن [98]. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن التهاب القزحية قد يتميز ببعض التغييرات النسخية الأولية التي قد تنعكس من خلال التغيرات في شكل الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين [98]. قد تكون التحقيقات المماثلة في خلايا المريض مفيدة لتحديد قابلية الترجمة السريرية لهذه النتائج.

4. أمراض التنكس العصبي الأخرى

4.1. مرض الزهايمر

م هو السبب الأكثر شيوعا للخرف. ويتميز بالفقد التدريجي للخلايا العصبية نتيجة لتراكم لويحات أميلويد بيتا (Aß) خارج الخلية والتشابك الليفي العصبي داخل الخلايا المكون من بروتينات تاو مفرطة الفسفرة [99-101]. وبحلول الوقت الذي تبدأ فيه الأعراض المعرفية الأولى في الظهور، يكون قد حدث بالفعل ما يقرب من 20 عامًا من التنكس العصبي الذي لا رجعة فيه [100]. على الرغم من أن التسبب الدقيق في المرض لا يزال غير معروف، فقد ارتبط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ وشبكية العين بمرض الزهايمر [4،13،21،99-103]. وهذا يسلط الضوء على الحاجة غير الملباة للكشف المبكر عن التسبب في مرض الزهايمر، وقد يكون توصيف الخلايا الدبقية الصغيرة بمثابة إجابة محتملة لهذه المعضلة.

أظهرت تحقيقات Brain AD وجود خلايا دبقية صغيرة أكثر نشاطًا في القشرة الدماغية والحصين مقارنة بالضوابط المتطابقة مع العمر [99,103]. على وجه التحديد، تساو وآخرون. وجدت درجة أكبر بكثير من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في هذه المناطق من الفئران ذات النموذج AD عند عمر 12 شهرًا مقارنة بالأعمار الأخرى ومقارنة بالضوابط الصحية المتطابقة مع العمر أو الأكبر سناً [99]. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الفئران العائلية ذات النمط AD البالغة 4- والتي يبلغ عمرها 5 أشهر أن لويحات Aß كانت محاطة بالخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة في القشرة [103]. تم العثور أيضًا على هذه الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة تشترك في التوطين مع مجاميع Aß، ومع تراكم Aß، لوحظ موت الخلايا الدبقية الصغيرة [103]. وبالمثل، تم العثور على لويحات Aß محاطة بالخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين مع جسم خلية كبير وتشعبات أقل وأكثر سمكًا، مما يشير إلى أنه يمكن رؤية ملاحظات الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة في شبكية العين ذات النموذج AD [100-102].

وجدت بعض المصادر خلايا دبقية شبكية منشطة في 3 × فئران معدلة وراثيًا لا يتجاوز عمرها 5 أسابيع بعد الولادة، مما يشير إلى استجابة دبقية أولية في أمراض مرض الزهايمر [102]. يشير هذا إلى أن بعض الاستجابات الدبقية الصغيرة لمرض الزهايمر قد تحدث في شبكية العين قبل الدماغ. وعلى الرغم من هذه النتائج، فمن المهم أن نلاحظ التعريف الغامض للخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة. على سبيل المثال، تشير بعض الأدبيات إلى جميع الخلايا الدبقية الصغيرة غير المريحة باسم "الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة"، وقد يستخدم البعض المصطلح بالتبادل مع "تنشيط" الخلايا الدبقية الصغيرة، في حين أن الأدبيات الحديثة قد تستخدم المصطلح حول الوصف المورفولوجي الفريد للخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة.

قد يكون للخلايا الدبقية الصغيرة العصوية مشاركة خاصة بالمنطقة في أمراض مرض الزهايمر [4،21]. على سبيل المثال، عندما تم فحص ثلاث مناطق دماغية من تشريح جثث مرضى الزهايمر، لم تظهر الخلايا الدبقية الصغيرة إلا في القشرة الجدارية وليس في الحصين أو القشرة الصدغية [4]. بالإضافة إلى ذلك، لم تكن هناك ملاحظات هامة تتعلق بالخلايا الدبقية الصغيرة في مناطق الحصين والقشرة الدماغية للمرضى الذين تعرضوا لإصابات دماغية رضحية [4]. ومع ذلك، تم العثور على الخلايا الدبقية الصغيرة الموجودة بكثرة في القشرة الجدارية ولكن ليس في الحصين لدى مرضى الزهايمر مقارنة بالضوابط الصحية [4]. وقد لوحظت أيضًا الخلايا الدبقية الصغيرة في أولئك الذين يعانون من طفرة C9orf72 بينما كانوا غائبين في الضوابط المتطابقة مع العمر، بينما بالإضافة إلى ذلك، فإن الكثافة العالية للخلايا الدبقية الصغيرة في المادة الرمادية لدى المصابين بمتلازمة داون AD ترتبط بعلامات مرضية أكثر خطورة مقارنة بأولئك الذين يعانون من متلازمة داون فقط. م [21].

في الآونة الأخيرة، جريمالدي وآخرون. التحقيق في أمراض الشبكية في شبكية العين المريض بعد الوفاة [15]. تحتوي هذه العينات أيضًا على لويحات Aß وتشابكات تاو المفسفرة، مع وجود علامات تنكس عصبي شبكي يتضح من خلال زيادة التعبير عن كاسباس 3، وهو علامة على التنكس العصبي المرتبط بمرض الزهايمر [15]. بالإضافة إلى ذلك، كانت شرائح الشبكية AD التي تم فحصها تحتوي على كثافة أعلى بكثير من الخلايا الدبقية الصغيرة الإيجابية iba-1 والتي عبرت أيضًا عن مستويات أعلى من علامة DAM، IL-1ß، مقارنة بالعينات السليمة [15]. يعد TREM2 أيضًا علامة مرتبطة بـ DAM، على الرغم من عدم تنظيم ذلك في الخلايا الدبقية الصغيرة AD الإيجابية لـ iba-1- [15]. على الرغم من ذلك، أعربت شبكية العين AD عن مستويات أعلى من TREM2 mRNA مقارنة بالضوابط الصحية [15]. قد يكون هذا الاتجاه غير المتوقع في الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين AD بسبب الأدلة التاريخية لعينات الشبكية بعد الوفاة مع رواسب Aß التي تعبر عن TREM2 المنظم [15]. قد توفر التحقيقات التي تراقب علامات DAM الأخرى لشبكية العين بالتوازي مع المعلمات المورفولوجية رؤية مفيدة لتوضيح أمراض الشبكية AD.

4.2. مرض الشلل الرعاش

يعد مرض باركنسون (PD) ثاني أكثر أنواع أمراض التنكس العصبي شيوعًا، حيث يصيب أكثر من 10 ملايين شخص حول العالم [104,105]. وتتكون السمة المرضية المميزة لها من مجاميع جسم ليوي (LB) المكونة من ألفا سينوكلين (-syn) التي تتراكم داخل أجسام الخلايا العصبية والمحاور العصبية [104،105]. ويتبع ذلك التنكس العصبي التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في مناطق الجهاز العصبي المركزي مثل الجزء الكبير من النياجرا (SN) بارس كومباكتا [6،106،107]. بحلول الوقت الذي تبدأ فيه الأعراض السريرية الأولية مثل الرعاش، والصلابة، وتعذر الحركة، والاستقرار الوضعي، يكون قد تم بالفعل فقدان 50-80٪ من الخلايا العصبية الدوبامينية [107،108]. كما هو الحال مع مرض الزهايمر، كشفت أبحاث مرض باركنسون عن العديد من الآليات المحتملة للتسبب في المرض، بما في ذلك الالتهاب العصبي نتيجة لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة [6,105,109]. كشفت الدراسات الحديثة أيضًا أن ما يصل إلى 80% من مرضى داء باركنسون قد يعانون من بعض الخلل البصري مرة واحدة على الأقل طوال تطور المرض [105]. بالإضافة إلى ذلك، أفادت بعض الدراسات أن هذه التغيرات في شبكية العين تحدث قبل تغيرات الدماغ [110]. وبالنظر إلى هذه العوامل، فإن استكشاف خصائص الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين قد يكون بمثابة نقطة انطلاق مثالية في تحديد المؤشرات الحيوية السابقة لمرض باركنسون.

بحثت إحدى الدراسات في خصائص SN والخلايا الدبقية الصغيرة الحصين في ثلاث مجموعات من المشاركين: مرضى PD، والمشاركين الأصحاء المتطابقين، والمشاركين PD البادرية (p-PD)، مع إجراء تحليلات متطابقة مع العمر (الفئة العمرية من 56 إلى 96 عامًا) [111 ]. في حين لم يكن هناك تقريبًا أي -syn و LBs موجودة في كلتا منطقتي الدماغ من الضوابط الصحية، كان هناك بعض العينات في عينات مريض p-PD وأكثر بشكل ملحوظ في PD [111]. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى الضوابط الصحية خلايا دبقية صغيرة أكثر تشعبًا بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعات p-PD وPD، وكان لدى p-PD عدد أكبر بكثير من الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية مقارنة بالمشاركين الأصحاء، كما كان لدى مرضى PD أيضًا أكثر بكثير من p-PD [111]. شوهدت الخلايا الدبقية الصغيرة "المجهزة" أو المنشطة بشكل بارز في p-PD مقارنة بأي مجموعة مشاركة أخرى. يشير هذا إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة قد تكون مؤشرًا مبكرًا بينما ترتبط الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية بأمراض PD.

وبالمثل، كانت شبكية العين السليمة خالية من -syn بينما كان هناك بعض في شبكية العين البالغة 5- شهرًا من الفئران المعدلة وراثيًا (TgM83) المصممة لمرض PD وأكثر بشكل ملحوظ في OPL لعينات شبكية TgM83 عمرها 8- شهرًا [112]. أشارت فقط شبكية العين البالغة من العمر 8- شهرًا إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بسبب الزيادات الكبيرة في تعبير CD68 (علامة تنشيط الدبقية الصغيرة) والملاحظة البصرية للخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية، في حين لم يتم ملاحظة ذلك في مجموعات تجريبية أخرى [112]. يشير هذا إلى أنه قد يكون هناك تعبير تفاضلي عن علامات الخلايا الدبقية المنشطة والتغيرات المورفولوجية خلال المراحل المبكرة إلى المتوسطة من أمراض PD. ومع ذلك، تظهر دراسات أخرى أنه على الرغم من وجود تراكم OPL -syn في الفئران المصممة للأمراض المعتمدة على -syn (Plp- -syn)، فقد تم العثور على معظم الخلايا الدبقية الصغيرة المتشعبة في عينات الشبكية المركبة بالكامل دون أي علامة على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. لجميع الفئات العمرية التي تم التحقيق فيها [113]. قد يكون هذا بسبب الاختلافات في نماذج المرض المستخدمة، والفئات العمرية التي تم التحقيق فيها، وطرق التحليل.

4.3. الزرق

يعد الجلوكوما أحد الأسباب الرئيسية للعمى في جميع أنحاء العالم، والذي يقدر أنه سيؤثر على أكثر من 120 مليون شخص بحلول عام 2040 [114]. ويتميز بالفقد التدريجي للخلايا الجذعية السرطانية، ومثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون، قد يحدث بالفعل تنكس عصبي كبير قبل أن تبدأ الأعراض السريرية في الظهور [114]. تم تطوير طرق عديدة للكشف عن نشاط الجلوكوما، بما في ذلك ارتفاع ضغط العين وزيادة عدد خلايا الشبكية المحتضرة، والتي يتم قياسها عن طريق الكشف عن خلايا الشبكية المبرمج (DARC) [115،116]. بالإضافة إلى ذلك، قد يلعب تنشيط الخلايا الدبقية أيضًا دورًا في التسبب في مرض الجلوكوما.

تم تحديد تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة كأحد الأحداث الأولى في الضرر العصبي الزرقي، والذي قد يحدث قبل وفاة RGC [117،118]. على سبيل المثال، عندما تم تصميم الفئران البيضاء السويسرية باستخدام نموذج ارتفاع ضغط الدم في العين من جانب واحد (OHT) من الجلوكوما، كان هناك تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة [108]. وقد شوهد هذا في شكل زيادة حجم جسم الخلية وتراجع عمليات الخلية في وقت مبكر من 1- يوم بعد الجراحة (PS) وزيادة كثافة الخلية بمقدار 3 أيام PS. راميريز وآخرون. بالإضافة إلى ذلك، وجد أن الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين كانت P2RY 12+ في يوم واحد PS [108]. انخفض هذا التعبير عند 3 و5 أيام PS، ثم عاد بعد ذلك إلى المستويات الطبيعية بمقدار 15 يومًا PS [108]. علاوة على ذلك، يمكن أيضًا أن يرتبط مدى التنكس العصبي بالتغيرات الدبقية المبكرة، بما في ذلك داء الدبقية الصغيرة أو تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، كما يتضح من شبكية العين الفأرية المعدلة وراثيًا Cx3cr1GFP/+ DBA/2J المصممة للجلوكوما الصباغية [117]. بالإضافة إلى ذلك، في نموذج تجريبي آخر للجلوكوما، أدى العلاج بالمينوسايكلين أو بجرعة عالية من الإشعاع إلى تقليل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، مما أدى إلى انخفاض معدل وفيات RGC [119،120].

كما ارتبطت الخلايا الدبقية الصغيرة بالعديد من الحالات المرضية. في نموذج انحطاط RGC التدريجي في الفئران، فقد تبين أن قطع العصب البصري (ONT) يسبب تكوين الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين [23]. كان هذا ملحوظًا خلال الأيام السبعة الأولى، وبلغ ذروته عند 14 يومًا واختفى بعد شهرين [23]. انعكست هذه الاتجاهات الدورية بشكل مثير للاهتمام في اتجاهات موت RGC الناجم عن ONT. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على هذه الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين لتوجيه نفسها على طول محور عصبي وجسم الخلايا في RGCs، مما يشير إلى دورها النشط في التنكس العصبي المرتبط بـ ONT [23].

4.4. مرض العين الوراثي: التهاب الشبكية الصباغي

سبب رئيسي آخر للعمى الوراثي الذي لا رجعة فيه هو التهاب الشبكية الصباغي (RP). ويؤثر على ما يقرب من 1 من كل 4000 شخص في العالم. عادة، قد يتعرض المرضى لفقد الخلايا العصوية الشبكية، في حين أن الحالات الأكثر تقدمًا قد تكون ناجمة عن فقدان الخلايا المخروطية. على الرغم من أن الآلية الدقيقة لمرض RP لا تزال غير واضحة، إلا أن هناك أدلة على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في وقت مبكر يحدث في البداية في عملية تنكس مستقبلات الضوء [121]. على سبيل المثال، دي بيردومينيكو وآخرون. تمت ملاحظة فئران P23H-1، وهي نموذج لتنكس مستقبلات الضوء الموروثة [121]. حدث انخفاض في صفوف نوى مستقبلات الضوء بين P 10-21 مع انخفاض أكبر بين P 15-21 [121]. حدث هذا في وقت واحد مع تغيرات مورفولوجية الخلايا الدبقية الصغيرة إلى الخلايا الدبقية الصغيرة الأميبية، والتي تمت ملاحظتها من خلال تحليلات الأنسجة المقطعية للشبكية والتي أظهرت أن الخلايا الدبقية الصغيرة الإيجابية iba-1 مع عمليات أقصر بواسطة P15 بينما كان إجمالي كثافة الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين أكبر بكثير في P23H-1 الفئران مقارنة بالضوابط بين P 15-45 [121]. وقد بحثت الدراسة نفسها في فئران كلية الجراحين الملكية (RCS)، وهي نموذج آخر لتدهور مستقبلات الضوء الموروثة، للعثور على اتجاه مماثل. حدث انحطاط مستقبل الضوء الأكثر أهمية بين P 33-60 بينما أخذت الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين المظهر الأميبي بواسطة P 21-33 [121]. هاجرت هذه الخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا إلى طبقات الشبكية الخارجية بين P 21-60. تتمتع شبكية العين RCS بكثافة أعلى بكثير من الخلايا الدبقية الصغيرة مقارنة بعناصر التحكم P 21-60، في حين كان هناك انخفاض كبير بين P 45-60 [121].

5. الخلايا الدبقية الصغيرة حول الأوعية الدموية

أصبح فحص الخلايا الدبقية الصغيرة الموجودة في المنطقة المحيطة بالأوعية الدموية (PM) أو حولها مجالًا بحثيًا شائعًا بسبب الارتباطات التي تم إجراؤها بين الاستجابات المناعية للحالات العصبية وشبكة الأوعية الدموية في الجهاز العصبي المركزي [122]. تُرى هذه الارتباطات عندما يكون لدى المرضى الذين يعانون من اعتلال الشبكية السكري عدد مرتفع بشكل ملحوظ من الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين شديدة التفرع مقارنةً بالمواضيع الطبيعية [34]. بالإضافة إلى ذلك، يقال إن الخلايا الدبقية الصغيرة PM تتتبع عن كثب أي مركبات واردة من خارج حاجز الدم في الدماغ عبر الأوعية وإلى الجهاز العصبي المركزي [95]. على سبيل المثال، أدى استنزاف الخلايا الدبقية الصغيرة PM الناجم عن المخدرات في الفئران المصابة بمرض الزهايمر التجريبي إلى تراكم لويحات الأميلويد في القلب والأوعية الدموية [122]. وجدت تحقيقات أخرى أيضًا أن الفئران المصممة على شكل الجلوكوما (نموذج ارتفاع ضغط الدم في العين الناجم عن الليزر) قدمت مع الخلايا الدبقية الصغيرة في كل من PM الشبكية والمتاخمة لمحاور شبكية العين [22]. يشير هذا إلى أن أشكال الخلايا الدبقية الصغيرة ليست خاصة بالمناطق المحيطة بالأوعية الدموية.

6. تصوير الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين

إن إنشاء طريقة قوية لتصوير الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين على حد سواء بشكل غير جراحي وفي الجسم الحي من شأنه أن يوفر وسيلة لا تقدر بثمن لتتبع أمراض الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين المرتبطة بالأمراض. هناك بالفعل فئران معدلة وراثيا، على سبيل المثال، CX3CR-1GFP، والتي تم تربيتها خصيصًا لتعزيز التعبير عن البروتين الفلوري الأخضر (GFP) في جين مستقبل الكيموكين 1 (CX3CR-1) [123-125 ]. ونتيجة لذلك، يمكن استخدام مسح مناظير العين بالليزر (SLOs) وأنظمة OCT لتصوير الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين بشكل غير جراحي بدقة خلوية، لفحص شكلها وتوزيعها المكاني وكثافتها في الوقت الفعلي [37،124-126]. يمكن لكل من هذه الدراسات استخدام طرق مميزة مع أنظمة SLO/OCT الفريدة بما في ذلك SLO متحد البؤر متعدد الألوان للكشف عن علامات الفلورسنت المتعددة [124]، والتصوير الفلوري الذاتي واسع المجال [125]، والتصوير الفلوري 488 نانومتر باستخدام أجهزة SLO/OCT التجارية [126] . على الرغم من أن هذا يكشف عن تنوع التصوير لدى الفئران Cx3CR-1GFP، إلا أن التعديلات الجينية غالبًا ما يكون لها آثار ضارة غير مرغوب فيها ولا يمكن ترجمتها سريريًا حاليًا.

على الرغم من ذلك، كانت هناك أيضًا تقارير عن محاولات لاستخدام طرق تصوير داخل الجسم الحي وغير جراحية على البشر [127,128]. على سبيل المثال، ليو وآخرون. طور نظامًا للبصريات التكيفية متعدد الوسائط (AO) يجمع بين أنظمة SLO وOCT [127]. كما تم استخدام الثنائيات فائقة الإضاءة لإنتاج حزم التصوير من كل من AOSLO وAOOCT مع إضافة مرايا موضوعة بدقة بحيث يتم توجيهها إلى العين، مما يتيح تصوير شبكية العين. على الرغم من أنهم كانوا قادرين على تصوير الخلايا الدبقية الصغيرة في الغشاء الداخلي المحدد (ILM)، فقد تم تحديدها من خلال التفسير البصري الذاتي، ويؤكد المؤلفون على الحاجة إلى التحسين بسبب العملية الطويلة (ساعة واحدة للصورة) [127]. على الرغم من أن AOOCTs يمكن أن تنتج مستويات تصوير خلوية عالية الدقة، إلا أن ذلك يتعرض للخطر من خلال انخفاض ~6- أضعاف في مجال الرؤية مقارنة بالآلة التجارية [128]. على سبيل المثال، كاستانوس وآخرون. استخدم المجال الطيفي في تصوير الوجه OCT في وضع الانعكاس (OCT-R) للحصول على صور أكبر لشبكية العين [128]. عند فحص ILM في المشاركين الأصحاء، كانت الخلايا الشبيهة بالبلاعم المتشعبة الموزعة بشكل موحد يمكن ملاحظتها [128]. في المرضى الذين يعانون من اعتلال الشبكية السكري، وانسداد الوريد الشبكي المركزي، والزرق مفتوح الزاوية، ظهرت هذه الخلايا أميبية ولم تكن موحدة [128]. من خلال هذه الخصائص المورفولوجية والتوزيعية، يفسر المؤلفون هذه الخلايا على أنها خلايا دبقية صغيرة أو خلايا هلامية. على الرغم من أن هذا يكشف عن إمكانية التصوير غير الجراحي في الجسم الحي لشبكية العين البشرية، إلا أن المؤلفين يدركون القيود المفروضة على تقنيتهم، بما في ذلك التفسيرات الذاتية اليدوية لمورفولوجيا الخلية والتمييز غير المحدد لنوع الخلية [128].

7. النتائج المتناقضة: الأسباب والقيود

على الرغم من أن الدراسات المذكورة أعلاه كانت لها أهداف مماثلة تتمثل في العثور على سمات قياس الكثافة أو المورفولوجية للخلايا الدبقية الصغيرة، إلا أن بعضها أدى إلى نتائج متناقضة. ربما كان السبب في ذلك هو أن العديد من طرق التحليل المستخدمة كانت ذاتية ومتنوعة وحتى غامضة. كان من الممكن تعديل هذه الجوانب للسماح بنتائج أكثر اتساقًا وتمثيلًا وأقل تحيزًا. على سبيل المثال، عندما يتم فحص مناطق معينة من الجهاز العصبي المركزي، مثل الجسم المخطط أو SN أو الحصين أو شبكية العين، يتم تحليل "أقسام" أو "شرائح" تم اختيارها عشوائيًا [86,111,129]. بالإضافة إلى ذلك، اتخذت بعض التحقيقات تدابير ذاتية للتمييز بين الخلايا "المتشعبة" و"الأميبية" مع استخدام طرق العد اليدوية أيضًا [99]. هناك بالفعل طرق أخرى يمكن استخدامها بالتأكيد لتقليل تأثير هذه التقنيات الذاتية وغير التمثيلية. على سبيل المثال، يمكن تحقيق طرق تصوير أكثر شمولاً وكفاءة عن طريق مسح شبكية العين بأكملها بدلاً من القطاعات، بما في ذلك مجموعات z لجميع الطبقات وإسقاطات الكثافة القصوى [24]. وبهذه الطريقة، يمكن تحليل ملاحظات شبكية العين بأكملها وجميع طبقاتها بشكل شامل. علاوة على ذلك، يمكن استخدام الخوارزميات التي تقوم بأتمتة حساب الخلايا لتحديد معلمات قياس الكثافة [24].

في ضوء تشجيع التحقيقات المستقبلية، تم بنجاح بالفعل تجنب التصنيف الذاتي لأنماط الخلايا الدبقية الصغيرة باستخدام التغييرات في 15 معلمة تم تحديدها من خلال مسار الالتهاب الدبقي الصغير مما يتيح إخراج التحليلات المورفومترية بواسطة برنامج آلي (Fraclac; ImageJ) [130]. ومع ذلك، من المهم ملاحظة أن فرنانديز أرجونا وآخرين، اختاروا يدويًا الخلايا الدبقية الصغيرة لتحليلها بناءً على مجموعة من المعايير التي تتكون من جسم خلية مرئي بالكامل وعمليات لا تتداخل مع أجزاء من الخلايا المجاورة الأخرى [130 ]. ولذلك، فإن البيانات الناتجة لم تكن ممثلة بشكل كامل أو خالية من التحيز، على الرغم من أن هذا يوضح مبدأ استخدام البيانات الكمية لتحديد الأشكال المورفولوجية المختلفة.

غالبًا ما تشتمل التجارب السريرية وما قبل السريرية على مواضيع ذكورية فقط [60،91]. وقد يكون ذلك لتقليل تأثيرات الاختلافات الفسيولوجية مثل دورة المبيض، مما يربك نتائج التجربة أو التجربة. ومع ذلك، هناك اختلافات هيكلية ووظيفية معروفة في ازدواج الشكل الجنسي في استجابات الخلايا الدبقية الصغيرة للشيخوخة والمرض، بما في ذلك مرض التصلب العصبي المتعدد [131]. قد يكون هذا بسبب كروموسومات X التي تعبر عن أكبر عدد من الجينات المرتبطة بالمناعة في الجينوم البشري بأكمله والتأثيرات اللاجينية والبيئية [131،132].

هان وآخرون. تشير أيضًا إلى أن الاختلافات الهرمونية قد تؤثر على الذكور الذين لديهم خلايا دبقية صغيرة أكثر نشاطًا في مراحل النمو، مما يعرضهم لخطر أكبر للإصابة بالأمراض، بينما يحدث هذا بالنسبة للإناث خلال مرحلة البلوغ [131]. أظهرت تحقيقات أخرى حول فرط الحساسية للألم تورط الخلايا الدبقية الصغيرة في ذكور الفئران بينما تكون الخلايا المناعية الأخرى مثل الخلايا التائية مطلوبة في إناث الفئران [133,134]. على الرغم من عدم وجود تقارير تبحث في الاختلافات الجنسية في الخصائص المورفولوجية للخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في مرض التصلب العصبي المتعدد، فقد أظهرت تحليلات المصفوفة الدقيقة للنسخ للفئران الذكور والإناث من فئتين عمريتين (3 أو 24 شهرًا) أن التغيرات المرتبطة بالعمر في خلايا الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين. التعبير الجيني المحدد ثنائي الشكل جنسيًا [135]. إن تصميم الدراسات التجريبية/التجاربية بناءً على جنس واحد قد يحد من القدرة على تحديد الاختلافات المرضية المرتبطة بالجنس في مرض التصلب العصبي المتعدد، وهو مرض أكثر شيوعًا عند الإناث [60]. إن استخدام التحليلات الطبقية في التحقيقات التي تشمل كلا الجنسين بدلاً من ذلك من شأنه أن يفيد في فهم الاختلافات المرضية بين مجموعات فرعية مختلفة من المرضى ضمن مجموعة مرض التصلب العصبي المتعدد غير المتجانسة. وهذا من شأنه أيضًا أن يمكّن من دراسة أحجام مجموعات أكبر من المرضى في تعاون بحثي أكبر متعدد المراكز، وبالتالي تأثير أكبر وقابلية للتعميم.

كان هناك أيضًا اهتمام مؤخرًا باستخدام رؤية الكمبيوتر وخوارزميات التعلم الآلي لتمكين التعرف الآلي و/أو تصنيف "الخلايا" أو "المناطق محل الاهتمام" في بيانات التصوير العصبي. تُستخدم بشكل شائع في أبحاث الطب الحيوي أجهزة المتجهات الداعمة (SVMs)، والتي تعتبر تقنيات تعلم آلي خاضعة للإشراف يمكنها تصنيف البيانات وإجراء تحليلات الانحدار [136]. يمكن لـ SVMs الخطية استخدام بيانات "التدريب" المدخلة لكل فئة لاستخراج الميزات التي يمكن استخدامها لتحديد كل فئة [137]. بعد ذلك، يستخدم بيانات "التدريب" المدخلة لتصنيف كل نقطة بيانات بشكل فعال من خلال فحص الميزات المحددة المذكورة [137]. يتم تحقيق ذلك من خلال التحديد التلقائي للمستوى الفائق الأمثل الذي يسمح بتمييز كل نقطة بيانات في فئة واحدة عن تلك الموجودة في أخرى. لقد تم بالفعل تنفيذ خوارزميات التعلم الآلي هذه في الأبحاث في إطار الجهود المبذولة للتنبؤ بالخرف لدى المرضى باستخدام بيانات من التصوير بالرنين المغناطيسي عالي الدقة وحتى درجات تقييم الحالة العقلية [136]. على الرغم من أن هذه الدراسات لم تنتج بعد خوارزميات تتمتع بدقة وإحكام بنسبة 100%، إلا أن مفهوم استخدام الخوارزميات الآلية القابلة للمشاركة يمثل نقطة انطلاق ممتازة لتحسين معالجة البيانات الطبية الحيوية وتحليلها [136].

8. الملاحظات الختامية

في الختام، توفر الخلايا الدبقية الصغيرة وسيلة مثيرة للبحث في الاضطرابات العصبية، بما في ذلك مرض التصلب العصبي المتعدد. هناك أيضًا أدلة متزايدة تظهر بعض التغيرات المبكرة في الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين استجابةً للأمراض، مما يدعم فكرة استخدام المؤشرات الحيوية لشبكية العين كوسيلة مبكرة للكشف عن الأمراض. بالإضافة إلى ذلك، هناك عدد متزايد من الدراسات التي تبحث في الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين والدماغ فيما يتعلق بخصائصها المورفولوجية والوراثية والجزيئية. ومع ذلك، فإن المفتاح لفهمنا لدورهم هو القدرة على إجراء تحليلات كمية دقيقة ومتسقة للتغيرات الديناميكية في البنية، حيث قد تكون الأنماط المورفولوجية مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بوظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة. ونحن نشجع تطوير التصاميم التجريبية الموحدة وخوارزميات تحليل البيانات التي تم التحقق من صحتها، لأنها ضرورية لتحديد الدور الذي تلعبه هذه الخلايا المهمة في التسبب في المرض وشدته بشكل شامل.

الكاتب الاشتراكات:

الكتابة – التخطيط، SC، LG، وMFC؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية، SC؛ الكتابة - المراجعة والتحرير، SC، LG، وMFC؛ التصور - SC؛ الإشراف - LG وMFC لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح. لم يكن للممولين أي دور في كتابة المخطوطة.

مراجع

1.أو، نب؛ ما، تشي التطورات الحديثة في دراسة الخلايا الدبقية الصغيرة ثنائية القطب / على شكل قضيب ودورها في التنكس العصبي. أمام. الشيخوخة العصبية. 2017، 9، 128. [المرجع المتقاطع]

2. لي، ف. جيانغ، د.؛ صموئيل، ماجستير الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين النامية. التطوير العصبي 2019, 14, 1–13. [المرجع المتقاطع]

3. سيلفرمان، إس إم؛ Wong، WT Microglia في شبكية العين: الأدوار في التطور والنضج والمرض. آنو. القس فيس. الخيال العلمي. 2018، 4، 45-77. [المرجع المتقاطع]

4. باشستيتر، م. إيجودارو، إت؛ حسون، ي.؛ الديري، د.؛ نيلتنر، JH. باتيل، إي؛ أبنر، إل. نيلسون، بي تي يرتبط مورفولوجيا الخلايا الدبقية الصغيرة على شكل قضيب بالشيخوخة في سلسلتين لتشريح الجثة البشرية. نيوروبيول. الشيخوخة 2017، 52، 98-105. [المرجع المتقاطع]

5. هولواي، أوج. كانتي، جعفر؛ كينغ، الإمارات العربية المتحدة؛ Ziebell، JM Rod microglia ودورها في الأمراض العصبية. سيمين. تطوير الخلية. بيول. 2019, 94, 96-103. [المرجع المتقاطع]

6. راميريز، منظمة العفو الدولية؛ دي هوز، ر. سالوبرار جارسيا، إي؛ سالازار، جي جي؛ روخاس، ب. أجوي، د.؛ لوبيز كوينكا، أنا؛ روخاس، ب. تريفينيو، أ.؛ Ramírez، JM دور الخلايا الدبقية الصغيرة في التنكس العصبي في شبكية العين: مرض الزهايمر والشلل الرعاش والزرق. أمام. الشيخوخة العصبية. 2017، 9، 214. [CrossRef] [PubMed]

7. راشد، ك.؛ أختار شيفر، أنا؛ لانجمان، T. الخلايا الدبقية الصغيرة في تنكس الشبكية. أمام. إيمونول. 2019، 10، 1975. [CrossRef] [PubMed]

8. لابريل، إل. شولز، C .؛ بريمي، مل . Oertner، TG دور إمكانات غشاء الخلايا الدبقية الصغيرة في التسمم الكيميائي. J. التهاب الأعصاب 2021، 18، 1-10.

9. كارلستيتر، م.؛ شولز، ر. روتار، م.؛ وونغ، وت. بروفيس، JM. Langmann، T. الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين: مجرد متفرج أم هدف للعلاج؟ بروغ. ريتين. دقة العين. 2015، 45، 30-57. [CrossRef] [مجلات]

10. وانغ، ج.؛ وانغ، J.؛ وانغ، J.؛ يانغ، ب. ونغ، س. He، Q. استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة والبلاعم: استراتيجية علاجية محتملة لمرض التصلب المتعدد. أمام. فارماكول. 2019، 10، 286. [المرجع المتقاطع]

11. ووكر، المدير العام؛ لو، ل.-ف. الأنماط المناعية للخلايا الدبقية الصغيرة في مرض التنكس العصبي البشري: تحديات اكتشاف استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة الإنسان. مرض الزهايمر الدقة. هناك. 2015، 7، 1-9. [المرجع المتقاطع]

12. لو، سي؛ جيان، C.؛ لياو، Y.؛ هوانغ، س. وو، Y.؛ ليو، X.؛ زو، د.؛ وو، Y. دور الخلايا الدبقية الصغيرة في التصلب المتعدد. طبيب نفساني عصبي. ديس. يعامل. 2017، 13، 1661-1667. [المرجع المتقاطع]

13. ياو، ك.؛ زو، ه.-ب. الاستقطاب الدبقي الصغير: آلية علاجية جديدة ضد مرض الزهايمر. علم الأدوية الالتهابية 2020, 28, 95-110. [CrossRef] 14. Ransohoff, RM سؤال استقطابي: هل توجد الخلايا الدبقية الصغيرة M1 وM2؟ نات. علم الأعصاب. 2016، 19، 987-991. [المرجع المتقاطع]

15. غريمالدي، أ.؛ بيديكوني، ن.؛ أويني، ف؛ بيتزاريللي، ر. روزيتو، م.؛ جوبيتيني، م.؛ سانتيني، T .؛ ليماتولا، C .؛ روكو، ج.؛ راجوزينو، د.؛ وآخرون. العمليات الالتهابية العصبية، وتنشيط الخلايا النجمية A1، وتراكم البروتين في شبكية العين لمرضى مرض الزهايمر، والمؤشرات الحيوية المحتملة للتشخيص المبكر. أمام. علم الأعصاب. 2019، 13، 925. [المرجع المتقاطع]

For more information:1950477648nn@gmail.com