RhoGTPases والالتهابات: حراس المناعة التي يسببها المستجيب

خلاصة

طورت مسببات الأمراض استراتيجيات ذكية لغزو المضيفين واختطاف استجاباتهم المناعية. تتمثل إحدى هذه الإستراتيجيات في استهداف RhoGTPases للمضيف بواسطة السموم أو عوامل الضراوة لاختطاف العمليات الديناميكية والمناعة في الهيكل الخلوي. استجابة لهذا الهجوم الميكروبي ، طور المضيف استراتيجية أنيقة لمراقبة وظيفة عوامل الفوعة والسموم من خلال استشعار النشاط غير الطبيعي لـ RhoGTPases. يبدو أن هذه الإستراتيجية المناعية الفطرية لاستشعار المؤثر البكتيري الذي يستهدف RhoGTPase هي مثال حسن النية على المناعة التي تسببها المستجيب (ETI). هنا ، نراجع الآليات التي تم اكتشافها مؤخرًا والتي يمكن للمضيف من خلالها الشعور بنشاط هذه السموم من خلال NOD والمستقبلات الشبيهة بـ NLRs.

بالنسبة للمناعة ، نحتاج في بعض الأحيان إلى تحسينها من خلال التمارين الرياضية أو المكملات الغذائية ، مثل المكملات الغذائية لـ Cistanche. يمكن للسكريات المتعددة والبروتينات والأحماض الأمينية والمواد الأخرى الموجودة في Cistanche في كثير من الأحيان تنظيم جهاز المناعة في الجسم. من خلال التجارب ، وجد أن Cistanche يمكن أن يزيد من عدد الخلايا المناعية مثل الغلوبولين المناعي والهيموجلوبين وخلايا الدم البيضاء والخلايا الليمفاوية والضامة في جسم الإنسان. يمكن أن تساعد الزيادة في عدد هذه الخلايا المناعية الجسم على مقاومة غزو الأمراض بشكل أفضل ، وبالتالي تعزيز مناعة الجسم.

انقر فوق منتج cistanche النقي

مقدمة

يعد اكتشاف الميكروبات بواسطة جهاز المناعة الفطري أمرًا أساسيًا لمناعة المضيف. سلطت الدراسات الحديثة الضوء على دور المراقبة المناعية الفطرية لنشاط RhoGTPases لاستشعار عوامل الفوعة التي تستهدف RhoGTPases. هذا على عكس اكتشاف الأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات (MAMPs) عبر مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) التي تراقب الأشكال الهيكلية للميكروبات [1]. يعتمد استشعار عوامل الفوعة التي تستهدف RhoGTPases على اكتشاف النشاط غير الطبيعي لـ RhoGTPases المضيفة. ترتبط هذه الميزة بالمناعة الناتجة عن المستجيب (ETI) والتي ظهرت في البداية من دراسات علم الأمراض النباتية [2،3]. يلعب كلا النظامين أدوارًا حاسمة: في حين أن استشعار الزخارف الهيكلية الميكروبية التي تعبر عنها معظم الميكروبات من شأنه أن يمكّن المرء من استشعار جميع أنواع الميكروبات ، فإن اكتشاف عوامل الضراوة الميكروبية التي تعبر عنها مسببات الأمراض سيمكن من زيادة الاستجابة المناعية على وجه التحديد ضد مسببات الأمراض.

تم اقتراح ETI لمراقبة وظيفة عوامل الفوعة الجرثومية (أي المؤثرات والسموم) عن طريق استشعار نشاطها [3-7]. على مدى السنوات العشر الماضية ، جاءت مساهمة كبيرة في تحديد ETI في الحيوانات من دراسة عوامل الفوعة التي تستهدف RhoGTPases وتفاعلها مع أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية مثل NOD والمستقبلات الشبيهة بـ NLR (NLR).

أكثر من 30 عامل ضراوة تستهدف RhoGTPases [8،9]. تتكون عائلة RhoGTPase للثدييات من حوالي 20 فردًا ، وأفضل العائلات الفرعية تميزًا هي Rho و Rac و Cdc42 [10]. بروتينات Rho عبارة عن مفاتيح جزيئية تتحكم في مجموعة واسعة من العمليات الخلوية بما في ذلك الالتهاب وموت الخلايا وكذلك استتباب الأنسجة [11]. تم ربط طفرات RhoGTPases أو خلل في تنظيم أنشطتها بنقص المناعة أو الاضطرابات العصبية أو السرطانات [12-14]. تم إظهار استهداف RhoGTPases بواسطة عوامل الفوعة لأول مرة لمنح مسببات الأمراض ميزة انتقائية من خلال مواجهة الاستجابات المناعية الفطرية. وهذا يشمل تثبيط البلعمة والهجرة وكذلك تعديل مسارات المناعة الفطرية [15]. طورت مسببات الأمراض استراتيجيات متعددة للتعامل مع دورة RhoGTPase. يمكن تقسيمها إلى مجموعتين: السموم المنشطة لـ RhoGTPase و RhoGTPases المعطل للسموم. هنا ، نراجع الآلية الجزيئية التي يستشعر بها الجهاز المناعي المضيف عوامل الضراوة التي تستهدف RhoGTPases ونناقش الآثار المترتبة على آليات الاستشعار هذه.

السموم التي تستهدف RhoGTPase وعوامل الضراوة: اختطاف الإشارات الخلوية

تعتبر RhoGTPases أحد الأهداف التفضيلية لعوامل الفوعة ، ربما بسبب دورها الحاسم في الاستجابات المناعية الفطرية. تعتبر RhoGTPases منظمات مهمة للاستجابة المناعية الفطرية من خلال مساهمتها في البلعمة والهجرة بالإضافة إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية عبر NADPH أوكسيديز [16]. دورة RhoGTPases بين مرحلة نشطة مرتبطة بـ GTP ومرحلة غير نشطة مرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي والتي يتم تنظيمها بواسطة البروتين المنشط لـ GTPase (GAP) ، وعامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين (GEF) ، ومثبط تفكك نيوكليوتيدات الغوانوزين (GDI) [17].

تستخدم البكتيريا نوعين من الاستراتيجيات للتعامل مع RhoGTPases المضيفة: (1) تستخدم عوامل الفوعة التي تحاكي منظمات RhoGTPases (GAP أو GEF أو GDI) ؛ و (2) يستخدمون عوامل الفوعة الممنوحة بالأنشطة الأنزيمية التي تعدل RhoGTPases للمضيف [18]. تؤدي هذه التعديلات إلى تنشيط أو تثبيط RhoGTPases ، وكلاهما يؤثر على الهيكل الخلوي للأكتين والامتصاص البكتيري عن طريق الخلايا البلعمية أو غير البلعمية. تمت دراسة مزايا معالجة RhoGTPases لمسببات الأمراض على نطاق واسع [19–21]. هنا ، من خلال النظر إلى الزجاج ، سنصف كيف يتم استشعار هذه التلاعبات في RhoGTPases بواسطة جهاز المناعة الفطري.

استشعار تنشيط RhoGTPase لتحفيز استجابة مضادات الميكروبات النسخية

يحث التنشيط الميكروبي لـ RhoGTPases على نسخ السيتوكين المؤيد للالتهابات والجينات المشفرة بالكيماويات. ومن المثير للاهتمام ، أن عامل ضراوة السالمونيلا SopE ، مرفق البيئة العالمية لـ Rac و Cdc42 ، قد تم العثور عليه لتنشيط مسارات إشارات مختلفة تتقارب مع النسخ الجيني. أولاً ، تقوم السالمونيلا التي تعبر عن SopE و SopE2 بتنشيط JNK و p38 و Erk MAPK ، مما يؤدي إلى تنشيط NF-B [22]. ومن المثير للاهتمام أنه من خلال تنشيط Rac1 و Cdc42 ، تبين أن SopE يؤدي إلى تنشيط NOD1 و Rip2 مما يؤدي إلى إنتاج السيتوكين [23]. في الآونة الأخيرة ، تم العثور على SopE لتنشيط محور Cdc 42- Pak1 الذي يؤدي إلى تنشيط TAK 1- و TRAF 6- يعتمد على تنشيط NF-κB [24]. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت هذه المسارات الثلاثة مترابطة أو تحدث بشكل منفصل أثناء الإصابة. مثال مثير للاهتمام للاستجابة لمضادات الميكروبات الناتجة عن تنشيط RhoGTPases هو توكسين CNF1. توكسين CNF1 الخاص بالإشريكية القولونية المسببة للأمراض البولية هو ديميديز الذي ثبت أنه يحفز استجابة مضادة للميكروبات عن طريق تنشيط Rac2GTPase ، والذي بدوره ينشط مسارات إشارات IMD-Relish و Rip1 / 2 kinases-NF-B في خلايا ذبابة الفاكهة والثدييات ، على التوالي [4،25].

استشعار تعطيل RhoGTPases بواسطة الجسيم الالتهابي البيرين

تم اكتشاف الجين المتوسط ​​(الترميز لبروتين Pyrin) من خلال مشاركته في متلازمات الالتهاب الذاتي مثل حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية (FMF) [26 ، 27]. أظهرت الدراسات الحديثة وجود وظيفة واقية للمضيف للجسيم الالتهابي Pyrin من خلال مراقبة نشاط عوامل الفوعة التي تعطل RhoGTPases. إن الكشف المناعي عن السموم البكتيرية التي تعدل RhoGTPases له أهمية كبيرة لكبح العدوى البكتيرية. تم اقتراح نظام الكشف هذا لأول مرة من خلال الدراسات التي أظهرت أن سموم TcdA و TcdB من المطثية العسيرة كانت قادرة على تحفيز تنشيط Caspase -1 ونضج إنترلوكين (IL) -1 ß [28]. أظهر شاو وزملاؤه لاحقًا أن الجسيم الملتهب البيرين هو المستشعر للسموم المثبطة لـ RhoGTPase. لقد كشفوا أنه ليس فقط سموم TcdA و TcdB ولكن أيضًا VopS (من Vibrio parahaemolyticus) و IbpA (من Histophilus somni) و TecA (من Burkholderia cenocepacia) تم اكتشافها بواسطة Pyrin inflammasome. من الجدير بالذكر أن هذه السموم تعطل RhoGTPases من خلال 4 آليات مختلفة: الارتباط بالجليكوزيل ، الارتباط بالريبوزيل ADP ، AMPylation ، والتخفيض [29-32]. أفاد شاو وزملاؤه أن المتحولة غير النشطة حفزًا لـ TcdB فشلت في تنشيط الجسيم الملتهب ، مما يشير إلى أهمية نشاط الاستشعار بدلاً من العناصر الهيكلية المحفوظة. ومن المثير للاهتمام ، أن مادة TcsL السامة (من Clostridium sordellii) التي تعطل Rac و Cdc42 ولكن ليس RhoA فشلت في تنشيط Pyrin inflammasome ، مما يشير إلى أن Pyrin يراقب حالة تنشيط RhoA على وجه التحديد [30]. من المقبول الآن أن يستشعر Pyrin inflammasome نشاط عوامل الفوعة RhoGTPase المعطلة للنشاط عبر سلسلة إشارات تتضمن كينازات Ser / Thr وتعديلات على استقرار الأنابيب الدقيقة.

في حالة الثبات ، يتفاعل Pyrin مع 14-3-3 البروتينات التي تحافظ على المستقبل في شكل غير نشط. يؤدي تثبيط RhoA بواسطة السموم إلى 14-3-3 التفكك من Pyrin بطريقة تعتمد على حالة Pyrin phosphorylation [31]. كشف بارك وزملاؤه أن الكينازات المتفاعلة مع RhoA ، وبروتين كيناز N1 (PKN1) و N2 (PKN2) ، و phosphorylate human pyrin on Ser208 and Ser242 (Ser205 and Ser241 on murine Pyrin) وتحفز 14-3-3- تفاعل Pyrin للحفاظ على الوضع غير النشط للالتهاب البيرين [32]. يؤدي تعطيل RhoA بواسطة السموم البكتيرية إلى إلغاء فسفرة Pyrin على Ser205 / Ser241 بواسطة PKN1 / 2 والتفاعل اللاحق 14-3-3 ، ونتيجة لذلك ، ينشط Pyrin inflammasome ويؤدي إلى إفراز IL -1 ß [31، 32] (الشكل 1).

ومن المثير للاهتمام ، أن عدوى البلاعم بواسطة المطثية العسيرة ، التي تعبر عن TcdA و TcdB ، تؤدي إلى موت الخلايا الحرارية بطريقة تعتمد على GSDMD [33]. يتم استشعار عوامل الفوعة الأخرى التي تعمل على تعطيل RhoGTPases بواسطة التهاب بيرين (الجدول 1). الضامة الفأرية المصابة بمرض السل الكاذب يرسينيا التي تعبر عن YopE و YopT ، وهما عاملان ضاران يثبطان RhoA ، يؤديان إلى نزع فسفرة Ser205 من Pyrin و IL -1 إفراز ß [34]. تقدم Yersinia مثالًا صارخًا على تفاعل عامل الفوعة الذي ربما نتج عن التطور المشترك بين المضيف والممرض. في الواقع ، تقوم Yersinia بحقن المستجيب YopM الذي يربط وينشط PKN1 / 2 و RSK كينازات لتحفيز الفسفرة Pyrin ، وبالتالي منع تنشيط Pyrin Inflammasome وبالتالي إبطال استشعار Pyrin للسموم المعطلة RhoGTPase [35-37]. ومن المثير للاهتمام أن عامل الفوعة YopO (YpkA في Yersinia pestis) له مجال RhoGDI الذي يثبط RhoA وكذلك Rac [38،39]. ستحدد المزيد من الدراسات ما إذا كان بإمكانها المشاركة في هذا التفاعل عن طريق تنشيط تنشيط Pyrin.

خطوة أخرى في عملية التطور المشترك للمضيف - الممرض هي اختيار طفرات بيرين البشرية. هذه الطفرات تجعل Pyrin غير حساس لـ YopM وربما تم اختياره تطوريًا لمقاومة العدوى بواسطة Y. pestis ، العامل المسبب للطاعون [36]. في الأفراد الذين يحملون طفرات Pyrin المنشطة ، قد يكون النشاط المتزايد قد منح ميزة انتقائية ضد مسببات الأمراض [40]. ومع ذلك ، فإن هذه الطفرات مسؤولة أيضًا عن اضطرابات الالتهاب الذاتي المعتمدة على البيرين [32]. تلعب ديناميكيات الأنابيب الدقيقة أيضًا دورًا في تنشيط الجسيمات الالتهابية في البيرين. تعمل الأنابيب الدقيقة في اتجاه المصب لنزع الفسفرة Pyrin والتفكك من 14-3-3 البروتينات [31،41]. على الرغم من الأهمية السريرية للأنابيب الدقيقة التي تستهدف الأدوية (مثل الكولشيسين) في الاضطرابات الالتهابية الذاتية المعتمدة على البيرين ، فإن الآليات المشاركة في تنظيم الأنابيب الدقيقة في الجسيم الملتهب بيرين ليست مفهومة تمامًا.

الشكل 1. استشعار السموم المعدلة لـ RhoGTPase بواسطة Pyrin و NLRP3. (يسار) يتم تنشيط جسيم البيرين الملتهب استجابة لتثبيط RhoA بواسطة العديد من السموم البكتيرية. في حالة الثبات ، يحرض RhoA النشط على تنشيط PKN1 / 2 الذي يقوم بفوسفوريلات (P) Pyrin (على Ser205 و Ser241) ويطلق 14-3-3 - تفاعل Pyrin للحفاظ على Pyrin غير نشط. يؤدي تثبيط RhoA بواسطة عوامل الفوعة إلى تعطيل هذا التفاعل مما يؤدي إلى تنشيط Pyrin الالتهابي ونضج IL -1 ß وانقسام GSDMD إلى GSDMD-N. يثبت GSDMD-N غشاء البلازما ويؤدي إلى إفراز IL -1 ß وموت الخلايا الحرارية. لم يتم بعد تحديد تورط إصلاح الغشاء بوساطة ESCRT أثناء التهاب الحموضة المعتمد على Pyrin. (يمين) يستشعر الجسيم الملتهب NLRP3 تنشيط Rac2 بواسطة عوامل الفوعة البكتيرية. المصب لتنشيط Rac2 ، فإن Pak1 / 2 kinases phosphorylate (P) NLRP3 على Thr659 مما يسمح بتجميع الجسيم الملتهب ونضوج IL -1 ß اللاحق. في هذا السياق ، يكون إفراز IL -1 ß مستقلًا عن GSDMD ولا يؤدي إلى موت الخلية ولكنه قد يتضمن GSDM آخر و / أو آلية إصلاح الغشاء المعتمدة على ESCRT. GSDM ، جاسديرمين ؛ GSDMD ، جاسديرمين D ؛ IL ، انترلوكين.

استشعار تنشيط RhoGTPase من خلال الجزء الالتهابي NLRP3

في عام 2004 ، أثبت Tschopp وزملاؤه أن NLRP3 يمكن أن يتجمع في NLRP 3- ASC-Caspase -1 الملتهب المسؤول عن الاضطرابات الالتهابية الذاتية [42]. كشفت المزيد من الدراسات أن الجسيم الملتهب NLRP3 يلعب دورًا في أمراض التمثيل الغذائي مثل مرض السكري وتصلب الشرايين والتهاب المفاصل النقرسي [43-46]. يُعتقد أن الوظيفة الفسيولوجية الرئيسية للجسيم الملتهب NLRP3 هي استشعار إشارات الخطر المسببة للأمراض والعوامل الأيضية. ظهرت مؤخرًا مساهمة الجسيم الملتهب NLRP3 في حماية العائل من العوامل المعدية. يتم تنشيط الجسيم الملتهب NLRP3 بواسطة عدة محفزات مثل السموم المكونة للمسام ، ATP خارج الخلية ، الهياكل البلورية ، وتلف الميتوكوندريا ، لكن دوره في ETI ظهر مؤخرًا فقط من دراسة السموم المنشطة لـ RhoGTPase [45،47-50]. يتم تنظيم NLRP3 عن طريق الفسفرة والتواجد في كل مكان ، والتي تتحكم في ثباتها وتوطينها دون الخلوي ، والتغيرات التوافقية ، وتفاعلها مع البروتينات المرتبطة بالالتهاب مثل البروتين المحول ASC والبروتين المنظم Nek7 [51]. يتفاعل Nek7 مع التكرار الغني بالكربوكسيل (LRR) لـ NLRP3 ويؤدي إلى تغيير توافقي ضروري لتكوين قلة NLRP3 وتجميع الجسيمات الالتهابية [52-54].

توكسين CNF1 هو سم حسن النية منشط لـ RhoGTPase يتم ترميزه بواسطة الإشريكية القولونية المسببة للأمراض البولية. ومن المثير للاهتمام ، أنه ثبت أن CNF1 يؤدي إلى استجابة مناعية التهابية في الجسم الحي والسليلوز باستخدام نماذج متعددة بما في ذلك ذبابة الفاكهة والفأر والإنسان [4،25،55،56]. أثار هذا CNF 1- مناعة واقية ولوحظ التصفية البكتيرية المستحثة أثناء كل من العدوى الجهازية ذبابة الفاكهة وتجرثم الدم في الفئران. في حين أن الاستجابة المناعية لـ CNF 1- في ذبابة الفاكهة اقتصرت على تعبير الببتيد المضاد للميكروبات ، فإن CNF 1- الذي يعبر عن الإشريكية القولونية أثار استجابة في الفئران اعتمادًا على Caspase -1 و IL {11 }} تأشير [4،25]. تم الإبلاغ عن كل من سم CNF1 وعامل الفوعة SopE الذي ينشط RhoGTPases لإحداث تنشيط Caspase -1 ونضج وإفراز IL -1 ß ، ولكن لم يتم التعرف على الجسيم الملتهب المعني إلا مؤخرًا. إن الجسيم الملتهب NLRP3 هو مستشعر تنشيط RhoGTPase الناجم عن سموم CNF1 و SopE و DNT [47] (الجدول 1). يستشعر الجزء الملتهب من NLRP3 تنشيط Rac2 على وجه التحديد. في اتجاه مجرى تنشيط Rac2 ، فإن p {24}} كيناز المنشط (باك) 1 و Pak2 ضروريان لاستشعار التهاب NLRP3 لأنشطة CNF1 و SopE و DNT. كان تنظيم kinases Pak1 / 2 لتنشيط NLRP3 الملتهب يعتمد على تدفق K plus وحدث من خلال الفسفرة NLRP3 على Thr659 مما يتيح تجنيد Nek7 وتجميع وتنشيط Nek7. أثناء عدوى الفئران ، أدى التثبيط الكيميائي NLRP3 و Pak1 أو الضربة القاضية للجينات إلى منع CNF 1- من التصفية البكتيرية أثناء تجرثم الدم.

على عكس منشطات NLRP3 الالتهابية الأخرى ، فإن CNF 1- تسبب في إفراز IL -1 ß وكان GSDMD مستقلًا ولم يتسبب في موت الخلايا الحرارية (الشكل 1). سيكون من الضروري إجراء مزيد من الدراسات لتحديد الآليات المتضمنة في إفراز IL -1 ß في اتجاه تنشيط RhoGTPase الناجم عن السموم. هناك احتمال مثير يتمثل في مشاركة GSDM الأخرى في CNF 1- الذي أدى إلى إفراز IL -1 ß إلى جانب آلية تثبيط موت الخلية للتحكم في التوازن بين موت الخلايا والالتهاب كما هو موصوف في GSDMD وآلة ESCRT الذي يتحكم في إصلاح الغشاء [57،58]. في الخلايا الضامة المشتقة من الوحيدات البشرية ، يتم الحفاظ على استشعار توكسين CNF1 عبر محور Pak / NLRP3.

ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد دور Pak و NLRP3 أثناء الإصابة في البشر وما إذا كانت أوجه القصور في محور إشارة Pak / NLRP3 مرتبطة بزيادة التعرض للعدوى. إن استشعار NLRP3 لعوامل الفوعة التي تنشط RacGTPases يمكن أن يفسر بشكل أفضل التعايش داخل نفس البكتيريا لعوامل الفوعة مع الأنشطة العدائية تجاه RacGTPases كما في السالمونيلا مع SopE و SptP ، على التوالي ، GEF و GAP لـ RacGTPases [59].

ملاحظات ختامية

تشترك حراسة Pyrin و NLRP3 الملتهبة في RhoGTPases في أوجه تشابه جزيئية مدهشة مثل مشاركة كينازات Ser / Thr ومواقع الفسفرة الدقيقة للتحكم في تنشيط الالتهاب. ومن المثير للاهتمام ، أن الفسفرة PKN تمنع الجسيم الملتهب ، بينما تعمل الفسفرة الباكستانية على تنشيط الجسيم الملتهب. ربما يكون الضبط الدقيق لآليات الاستشعار المناعي الفطرية التي ينظمها Rho ضروريًا للمضيف للتعامل مع العدوى والالتهابات الميكروبية. لا يزال سبب استخدام الجهاز المناعي الفطري للمضيف نوعين مختلفين من الالتهابات لمراقبة نشاط RhoGTPase سؤالًا مفتوحًا. الجواب السهل الوحيد هو أن حماية RhoGTPases أمر بالغ الأهمية لبقاء المضيف أثناء الإصابة.

شكر وتقدير

نشكر باتريك مونرو على قراءتهم النقدية للمخطوطة. نعترف بـ Abby Cuttriss من مكتب الرؤية العلمية الدولية في Universite´ Coˆte d'Azur لتحرير اللغة الاحترافي.

مراجع

1. Janeway CA. تقترب من الخط المقارب؟ تطور وثورة في علم المناعة. كولد سبرينغ هارب سيمب كوانت بيول. 1989 ؛ 54 (جزء 1): 1-13.

2. جونز JDG ، Dangl JL. الجهاز المناعي للنبات. طبيعة. 2006 ؛ 444: 323 - 329.

3. ستيوارت إل إم ، باكيت إن ، بوير إل. إفيكتور المحرض مقابل المناعة المحرضة بالنمط: كيف تستشعر الحيوانات مسببات الأمراض. نات ريف إمونول. 2013 ؛ 13: 199 - 206.

4. Diabate M ، Munro P ، Garcia E ، Jacquel A ، Michel G ، Obba S ، et al. يتصدى Escherichia coli -hemolysin للاستجابة المناعية الفطرية المضادة للفوعة الناتجة عن Rho GTPase الذي ينشط التوكسين CNF1 أثناء تجرثم الدم. بلوس باثوج. 2015 ؛ 11: e1004732.

5. فيشر إن إل ، نصير إن ، شين إس ، برودسكي آي إي. المناعة التي تثيرها المستحثات واستشعار مسببات الأمراض في الميتازوان. نات ميكروبيول. 2020 ؛ 5:14 - 26.

6. Stuart LM ، Boyer L. RhoGTPases - NODes لمناعة الحيوانات التي تسببها المستجيب. دقة الخلية. 2013 ؛ 23: 980-981.

7. فانس ري ، إيسبرج ر ، بورتنوي دا. أنماط الإمراضية: تمييز الميكروبات المسببة للأمراض وغير المسببة للأمراض بواسطة جهاز المناعة الفطري. خلية مضيفة ميكروب 2009 ؛ 6: 10-21.

8. Aktories K. السموم البروتينية البكتيرية التي تعدل GTPases التنظيمية للمضيف. نات ريف ميكروبيول. 2011 ؛ 9: 487-498.

9. Gala´n JE. الموضوعات المشتركة في تصميم ووظيفة المؤثرات البكتيرية. ميكروب مضيف الخلية. 2009 ؛ 5: 571-579.

10. بورريدج ك ، وينيربيرج ك. رو راك في مركز المسرح. خلية. 2004 ؛ 116: 167–179.

11. جافي AB ، القاعة A. RHO GTPASES: الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء. Annu Rev Cell ديف بيول. 2005 ؛ 21: 247-269.

12. Lougaris V ، Baronio M ، Gazzurelli L ، Benvenuto A ، Plebani A. RAC2 ، وأوجه القصور المناعي البشري الأولية. ي لوكوك بيول. 2020 ؛ 108: 687-696.

13. El Masri R، Delon J. RHO GTPases: من شركاء جدد إلى متلازمات مناعية معقدة. نات ريف إمونول. 2021.

14. كلايتون NS ، ريدلي ج. استهداف شبكات إشارات Rho GTPase في السرطان. الجبهة الخلية ديف بيول. 2020 ؛ ٨: ٢٢٢.

15. Brodsky IE، Medzhitov R. استهداف شبكات الإشارات المناعية بواسطة مسببات الأمراض البكتيرية. نات سيل بيول. 2009 ؛ 11: 521-526.

16. Bokoch GM. تنظيم المناعة الفطرية بواسطة Rho GTPases. اتجاهات خلية بيول. 2005 ؛ 15: 163 - 171.

17. Bishop AL ، Hall A. Rho GTPases ، وبروتيناتها المستجيبة. Biochem J. 2000 ؛ 348: 241-255. بميد: 10816416.

18. Popoff MR. تستغل العوامل البكتيرية شلالات إشارات Rho GTPase حقيقية النواة لتعزيز الغزو والانتشار داخل مضيفها. GTPases الصغيرة. 2014 ؛ 5.

19. فينلي ب. استراتيجيات الفوعة البكتيرية التي تستخدم Rho GTPases. كور أعلى ميكروبيول إمونول. 2005 ؛ 291: 1-10.

20. شلمبرجير إم سي ، هاردت دبليو دي. البلعمة الناتجة عن السالمونيلا: محاكاة جزيئية جرثومية لتنشيط / تعطيل RhoGTPase. كور أعلى ميكروبيول إمونول. 2005 ؛ 291: 29-42.

21. Boquet P، Lemichez E. عوامل الضراوة البكتيرية التي تستهدف Rho GTPases: التطفل أم التكافل؟ اتجاهات خلية بيول. 2003 ؛ 13: 238 - 246.

22. Bruno VM، Hannemann S، Lara-Tejero M، Flavell RA، Kleinstein SH، Gala´n JE. محفزات إفراز السالمونيلا تايفيموريوم من النوع الثالث تحفز الاستجابات المناعية الفطرية في الخلايا الظهارية المزروعة. بلوس باثوج 2009 ؛ 5: e1000538.

23. Keestra AM، Winter MG، Auburger JJ، Fra¨ßle SP، Xavier MN، Winter SE، et al. التلاعب في Rho GTPases الصغيرة هو عملية يسببها مسببات الأمراض اكتشفها NOD1. طبيعة. 2013 ؛ 496: 233-237.

24. Sun H، Kamanova J، Lara-Tejero M، Gala´n JE. تحفز السالمونيلا الإشارات المسببة للالتهابات من خلال 21- كينازات نشطة تتجاوز مستقبلات المناعة الفطرية. نات ميكروبيول. 2018 ؛ 3: 1122-1130.

25. Boyer L ، Magoc L ، Dejardin S ، Cappillino M ، Paquette N ، Hinault C ، وآخرون. تؤدي المؤثرات المشتقة من العوامل الممرضة إلى مناعة واقية من خلال تنشيط إنزيم Rac2 ومسار إشارات IMD أو Rip kinase. حصانة. 2011 ؛ 35: 536-549.

26. Jamilloux Y، Magnotti F، Belot A، Henry T. الجسيم الالتهابي البيرين: من استشعار السموم المثبطة لـ RhoA GTPases إلى إثارة متلازمات الالتهاب الذاتي. ديس الممرض. 2018 ؛ 76.

27. Centola M، Aksentijevich I، Kastner DL. متلازمات الحمى الدورية الوراثية: التحليل الجزيئي لعائلة جديدة من الأمراض الالتهابية. همهمة مول جينيه. 1998 ؛ 7: 1581-1588.

28. Ng J ، Hirota SA ، Gross O ، Li Y ، Ulke-Lemee A ، Potentier MS ، وآخرون. يتم التوسط في الالتهاب الناجم عن السموم المطثية العسيرة وإصابة الأمعاء بواسطة الجسيم الملتهب. أمراض الجهاز الهضمي. 2010 ؛ 139: 542-552 ، 552.e1-3.

29. Aubert DF ، Xu H ، Yang J ، Shi X ، Gao W ، Li L ، et al. يعمل المستجيب من النوع السادس من بيركولديريا على تفكيك Rho GTPases لتنشيط التهاب البيرين الملتهب والتهاب الزناد. ميكروب مضيف الخلية. 2016 ؛ 19: 664 - 674.

30. Xu H ، Yang J ، Gao W ، Li L ، Li P ، Zhang L ، et al. الاستشعار المناعي الفطري للتعديلات البكتيرية لـ Rho GTPases بواسطة الجسيم الالتهابي Pyrin. طبيعة. 2014 ؛ 513: 237-241.

31. Gao W و Yang J و Liu W و Wang Y و Shao F. تتحكم الفسفرة الخاصة بالموقع وديناميكيات الأنابيب الدقيقة في تنشيط Pyrin inflammasome. Proc Natl Acad Sci US A. 2016 ؛ 113: E4857–4866

32. Park YH، Wood G، Kastner DL، Chae JJ. تنشيط البايرين الملتهب وإشارات RhoA في أمراض الالتهاب الذاتي FMF و HIDS. نات إمونول. 2016 ؛ 17: 914-921.

33. Kanneganti A ، Malireddi RKS ، Saavedra PHV ، Vande Walle L ، Van Gorp H ، Kambara H ، et al. يعتبر GSDMD أمرًا بالغ الأهمية لعلم الأمراض الالتهابي الذاتي في نموذج فأر من حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية. J إكسب ميد. 2018 ؛ 215: 1519-1529.

34. Medici NP، Rashid M، Bliska JB. توصيف Pyrin Dephosphorylation و Inflammasome Activation in macrophages كما تم تشغيله بواسطة مستجيبات Yersinia YopE و YopT. تصيب جهاز المناعة. 2019 ؛ 87.

35. Chung LK، Park YH، Zheng Y، Brodsky IE، Hearing P، Kastner DL، et al. يستضيف عامل ضراوة Yersinia YopM Hijacks Kinases لمنع التنشيط المستحث من النوع الثالث من Pyrin Inflammasome. ميكروب مضيف الخلية. 2016 ؛ 20: 296-306.

36. Park YH و Remmers EF و Lee W و Ombrello AK و Chung LK و Shilei Z وآخرون. طفرات حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية القديمة في البيرين البشري ومقاومة يرسينيا بيستيس. نات إمونول. 2020 ؛ 21: 857 - 867.

37. Ratner D ، Orning MPA ، Proulx MK ، Wang D ، Gavrilin MA ، Wewers MD ، et al. Yersinia pestis Effector YopM يمنع تنشيط Pyrin Inflammasome. بلوس باثوج. 2016 ؛ 12: e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM، Rosqvist R، Hallberg B، Akerstro¨m B، Wolf-Watz H، Schesser K. بروتين Yersinia kinase A هو عامل مضيف محفز RhoA / Rac عامل ضراوة. J بيول كيم. 2000 ؛ 275: 35281–35290.

39. Dominguez R. بكتيريا تخريبية تكشف عن حيل جديدة في ترسانتها لاختطاف الهيكل الخلوي. نات هيكل مول بيول. 2015 ؛ 22: 178-179.

40. Schnappauf O ، Chae JJ ، Kastner DL ، Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. الجبهة المناعية. 2019 ؛ 10: 1745.

41. Van Gorp H ، Saavedra PHV ، de Vasconcelos NM ، Van Opdenbosch N ، Vande Walle L ، Matusiak M ، et al. ترفع طفرات حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية المتطلبات الإلزامية للأنابيب الدقيقة في تنشيط بيرين الالتهابي. Proc Natl Acad Sci US A. 2016 ؛ 113: 14384-14389.

42. أجوستيني إل ، مارتينون ف ، بيرنز ك ، ماكديرموت إم إف ، هوكينز بي إن ، تشوب جيه. حصانة. 2004 ؛ 20: 319-325.

43. Ridker PM ، Everett BM ، Thuren T ، MacFadyen JG ، Chang WH ، Ballantyne C ، et al. العلاج المضاد للالتهابات باستخدام Canakinumab لمرض تصلب الشرايين. إن إنجل جي ميد. 2017 ؛ 377: 1119-1131.

44. Masters SL، Dunne A، Subramanian SL، Hull RL، Tannahill GM، Sharp FA، et al. يوفر تنشيط NLRP3 الالتهاب بواسطة متعدد ببتيد جزيرة أميلويد آلية لتحسين IL -1 في مرض السكري من النوع 2. نات إمونول. 2010 ؛ 11: 897-904.

45. Martinon F ، Pe´trilli V ، Mayor A ، Tardivel A ، Tschopp J. تعمل بلورات حمض اليوريك المرتبطة بالنقرس على تنشيط NALP3 الالتهاب. طبيعة. 2006 ؛ 440: 237-241.

46. ​​Alena Grebe، Florian Hoss، Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome ومسار IL -1 في تصلب الشرايين. سيرك الدقة. 2018 ؛ 122: 1722-1740.

47. Dufies O ، Doye A ، Courjon J ، Torre C ، Michel G ، Loubatier C ، et al. يتوسط التوكسين CNF1 المنشط لـ Escherichia coli Rho GTPase تنشيط NLRP3 الالتهابي عبر 21- الكينازات المنشطة -1 / 2 أثناء تجرثم الدم في الفئران. نات ميكروبيول. 2021 ؛ 1-12.

48. Hornung V، Bauernfeind F، Halle A، Samstad EO، Kono H، Rock KL، et al. تتوسط بلورات السيليكا وأملاح الألومنيوم -3 تنشيط الجسيمات الالتهابية عن طريق زعزعة استقرار البلعمة. نات إمونول. 2008 ؛ 9: 847-856.

49. Mariathasan S ، Weiss DS ، Newton K ، McBride J ، O'Rourke K ، Roose-Girma M ، et al. ينشط Cryopyrin الجسيم الملتهب استجابةً للسموم و ATP. طبيعة. 2006 ؛ 440: 228-232.

50. Zhou R، Yazdi AS، Menu P، Tschopp J. دور الميتوكوندريا في تنشيط NLRP3 الالتهابي. طبيعة. 2011 ؛ 469: 221 - 225

51. Yang Y ، Wang H ، Kouadir M ، Song H ، Shi F. التطورات الحديثة في آليات تنشيط NLRP3 الالتهابي ومثبطاته. ديس موت الخلية. 2019 ؛ 10:12.

52. He Y، Zeng MY، Yang D، Motro B، Nu´ñez G. Nek7 هو وسيط أساسي لتفعيل NLRP3 في اتجاه مجرى تدفق البوتاسيوم. طبيعة. 2016 ؛ 530: 354–357.

53. Sharif H ، Wang L ، Wang WL ، Magupalli VG ، Andreeva L ، Qiao Q ، et al. آلية هيكلية لـ NEK 7- التنشيط المرخص لـ NLRP3 inflammasome. طبيعة. 2019 ؛ 570: 338–343.

54. Shi H ، Wang Y ، Li X ، Zhan X ، Tang M ، Fina M ، et al. إن تنشيط NLRP3 والانقسام الفتيلي هما حدثان متنافيان يتم تنسيقهما بواسطة NEK7 ، وهو مكون جديد للالتهاب. نات إمونول. 2016 ؛ 17: 250.

54. Shi H ، Wang Y ، Li X ، Zhan X ، Tang M ، Fina M ، et al. إن تنشيط NLRP3 والانقسام الفتيلي هما حدثان متنافيان يتم تنسيقهما بواسطة NEK7 ، وهو مكون جديد للالتهاب. نات إمونول. 2016 ؛ 17: 250.

55. Mu¨ller AJ، Hoffmann C، Galle M، Broeke AVD، Heikenwalder M، Falter L، et al. يحث SopE المستجيب S. Typhimurium على تنشيط Caspase -1 في الخلايا اللحمية لبدء التهاب الأمعاء. ميكروب مضيف الخلية. 2009 ؛ 6: 125-136.

56. Hoffmann C ، Galle M ، Dilling S ، Ka¨ppeli R ، Mu¨ller AJ ، Songhet P ، et al. في البلاعم ، Caspase -1 التنشيط بواسطة SopE ونظام إفراز النوع الثالث -1 لـ S. Typhimurium يمكن أن يستمر في غياب فلاجيلين. بلوس واحد. 2010 ؛ 5.

57. Ru¨hl S، Shkarina K، Demarco B، Heilig R، Santos JC، Broz P. إصلاح الغشاء المعتمد على ESCRT ينظم بشكل سلبي التهاب الحموضة في اتجاه مجرى النهر لتنشيط GSDMD. علوم. 2018 ؛ 362: 956-960.

58. Evavold CL، Ruan J، Tan Y، Xia S، Wu H، Kagan JC. ينظم بروتين Gasdermin D المكون للمسام إفراز إنترلوكين -1 من الضامة الحية. حصانة. 2018 ؛ 48: 35-44 / هـ 6.

59. Fu Y، Gala´n JE. يعادي بروتين السالمونيلا Rac -1 و Cdc42 للتوسط في استعادة الخلايا المضيفة بعد الغزو البكتيري. طبيعة. 1999 ؛ 401: 293 - 297.

For more information:1950477648nn@gmail.com