دور Connexins في الأمراض التنكسية العصبية (مراجعة)

خلاصة

الأمراض التنكسية العصبية هي اضطرابات عصبية تتميز بالتنكس العصبي التدريجي ، مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري ومرض هنتنغتون. قد يترافق الضرر العصبي الناجم عن هذه الأمراض مع تغيرات غير طبيعية للكونكسينات في الخلايا الدبقية.

انقر لاستخراج مستخلص tubulosa لمرض الزهايمر ومرض باركنسون

قد تتسبب هذه التغييرات في فقدان الخلايا الدبقية لقدرتها على دعم الخلايا العصبية وحمايتها وتحفيز زيادات غير طبيعية في مستويات الأيونات والمستقلبات ، مثل أيونات الكالسيوم ، والجلوتامات ، و ATP ، حول الخلايا العصبية. تؤدي هذه العمليات في النهاية إلى موت الخلايا العصبية. في المراجعة الحالية ، تم التحقيق في التعبير غير الطبيعي للكونيكسين ودوره الأساسي في الأمراض التنكسية العصبية.

1 المقدمة

يمكن أن تسبب الأمراض التنكسية العصبية متلازمات وحالات مرتبطة بالألم ، بما في ذلك آلام العضلات والعظام ، وآلام الجسم المزمنة (المركزية أو الحشوية) ، والألم المرتبط بالتقلبات ، وآلام الفم والوجه ، والألم الجذري ، وتشكل عبئًا طبيًا ثقيلًا في جميع أنحاء العالم. يزداد انتشار وحدوث الأمراض التنكسية العصبية مع تقدم العمر (1‑3).

لذلك ، هناك حاجة إلى خطة علاج فعالة لمساعدة المرضى الذين يعانون من أمراض التنكس العصبي وتخفيف المعاناة. يتكون الجهاز العصبي المركزي من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. تشمل الخلايا الدبقية الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا الدبقية قليلة التغصن (4). يُنظر إلى الخلايا الدبقية على أنها خلايا داعمة للخلايا العصبية ، ويمكن تنشيط الخلايا الدبقية عن طريق المنبهات المرضية ، مثل إصابة الخلايا العصبية أو الإهانات الأخرى ، على الجهاز العصبي المركزي.

خلال هذه العمليات ، يتم إطلاق الأيونات والمستقلبات ، مثل Ca2 plus و glutamate ، مما يؤثر سلبًا على نشاط الخلايا العصبية (5-7). يتم التعبير عن Connexin في الخلايا الدبقية والخلايا العصبية ، وتوجد أنواع مختلفة من هذا البروتين ، بما في ذلك connexin و pannexin و innexin ، وفقًا لطبيعة النمط الظاهري للخلايا العصبية (5،8،9).

يمكن أن تشكل Connexins تقاطعات فجوة. تختلف هذه البروتينات بين الفقاريات واللافقاريات. في الفقاريات ، يُطلق على بروتين الوصلة الفاصلة اسم connexin ، في حين يُطلق على بروتين تقاطع الفجوة لللافقاريات اسم innexin (10). Connexin هو بروتين يتكون من قنوات Hemi وتقاطعات الفجوة (9). إنه يلعب دورًا رئيسيًا في كل من الظروف الفسيولوجية والمرضية لجسم الإنسان.

علاوة على ذلك ، يفتح connexin استجابة للحالات المرضية ، مثل تلف الخلايا (التحفيز الميكانيكي) ، والتغيرات في درجة الحموضة وتركيز الأيونات ، وتحريض نقص التروية (11 ، 12). يؤدي فتح القناة النصفية إلى إطلاق جزيئات صغيرة من داخل الخلية إلى الفضاء خارج الخلية ، حيث تشارك في نقل الإشارة للأعضاء المسببة للالتهابات والموت الخلايا (13 ، 14). يعد تلف الخلايا العصبية والموت من السمات المرضية لمرض التنكس العصبي. بالنظر إلى العلاقة المحتملة بين connexin وتلف الخلايا العصبية ، ركزت المراجعة الحالية على دور connexins في مرض التنكس العصبي.

2. أدوار تقاطع الفجوة والاتصال عبر نصف القناة

In the human genome, >يوجد 20 عضوًا من connexin في عائلة connexin متعددة الجينات (15). يتم تسمية Connexins وفقًا لوزنها الجزيئي بالكيلو دالتون ، مثل Cx43 و Cx30 و Cx36 و Cx45 و Cx50. يتكون Connexin من أربعة مجالات عبر غشاء حلزونية وحلقتين خارج الخلية (الشكل 1) ، والتي يتم حفظها بشكل كبير بين أفراد الأسرة (9). يقع الطرفان N‑ و C والحلقة داخل الخلايا في السيتوبلازم (16).

يتم تقسيم Connexins إلى connexons أو hemichannels (سداسي كونيكسين). تلتحم القنوات النصفية مع بعضها البعض لتشكيل قنوات تقاطع فجوة (17-19). يحتاج الجسم إلى اتصال خلوي من أجل الوظيفة المناسبة. ونتيجة لذلك ، تم تطوير العديد من آليات الاتصال. تقاطعات الفجوة هي قناة الاتصال الأكثر مباشرة والأسرع بين الخلايا (16 ، 20).

يتم تنظيم فتح وإغلاق قنوات تقاطع الفجوة بواسطة آليات مختلفة ، مثل التغييرات في connexin ، ومستويات Ca2 زائد داخل الخلية ، ودرجة الحموضة ، بالإضافة إلى تفاعلات الفسفرة وإزالة الفسفرة (10). تتوسط تقاطعات الفجوة في انتشار الجزيئات والأيونات الصغيرة بين الخلايا وتؤدي دورًا حيويًا في العمليات الفسيولوجية ، مثل تكاثر الخلايا وتطورها ، ونقل الإشارات بين الخلايا العصبية ، والإفراز الهرموني (9،21).

تقاطعات الفجوة تسهل الاقتران الكهربائي والاستقلابي بين الخلايا المجاورة وتساهم في التواصل بين الخلايا المجاورة (21). يعتبر التوصيل الكهربائي أمرًا أساسيًا في الأنسجة المثيرة ، لا سيما في القلب. يحدث نقل التيار بين الخلايا عبر قنوات تقاطع الفجوة (22). لا تحتاج تقاطعات الفجوة إلى التعرف على المستقبلات ويمكنها نقل الإشارات بشكل أسرع من المشابك الكيميائية. يسمح هذا بتنشيط العديد من الخلايا العصبية في وقت واحد ، بحيث تكون وصلات الفجوة وفيرة ويمكنها تنشيط الآليات التي تتطلب استجابات سريعة ، مثل آليات الهروب (20 ، 23).

على النقيض من تقاطعات الفجوة ، فإن المعلومات حول بنية ووظيفة القنوات النصفية محدودة نسبيًا. يتم إغلاق القناة النصفية الموجودة على غشاء البلازما بشكل عام ويمكن فتحها في ظل ظروف مرضية ، مثل انخفاض Ca2 زائد خارج الخلية ، وإزالة الاستقطاب من الغشاء ، وإجهاد الغشاء الميكانيكي ، والتثبيط الأيضي (24-26). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات السابقة أن ATP داخل الخلايا يتم إطلاقه عبر القنوات النصفية (27-29).

يرتبط إطلاق ATP داخل الخلايا بمجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية التي تشمل مصدرًا رئيسيًا للطاقة ، وتعديل الإرسال المتشابك ، والتعديلات اللاحقة للترجمة ، والتمثيل الغذائي للعامل المساعد (30 ، 31). في بعض الأمراض التنكسية العصبية ، قد يرتبط موت الخلايا العصبية وتلفها ارتباطًا مباشرًا بفتح connexin في القنوات النصفية. على سبيل المثال ، في مرض باركنسون (PD) ، يحث ‑synuclein على فتح قنوات نصف قناة connexin (32).

يؤدي المستوى العالي من نشاط القناة النصفية إلى أن تكون الخلايا العصبية أكثر حساسية للضرر الناجم عن توليد الأكسجين التفاعلي (33). ترتبط الآثار الضارة لتنشيط القناة النصفية بتدفق Ca2 زائد على المدى الطويل ، مما يؤدي إلى تنشيط Ca2 plus hydrolase المعتمد واستنفاد ATP (34).

3. دور connexins في PD

PD هو مرض تنكسي عصبي شائع ، تم وصفه لأول مرة بالتفصيل من قبل الطبيب البريطاني جيمس باركنسون في عام 1817 (35). كان المعدل الإجمالي لحدوث PD في النساء الأكبر من 40 عامًا أو ما يعادلهن 37.55 لكل 100 ، 000 فردًا / سنة ، و 61.21 عند الرجال أكبر من أو يساوي 40 عامًا بين عامي 2001 و 2014 ، في أوروبا وأمريكا الشمالية وأستراليا وأمريكا الجنوبية (36).

تقع آفات PD بشكل أساسي في المادة السوداء وتتطور بسبب تنكس الخلايا العصبية الدوبامينية (37 ، 38). يعمل الدوبامين على الجسم المخطط ومباشرة على النواة تحت المهاد ، و globus pallidus ، والقشرة. يرتبط PD بفقدان مدخلات الدوبامين في هذه المناطق ، مما قد يؤدي إلى إطلاق غير طبيعي لهذه النوى (39).

ينظم الدوبامين بشكل تفاضلي استثارة الخلايا العصبية الإسقاطية الشوكية للمسار المباشر وغير المباشر. تنشيط مستقبل الدوبامين 1 (D1) في المسار المباشر يعزز تقوية المشابك المثيرة ، في حين أن تنشيط مستقبلات D2 في المسار غير المباشر يعزز تثبيط المشابك المثيرة (40).

لذلك ، يتسبب انحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء في الإثارة المفرطة للكرات الشاحبة الداخلية والمادة السوداء الشبكية ، مما يثبط نشاط المهاد ويقلل من الإسقاط الاستثاري للمهاد إلى القشرة الدماغية ، مما يؤدي إلى PD (41،42) ). يبدو أن اختلال وتجميع السينوكلين لهما علاقة وثيقة مع غالبية حالات شلل الرعاش (43) ؛ يمكن أن يحفز ‑synuclein تفاعل الخلايا النجمية ويزيد من القدرة التشابكية للخلايا النجمية (44).

تتوسط تقاطعات الفجوة في مزامنة نشاط الخلايا العصبية في العديد من مناطق الدماغ ، بما في ذلك اللوزة ، والحصين ، والمخيخ (45 ، 46). توجد تقاطعات فجوة وفيرة بين الخلايا النجمية ، والتي تعتبر خلايا داعمة للخلايا العصبية ويمكنها تنظيم نشاط الخلايا العصبية بالإضافة إلى النقل المتشابك واللدونة.

حظيت هذه العمليات البيولوجية باهتمام كبير في أبحاث فسيولوجيا الدماغ (47). يرتبط ضعف الإشارة العصبية النجمية بتطور العديد من الأمراض العصبية والأمراض التنكسية العصبية ، بما في ذلك آلام الأعصاب و PD (48-50). يؤدي تغيير أو فك اقتران تقاطعات الفجوة بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية إلى الإفراط في إطلاق أيونات البوتاسيوم أو الغلوتامات (51).

كما ذكرنا سابقًا ، يزيد ‑synuclein من القدرة التشابكية للخلايا النجمية (44). نظرًا لأن التعرف على إشارات المستقبل ليس مطلوبًا ، فإن المشابك الكهربائية بين الخلايا النجمية أو الخلايا النجمية العصبية تجري أسرع من المشابك الكيميائية (52). عندما تزداد مستويات ‑synuclein ، يزداد توصيل المشابك الكهربائية والنشاط المتزامن للخلايا العصبية ، مما يؤدي إلى تطور PD (53 ، 54).

موت الخلايا العصبية هو آلية مرضية مهمة ل PD (55). يُذكر أنه في نموذج PD للجرذان الناجم عن الروتينون ، تزداد مستويات التعبير عن علامة الخلايا النجمية Cx43 بشكل كبير في منطقة العقد القاعدية ، والتي تحتوي على الخلايا العصبية الدوبامين أو مناطقها الطرفية (32). يساهم ‑synuclein في تحريض فتح قنوات الخلايا النجمية Cx43 في القشرة الدماغية لفئران PD ، مما ينشط إطلاق ATP والغلوتامات في الخلايا النجمية (56،57). القناة النصفية Cx32 هي مصدر آخر للغلوتامات المنبعثة من الخلايا الدبقية الصغيرة (58).

يؤدي إطلاق كميات كبيرة من الغلوتامات إلى إحداث سمية عصبية ويؤدي إلى موت الخلايا العصبية (38،59). بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط ‑synuclein بـ Cx32 ويعزز التعديل اللاحق للترجمة. يشير هذا إلى أن ‑synuclein ينظم تقاطع فجوة الخلايا العصبية الدوبامينية من خلال الارتباط بـ Cx32 (60). لذلك ، فإن تورط Cx43 و Cx32 في إطلاق الغلوتامات يشير إلى أنهما قد يلعبان دورًا مهمًا في PD.

بالإضافة إلى ذلك ، وجدت الدراسات السابقة أن ارتباط أوليغومرات سينوكلين بـ Cx32 يعزز امتصاص البروتين ونقله في الخلايا العصبية وخلايا قليلة التغصن (61). لذلك ، يمكن اعتبار Cx43 و Cx32 أهدافًا جديدة للتدخل العلاجي للـ PD. الميثيل ‑ 4 ‑ فينيل ‑ 1،2،3،6 تتراهيدروبيريدين (MPTP) هو سم عصبي فعال يدمر الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء ويحفز PD (62).

أظهرت دراسة سابقة أن مستويات التعبير عن Cx30 في الفئران التي عولجت بـ MPTP يتم تنظيمها ، في حين أن الضربة القاضية لتعبير Cx30 تسرع من فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية التي يسببها MPTP (63). في المجموع ، تم تحديد نوعين مختلفين من الخلايا النجمية التفاعلية ، والتي تسمى A1 الضارة و A2 الواقية (64). أظهرت الدراسات السابقة أن نقص Cx30 يقلل من مستويات الحماية A2 في نموذج الماوس MPTP (63،65). لذلك ، بناءً على حقيقة أن Cx30 مطلوب لحماية A2 ، قد يحمي Cx30 الخلايا النجمية من تطور PD.

4. دور connexins في مرض الزهايمر (AD)

تعتبر اللويحات العصبية التي تشكلت عن طريق ترسب بروتين الأميلويد (A) وفقدان الخلايا العصبية في الدماغ علامات على علم أمراض الزهايمر. اللويحات العصابية هي أكثر السمات المرضية الفريدة لمرض الزهايمر (66). تقترح فرضية الأميلويد أن A يتشكل في الدماغ ، مما يؤدي إلى تأثيرات مرضية ، مثل زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا ، مما يؤدي بشكل مباشر أو غير مباشر إلى موت الخلايا العصبية (67).

نظرًا لأن A هو نتيجة شيخوخة الدماغ ، وليس السبب ، فإن فرضية سلسلة الميتوكوندريا تشير إلى أن A هو علامة على شيخوخة الدماغ. يُقترح أنه أثناء تطور مرض الزهايمر ، يتأثر التعبير عن بروتين طليعة الأميلويد ومعالجته وتراكم البروتين A بوظيفة الميتوكوندريا (68). تلعب Connexins دورًا مهمًا في الذاكرة الطبيعية والتعلم والوظيفة المعرفية (69،70).

حظي دور connexins في AD باهتمام واسع النطاق. أظهرت الدراسات السابقة أنه في عينات من نموذج فأر APP / PS1 ، زادت مستويات التعبير عن Cx43 و Cx30 في الخلايا النجمية بالقرب من لويحات A (71،72). ترتبط مشاركة connexins في تطوير مرض الزهايمر مع اختلال وظائف الميتوكوندريا وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. على الرغم من أن الدماغ البشري يمثل 2 في المائة فقط من وزن الجسم ، إلا أنه أكثر عرضة للإجهاد التأكسدي من الأعضاء الأخرى (73 ، 74).

الإجهاد التأكسدي هو آلية مهمة تشارك في التسبب في مرض الزهايمر. يؤدي عدم توازن الأكسدة والاختزال في الدماغ إلى زيادة حساسية الخلايا العصبية ، التي تحتوي على مستويات عالية من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة وكميات صغيرة من الجلوتاثيون (GSH) ، للإجهاد التأكسدي (75،76). يشارك GSH في معالجة البيروكسيدات بواسطة خلايا الدماغ والحماية من تلف الخلايا الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية (77).

محتوى GSH في منطقة الدماغ التي تحتوي على تكاثر الخلايا النجمية التفاعلية أعلى مقارنة مع تلك الموجودة في منطقة الدماغ التي تحتوي على الخلايا العصبية (78). إن إطلاق GSH في الخلايا النجمية له عواقب محددة على تخليق GSH العصبية وحالة الأكسدة في الدماغ. تشمل النتائج المحددة انخفاض GSH الواقي للأعصاب ، وعدم توازن الطاقة والاختزال في الخلايا العصبية ، من بين تأثيرات أخرى (79).

في حالات عدم كفاية تخليق GSH بواسطة الخلايا العصبية ، يتطور الإجهاد التأكسدي وتنكس الخلايا العصبية المرتبط بالعمر (80). على الرغم من أن محتوى تخليق GSH العصبي أقل من الخلايا النجمية ، إلا أن الإجهاد التأكسدي يزيد بشكل كبير من كمية GSH (81). تم الإبلاغ عن إطلاق GSH من قناة connexin hemichannel (82). وجدت دراسة سابقة أيضًا أن أ يزيد من نشاط القناة النصفية في الخلايا الدبقية والخلايا العصبية (83).

لذلك ، لا يحفز A على إطلاق GSH فحسب ، بل يزيد أيضًا من إطلاقه مع الجلوتامات عن طريق زيادة نشاط القناة النصفية من connexin. كما ذكرنا سابقًا ، فإن تراكم كميات كبيرة من الغلوتامات يسبب السمية المثيرة.

5. دور connexins في التصلب الجانبي الضموري (ALS)

ALS هو مرض تنكس عصبي يسبب انحطاط الخلايا العصبية العلوية والسفلية. يتميز ظهوره بأعراض طفيفة ، مثل ضعف العضلات أو ارتعاش العضلات ، وفي النهاية يؤدي إلى الشلل والموت (84). لا تزال العوامل المؤهبة لـ ALS غير مؤكدة. تم تحديد العديد من الأسباب المرضية ، بما في ذلك الطفرات الجينية ، والسمية المفرطة ، والإجهاد التأكسدي ، بناءً على الأبحاث الحالية (85-87).

غالبية هذه العمليات مصحوبة بخلل في توازن الكالسيوم بالإضافة إلى التوازن (88). بالإضافة إلى ذلك ، فإن تراكم البروتينات المشوهة والتهاب الأعصاب من السمات الشائعة لمرض التصلب الجانبي الضموري (89). يمكن أن يتطور الالتهاب العصبي في جذع الدماغ والحبل الشوكي للمرضى الذين يعانون من نماذج الفئران ALS و ALS.

كما أنه مصحوب بتراكم عدد كبير من الخلايا النجمية النشطة والخلايا الدبقية الصغيرة (90). تساهم الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في تنكس الخلايا العصبية وتمارس هذا التأثير عبر تقاطعات الفجوة والقنوات النصفية بين الخلايا الدبقية (91). لقد ثبت سابقًا أن مستويات التعبير عن Cx43 تزداد في المرضى الذين يعانون من ALS ونماذج الفئران ، مما يساهم في تنكس الخلايا العصبية الحركية (92).

يتم إطلاق كميات كبيرة من ATP من الخلايا النجمية عبر Cx43. بعد ذلك ، يرتبط ATP بمستقبلات P2X ، مما يزيد من إشارات الكالسيوم (93). قبل التحفيز باستخدام ATP ، تنخفض إشارة الكالسيوم عندما يتم تحضين الخلايا النجمية باستخدام الببتيد Cx43 المقلد Gap26 (92). يشير هذا إلى أن تقاطعات الفجوة Cx43 والقنوات النصفية تساهم في إرسال إشارات الكالسيوم. يؤدي التعبير غير الطبيعي عن Cx43 إلى انتقال غير طبيعي لإشارات الكالسيوم.

تؤدي التغييرات في مستويات Ca2 plus داخل الخلايا دورًا بارزًا في تنظيم الوظائف الخلوية الأساسية ، مثل الهجرة العصبية والتمايز ، وتشكيل المشبك ، واللدونة المتشابكة في أنواع الخلايا المختلفة ، بما في ذلك الخلايا العصبية (94). في الخلايا العصبية ، يشارك Ca2 plus أيضًا في نقل إشارات إزالة الاستقطاب. تؤدي التغييرات في مستويات Ca2 plus دورًا مهمًا في تنكس الخلايا العصبية (95).

لذلك ، تلعب تقاطعات الفجوة Cx43 وإشارات الكالسيوم بوساطة القناة النصفية دورًا مهمًا في ALS. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على انخفاض متأخر في تعبير Cx36 على الخلايا العصبية في النخاع الشوكي في ALS. يتم تنظيم تعبير Cx36 في أواخر ALS (عندما حدث بالفعل تنكس الخلايا العصبية) (96).

قد يكون سبب هذا التنظيم النازل المتأخر هو الموت الأولي والثانوي للخلايا العصبية المعبرة Cx36 (96،97). هذا الجزء من الخلايا العصبية هو أحد مكونات الضرر العام للخلايا العصبية. إدارة مانع قناة تقاطع الفجوة Cx36 يمنع الموت المرتبط بـ ALS للخلايا العصبية (96). لذلك ، يعد Cx36 أيضًا هدفًا مهمًا للعلاج المستقبلي لـ ALS.

6. دور connexins في مرض هنتنغتون (HD)

في عام 1872 ، كتب جورج هنتنغتون تقريرًا عن الرقص الوراثي ، والذي يُعرف الآن باسم HD (98). ومع ذلك ، فإن الرقص ليس هو سمة خلل الحركة الوحيدة الموجودة في هذا المرض. يمكن أن يسبب HD سلسلة من خصائص خلل الحركة ، مثل الرقص والحركات اللاإرادية السريعة للوجه والجذع والأطراف (99100).

أظهرت دراسة سابقة أن موت الخلايا العصبية يكون أكثر وضوحًا في النواة المذنبة والشاحبة في العقد القاعدية في أدمغة مرضى HD (101). في السنوات الأخيرة ، لوحظ وعي متزايد بأهمية دور الخلايا الدبقية في الجهاز العصبي (102). تشارك الخلايا الدبقية وتقاطعات الفجوة في التخزين المؤقت لأيونات البوتاسيوم حول الخلايا العصبية النشطة وحماية الأعصاب من سمية الغلوتامات (59).

في ظل الظروف العادية ، تعمل الزيادات المستمرة في الغلوتامات على مستقبلات الغلوتامات من نوع N methyl ‑ D ‑ Aspartate في الخلايا العصبية ، مما يؤدي إلى حدوث سمية عصبية (103). لذلك ، قد تؤدي التشوهات في تقاطعات الفجوة بين الخلايا النجمية إلى موت الخلايا العصبية بدقة عالية. لقد بحثت دراسات قليلة في دور connexins في HD.

ومع ذلك ، أظهرت إحدى الدراسات أن تعبير Cx43 يزداد بشكل غير طبيعي في النواة المذنبة ، بينما تزداد كثافة Cx43 مع تطور HD (101). تؤدي تقاطعات فجوة connexin المتغيرة إلى عدم قدرة الخلايا النجمية على الحفاظ على النشاط العصبي الطبيعي ، والذي قد يكون عاملاً في موت الخلايا العصبية في HD (101). لذلك ، بناءً على الدور الرئيسي لتقاطعات فجوة connexin في HD ، يمكن اعتبار connexins إضافة مهمة في التحقيق في التسبب في مسببات HD.

7. الخاتمة

ترتبط الأمراض التنكسية العصبية بتلف الخلايا العصبية الحركية وتنكسها. لقد ثبت أن تثبيط تقاطعات فجوة connexin والقنوات النصفية يمكن أن يحمي الخلايا العصبية من التأثيرات الضارة للأيونات والتوازن المستقلب. قد يوفر فهم دور تقاطعات فجوة connexin والقنوات النصفية في الأمراض التنكسية العصبية اتجاهًا بحثيًا جديدًا لتطوير استراتيجيات علاجية محتملة لمرض التنكس العصبي.

كيف يعالج Cistanche مرض الزهايمر ومرض باركنسون؟

يستخدم Cistanche تقليديا في الطب الصيني لعلاج الاضطرابات العصبية المختلفة ، بما في ذلك مرض الزهايمر ومرض باركنسون. تشير الأبحاث الحالية إلى أن Cistanche قد تفيد هذه الحالات من خلال تحسين اللدونة المشبكية ، وتقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب ، وتعزيز بقاء الخلايا العصبية.

أظهرت إحدى الدراسات أن استخدام مستخلص Cistanche يحسن الذاكرة وقدرات التعلم لدى الفئران المصابة بمرض الزهايمر من خلال تعزيز اللدونة المشبكية في الحُصين. اقترحت دراسة أخرى أن Cistanche قلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا في دماغ الفئران المصابة بمرض باركنسون ، مما أدى إلى تحسين الحركة والتنسيق.

إحالةسيس

1 Checkoway H و Lundin JI و Kelada SN: أمراض التنكس العصبي. IARC Sci Publ: 407-419 ، 2011.

2. Blanchet PJ و Brefel ‑ Courbon C: معالجة الألم المزمن والألم في مرض باركنسون. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200-206، 2018.

3. de Tommaso M و Arendt ‑ Nielsen L و Defrin R و Kunz M و Pickering G و Valeriani M: تقييم الألم في الأمراض التنكسية العصبية. Behav Neurol 2016: 2949358 ، 2016.

4. Nayak D و Roth TL و McGavern DB: تطور الخلايا الدبقية الصغيرة ووظيفتها. Annu Rev Immunol 32: 367-402 ، 2014.

5. Zuchero JB و Barres BA: الدبقية في تطور ومرض الثدييات. التطوير 142: 3805-3809 ، 2015.

6. Subhramanyam CS و Wang C و Hu Q و Dheen ST: التهاب عصبي الخلايا الدبقية الصغيرة بوساطة في الأمراض التنكسية العصبية. خلية سيمين ديف بيول 94: 112-120 ، 2019.

7. Skaper SD: القنوات الأيونية على الخلايا الدبقية الصغيرة: أهداف علاجية للحماية العصبية. أهداف دواء CNS Neurol Disord 10: 44-56 ، 2011. 8. Rash JE ، و Yasumura T ، و Dudek FE ، و Nagy JI: تعبير خاص بالخلية من connexins وإثبات وجود فجوة وصل مقيدة بين الخلايا الدبقية وبين الخلايا العصبية. J Neurosci 21: 1983-2000 ، 2001.

9. Beyer EC و Berthoud VM: جينات تقاطع الفجوة وعائلات البروتين: Connexins و innexins و pannexins. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5-8 ، 2018.

10. Nielsen MS و Axelsen LN و Sorgen PL و Verma V و Delmar M و Holstein-Rathlou NH: تقاطعات الفجوة. كومبر فيسيول 2: 1981-2035 ، 2012.

11. Gomes P و Srinivas SP و Van Driessche W و Vereecke J و Himpens B: يطلق ATP عبر قنوات نصفية من connexin في الخلايا البطانية للقرنية. استثمر Ophthalmol Vis Sci 46: 1208-1218 ، 2005.

12. Li H و Liu TF و Lazrak A و Peracchia C و Goldberg GS و Lampe PD و Johnson RG: خصائص وتنظيم القنوات النصفية الوصلة في الأغشية البلازمية للخلايا المستنبتة. جي سيل بيول 134: 1019-1030، 1996.

13. Rhett JM و Fann SA و Yost MJ: إشارات Purinergic في الأحداث الالتهابية المبكرة لاستجابة الجسم الغريب: تعديل ATP خارج الخلية كتقنية تمكين للزرع والأنسجة المهندسة. الأنسجة المهندس الجزء ب القس 20: 392-402 ، 2014.

14. Rhett JM و Yeh ES: احتمالية وجود قنوات نصفية من connexin لدفع تطور سرطان الثدي من خلال تنظيم الاستجابة الالتهابية. Int J Mol Sci 19: 1043 ، 2018.

15. Merrifield PA و Laird DW: Connexins في تطور وأمراض العضلات والهيكل العظمي. خلية سيمين ديف بيول 50: 67-73 ، 2016. 16. Hervé JC: قنوات غشاء مكونة من بروتينات تقاطع الفجوة. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1‑4 ، 2018.

17. Martins ‑ Marques T و Ribeiro ‑ Rodrigues T و Batista ‑ Almeida D و Aasen T و Kwak BR و Girao H: الوظائف البيولوجية لـ connexin43 خارج الاتصال بين الخلايا. اتجاهات خلية بيول 29: 835-847 ، 2019.

18. Laird DW: سد الفجوة في جسمية سائدة connexin ‑ 26 و connexin ‑ 43 المسوخ المرتبطة بالأمراض البشرية. J بيول كيم 283: 2997‑3001 ، 2008.

19. Vinken M: Connexin hemichannels: وسطاء حديثون من السمية. قوس توكسيكول 89: 143-145 ، 2015. 20. Hervé JC و Derangeon M: جاب ، تقاطع ، اتصال خلوي إلى خلية. دقة الأنسجة الخلوية 352: 21-31 ، 2013.

21. Meda P: بروتينات وصلات الفجوة هي المحركات الرئيسية لوظيفة الغدد الصماء. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124-140 ، 2018. 22. Harris AL: اقتران كهربائي وقنواته. J Gen Physiol 150: 1606-1639 ، 2018.

23. Traub RD و Whittington MA و Gutiérrez R و Draguhn A: اقتران كهربائي بين الخلايا العصبية الحصينية: الأدوار المتناقضة لتقاطعات فجوة الخلية الرئيسية وتقاطعات فجوة الخلايا الداخلية. دقة الأنسجة الخلوية 373: 671-691 ، 2018.

24. Srinivas M و Calderon DP و Kronengold J و Verselis VK: تنظيم القنوات النصفية للكونيكسين بواسطة الكاتيونات أحادية التكافؤ. J Gen Physiol 127: 67-75، 2006.

25. Contreras JE، Sáez JC، Bukauskas FF and Bennett MV: Gating and Regulation of connexin 43 (Cx43) hemichannels. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393 ، 2003.

26. Quist AP، Rhee SK، Lin H، and Lal R: الدور الفسيولوجي للفجوة - القنوات النصفية الوصلة. تنظيم حجم متساوي التماثل للكالسيوم خارج الخلية. جي سيل بيول 148: 1063-1074 ، 2000.

27. Stout CE و Costantin JL و Naus CC و Charles AC: إشارات الكالسيوم بين الخلايا في الخلايا النجمية عبر إطلاق ATP من خلال قنوات connexin. جي بيول كيم 277: 10482-10488 ، 2002.

28. Taruno A: قنوات إطلاق ATP. Int J Mol Sci 19: 808 ، 2018.

29. Xing L، Yang T، Cui S، and Chen G: Connexin hemichannels in astrocytes: Role in CNS Disorders. Front Mol Neurosci 12: 23 ، 2019. 30. Khakh BS: علم وظائف الأعضاء الجزيئي لمستقبلات P2X وإشارات ATP عند نقاط الاشتباك العصبي. نات ريف نيوروسسي 2: 165-174 ، 2001.

31. Rogne P، Andersson D، Grundström C، Sauer ‑ Eriksson E، Linusson A، and Wolf ‑ Watz M: تنوي لتفعيل التغيير المطابق عن طريق تفاعل الكاتيون ‑ π. الكيمياء الحيوية 58: 3408-3412 ، 2019.

32. Kawasaki A و Hayashi T و Nakachi K و Trosko JE و Sugihara K و Kotake Y و Ohta S: تعديل connexin 43 في نموذج مستحث بالروتينون لمرض باركنسون. علم الأعصاب 160: 61-68 ، 2009.

33. Sáez JC ، و Schalper KA ، و Retamal MA ، و Orellana JA ، و Shoji KF ، و Bennett MV: نفاذية غشاء الخلية عبر القنوات النصفية من connexin في الخلايا الحية والمحتضرة. Exp Cell Res 316: 2377-2389 ، 2010.

34. Delvaeye T، Vandenabeele P، Bultynck G، Leybaert L، and Krysko DV: الاستهداف العلاجي لقنوات connexin: وجهات نظر وتحديات جديدة. اتجاهات Mol Med 24: 1036-1053 ، 2018.

35. باركنسون جيه: مقال عن شلل الرعاش. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223-236 ، مناقشة 222 ، 2002.

36. Hirsch L و Jette N و Frolkis A و Steeves T و Pringsheim T: حدوث مرض باركنسون: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. علم الوبائيات العصبية 46: 292-300 ، 2016.

37. Jankovic J: مرض باركنسون: السمات السريرية والتشخيص. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368-376 ، 2008.

38. معتوق L ، Yi C ، Carrillo ‑ de Sauvage MA ، Companion AC ، Hunot S ، Ezan P ، Hirsch EC ، Koulakoff A ، Pfrieger FW ، Tronche F ، وآخرون: ينظم مستقبل الجلوكوكورتيكويد في الخلايا النجمية نشاط التنكس العصبي للدوبامين في الدماغ المتوسط ​​من خلال connexin hemichannel . اختلاف موت الخلية 26: 580-596 ، 2019.

39. DeLong MR و Wichmann T: دوائر العقد القاعدية كأهداف للتحوير العصبي في مرض باركنسون. جاما نيورول 72: 1354-1360 ، 2015.

40. Gerfen CR و Surmeier DJ: تعديل أنظمة الإسقاط المخطط بواسطة الدوبامين. Annu Rev Neurosci 34: 441-466 ، 2011.

41. Bryois J، Skene NG، Hansen TF، Kogelman LJA، Watson HJ، Liu Z؛ مجموعة عمل اضطرابات الأكل لاتحاد الجينوميات النفسية ؛ الاتحاد الدولي لعلم الوراثة الصداع ؛ فريق أبحاث 23andMe ؛ Brueggeman L، et al: التحديد الجيني لأنواع الخلايا الكامنة وراء سمات الدماغ المعقدة يعطي نظرة ثاقبة حول مسببات مرض باركنسون. نات جينيه 52: 482-493 ، 2020.

42. Orieux G و Francois C و FégerJ و Yelnik J و Vila M و Ruberg M و Agid Y و Hirsch EC: النشاط الأيضي لمدخلات مجاور للأصابع و pedunculopontine مثيرة للنواة تحت المهاد في نموذج الفئران لمرض باركنسون. علم الأعصاب 97: 79-88 ، 2000.

43. هاوزر RA: ‑Synuclein في مرض باركنسون: الوصول إلى جوهر الأمر. لانسيت نيورول 14: 785-786 ، 2015.

44. في نموذج مرض باركنسون. J نيوروتشيم 150: 138-157 ، 2019.

45. Singh ‑ Bains MK و Waldvogel HJ و Faull RL: دور الإنسان الشاحب الكروي في مرض هنتنغتون. الدماغ باثول 26: 741-751 ، 2016.

46. ​​Kim IS و Ganesan P و Choi DK: Cx43 يتوسط المقاومة ضد MPP بالإضافة إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم الأرومي العصبي SH ‑ SY5Y عن طريق تعديل مسار موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا. Int J Mol Sci 17: 1819 ، 2016.

47. Wu A و Green CR و Rupenthal ID و Moalem ‑ Taylor G: دور تقاطعات الفجوة في الألم المزمن. J نيوروسسي ريس 90: 337-345 ، 2012.

48. بيريز ، ألفاريز أ وأراك أ: تفاعل الخلايا العصبية النجمية في المشابك الثلاثية. أهداف المخدرات بالعملة 14: 1220-1224 ، 2013.

49. Hertz L و Hansson E و Rönnbäck L: التشوير والتعبير الجيني في وحدة الخلايا العصبية الدبقية أثناء وظيفة الدماغ والخلل الوظيفي: Holger Hydén in Memoriam. نيوروتشيم إنت 39: 227-252 ، 2001.

50. Jiang BC و Cao DL و Zhang X و Zhang ZJ و He LN و Li CH و Zhang WW و Wu XB و Berta T و Ji RR و Gao YJ: يدفع CXCL13 تنشيط الخلايا النجمية الشوكية وآلام الأعصاب عبر CXCR5. J كلين إنفست 126: 745-761 ، 2016.

51. Durkee CA و Araque A: تنوع وخصوصية الاتصالات العصبية الخلوية الفلكية. علم الأعصاب 396: 73-78 ، 2019.

52. Szczupak L: المساهمات الوظيفية للمشابك الكهربائية في الشبكات الحسية والحركية. Curr Opin Neurobiol 41: 99-105 ، 2016.

53. Halje P و Brys I و Mariman JJ و da Cunha C و Fuentes R و Petersson P: التذبذبات في دوائر العقد القشرية القاعدية: الآثار المترتبة على مرض باركنسون والحالات العصبية والنفسية الأخرى. J نيوروفيسيول 122: 203-231 ، 2019.

54. Adamchic I، Hauptmann C، Barnikol UB، Pawelczyk N، Popovych O، Barnikol TT، Silchenko A، Volkmann J، Deuschl G، Meissner WG، et al: إعادة ضبط منسق لتعديل عصبي لمرض باركنسون: دليل على دراسة المفهوم. موف ديسورد 29: 1679-1684 ، 2014.

55. Dauer W and Przedbourski S: مرض باركنسون: آليات ونماذج. الخلايا العصبية 39: 889-909 ، 2003.

56. Díaz EF، Labra VC، Alvear TF، Mellado LA، Inostroza CA، Oyarzún JE، Salgado N، Quintanilla RA، Orellana JA: Connexin 43 hemichannels and pannexin ‑ 1 تساهم في الخلل الوظيفي الناجم عن ‑synuclein وموت الخلايا النجمية . غليا 67: 1598-1619 ، 2019.

57. Sarrouilhe D، Dejean C and Mesnil M: Connexin43‑ and pannexin based channel in neuroinflammation and cereopathies. فرونت مول نيوروسسي 10: 320 ، 2017.

58. Takeuchi H و Jin S و Wang J و Zhang G و Kawanokuchi J و Kuno R و Sonobe Y و Mizuno T و Suzumura A: يتسبب عامل نخر الورم ‑ ألفا في إحداث السمية العصبية عن طريق إطلاق الغلوتامات من القنوات النصفية من الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بطريقة ذاتية. جي بيول كيم 281: 21362-21368، 2006.

59. Lu C ، Meng Z ، He Y ، Xiao D ، Cai H ، Xu Y ، Liu X ، Wang X ، Mo L ، Liang Z ، وآخرون: مشاركة تقاطعات الفجوة في ضعف الخلايا النجمية الناجم عن التعرض للمنغنيز. Brain Res Bull 140: 107-113 ، 2018.

60. Sung JY و Lee HJ و Jeong EI و Oh Y و Park J و Kang KS و Chung KC: يقلل الإفراط في التعبير عن Alpha-synuclein من فجوة الاتصال الوصلي بين الخلايا في خلايا الورم الأرومي العصبي الدوباميني. نيوروسسي ليت 416: 289-293 ، 2007.

61. Reyes JF و Sackmann C و Hoffmann A و Svenningsson P و Winkler J و Ingelsson M و Hallbeck M: يسهّل ربط أوليغومرات سينوكلين بـ Cx32 امتصاص البروتين ونقله في الخلايا العصبية وخلايا قليلة التغصن. اكتا نيوروباتول 138: 23-47 ، 2019.

62. هير DJ ، Adlard PA ، Doble PA ، و Finkelstein DI: علم الأحياء المعدنية من 1 ميثيل 4 ‑ فينيل ‑ 1،2،3،6 سمية عصبية رباعي هيدروبيريدين. علم المعادن 5: 91-109 ، 2013.

63. ، 6 ، نموذج حيواني رباعي هيدروبيريدين هيدروكلوريد باركنسون. التهاب الأعصاب J 15: 227 ، 2018.

64. Liddelow SA، Guttenplan KA، Clarke LE، Bennett FC، Bohlen CJ، Schirmer L، Bennett ML، Münch AE، Chung WS، Peterson TC، et al: يتم تحفيز الخلايا النجمية العصبية التفاعلية عن طريق الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة. Nature 541: 481-487، 2017.

65. Pannasch U ، Freche D ، Dallérac G ، Ghézali G ، Escartin C ، Ezan P ، Cohen ‑ Salmon M ، Benchenane K ، Abudara V ، Dufour A ، et al: Connexin 30 مجموعات القوة المشبكية عن طريق التحكم في غزو المشبك النجمي. نات نيوروسسي 17: 549-558 ، 2014.

66. Evin G و HinceC: BACE1 كهدف علاجي في مرض الزهايمر: الأساس المنطقي والوضع الحالي. شيخوخة الأدوية 30: 755-764 ، 2013.

67. هاردي JA و Higgins GA: مرض الزهايمر: فرضية شلال الأميلويد. Science 256: 184-185 ، 1992.

68. Swerdlow RH، Burns JM، and Khan SM: فرضية سلسلة الميتوكوندريا لمرض الزهايمر: التقدم والمنظورات. Biochim Biophys Acta 1842: 1219-1231 ، 2014.

69. Jammal L و Whalley B و Barkai E: تعديل مستحث بالتعلم لتأثير انتقال الخلايا العصبية على اللدونة المشبكية. J Neurophysiol 119: 2373-2379 ، 2018.

70. Walrave L ، و Vinken M ، و Albertini G ، و De Bundel D ، و Leybaert L ، و Smolders IJ: يضعف تثبيط القناة النصفية connexin43 الذاكرة المكانية قصيرة المدى دون التأثير على الذاكرة العاملة المكانية. الخلايا العصبية الأمامية للخلية 10:288 ، 2016.

71. Nagy JI و Li W و Hertzberg EL و Marotta CA: نشاط مناعي مرتفع في مواقع لويحات الأميلويد في مرض الزهايمر. Brain Res 717: 173-178، 1996.

72. Mei X و Ezan P و Giaume C و Koulakoff A: تم تغيير نشاط المناعة Astroglial connexin على وجه التحديد في لويحات ‑amyloid في سلائف بروتين amyloid / presenilin1 الفئران. علم الأعصاب 171: 92-105 ، 2010.

73. سوكولوف إل: طاقة التنشيط الوظيفي في الأنسجة العصبية. Neurochem Res 24: 321-329 ، 1999. 74. Tholey G and Ledig M: اللدونة العصبية والنجمية: الجوانب الأيضية. آن ميد انترن (باريس) 141 (ملحق 1): S13 S18 ، 1990 (بالفرنسية).

75. Nunomura A و Castellani RJ و Zhu X و Moreira PI و Perry G و Smith MA: مشاركة الإجهاد التأكسدي في مرض الزهايمر. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641، 2006.

76. Pocernich CB و Butterfield DA: رفع مستوى الجلوتاثيون كاستراتيجية علاجية في مرض الزهايمر. Biochim Biophys Acta 1822: 625-630 ، 2012.

77. Dringen R: الأيض ووظائف الجلوتاثيون في المخ. بروغ نيوروبيول 62: 649-671 ، 2000.

78. Ong WY و Hu CY و Hjelle OP و Ottersen OP و Halliwell B: التغيرات في الجلوتاثيون في حصين الجرذان المحقونة بـ kainate: نضوب الخلايا العصبية وانتفاخ الخلايا الدبقية. اكسب برين ريس 132: 510-516 ، 2000.

79. Bolaños JP: الطاقة الحيوية وتكيفات الأكسدة والاختزال للخلايا النجمية للنشاط العصبي. J Neurochem 139 (ملحق 2): S115 ‑ S125 ، 2016.

80. Aoyama K ، Suh SW ، Hamby AM ، Liu J ، Chan WY ، Chen Y ، و Swanson RA: نقص الجلوتاثيون العصبي والعمر ينقصان التنكس العصبي في فأر EAAC1 الناقص. Nat Neurosci 9: 119-126 ، 2006.

81. Hohnholt MC و Dringen R: يؤدي التعرض لفترة قصيرة لبيروكسيد الهيدروجين إلى تصدير الجلوتاثيون المستمر من الخلايا العصبية المستزرعة. Free Radic Biol Med 70: 33-44 ، 2014.

82. Rana S و Dringen R: فجوة تقاطع القناة النصفية بوساطة إطلاق الجلوتاثيون من الخلايا النجمية للفئران المستزرعة. نيوروسسي ليت 415: 45-48 ، 2007.

83. Orellana JA و Shoji KF و Abudara V و Ezan P و Amigou E و Sáez PJ و Jiang JX و Naus CC و Sáez JC و Giaume C: يتضمن الموت الناجم عن الأميلويد في الخلايا العصبية قنوات نصفية دبقية وعصبية. J Neurosci 31: 4962-4977 ، 2011.

84. هاردمان أو ، الجلبي أ ، تشيو أ ، كور إم ، لوجروسكينو جي ، روبريشت دبليو ، شو بي جيه ، سيمونز زد ، فان دن بيرج إل إتش: التصلب الجانبي الضموري. Nat Rev Dis Primers 3: 17071 ، 2017.

85. ريفا إن ، أغوستا إف ، لونيتا سي ، فيليبي إم ، وكواتريني أ: التطورات الحديثة في التصلب الجانبي الضموري. J Neurol 263: 1241-1254 ، 2016.

86. Ohta Y و Nomura E و Shang J و Feng T و Huang Y و Liu X و Shi X و Nakano Y و Hishikawa N و Sato K وآخرون: الإجهاد التأكسدي المعزز والعلاج بواسطة edaravone في نموذج الفئران للتصلب الجانبي الضموري. J نيوروسسي ريس 97: 607-619 ، 2019.

87. Holecek V and Rokyta R: المسببات المحتملة وعلاج التصلب الجانبي الضموري. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531 ، 2018.

88. Tedeschi V و Petrozziello T و Secondo A: ركود خلل النوم الكالسيوم و Ca2 الليزوزومي بالإضافة إلى الاختلال الوظيفي في التصلب الجانبي الضموري. الخلايا 8: 1216 ، 2019.

89. Mandrioli J، D'Amico R، Zucchi E، Gessani A، Fini N، Fasano A، CaponnettoC، Chiò A، Dalla Bella، LunettaC، et al: علاج Rapamycin للتصلب الجانبي الضموري: بروتوكول للمرحلة الثانية عشوائي ، مزدوج ‑ العمى ، العلاج الوهمي ، متعدد المراكز ، تجربة سريرية (تجربة RAP ALS). الطب (بالتيمور) 97: e11119 ، 2018.

90. McGeer PL و McGeer EG: العمليات الالتهابية في التصلب الجانبي الضموري. العصب العضلي 26: 459-470، 2002.

91. Spitale FM، Vicario N، Rosa MD، Tibullo D، Vecchio M، Gulino R and Parenti R: زيادة التعبير عن connexin 43 في نموذج فأر لفقدان العصب الحركي الفقري. الشيخوخة (ألباني نيويورك) 12: 12598-12608 ، 2020.

92. Almad AA و Doreswamy A و Gross SK و Richard JP و Huo Y و Haughey N ،، و Maragakis NJ: يساهم Connexin 43 في الخلايا النجمية في تسمم الخلايا العصبية الحركية في التصلب الجانبي الضموري. Glia 64: 1154-1169 ، 2016.

93. Hamilton N و Vayro S و Kirchhoff F و Verkhratsky A و Robbins J و Gorecki DC ،، و Butt AM: آليات ATP‑ و gluta‑ mate بوساطة إشارات الكالسيوم في الخلايا النجمية للمادة البيضاء. غليا 56: 734-749 ، 2008.

94. Sheng L و Leshchyns'ka I و Sytnyk V: التصاق الخلية وإشارات الكالسيوم داخل الخلية في الخلايا العصبية. إشارة الاتصال الخلوي 11: 94 ، 2013.

95. Brini M و Calì T و Ottolini D و Carafoli E: إشارات الكالسيوم العصبية: الوظيفة والخلل الوظيفي. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814 ، 2014.

96. Belousov AB، Nishimura H، Denisova JV ،، and Fontes JD: دور محتمل للكونكسين العصبي 36 في التسبب في التصلب الجانبي الضموري. نيوروسسي ليت 666: 1‑4 ، 2018.

97. Decrock E و Vinken M و De Vuyst E و Krysko DV و D'Herde K و Vanhaecke T و Vandenabeele P و Rogiers V ،، و Leybaert L: إشارات متصلة بكونيكسين في موت الخلية: هل تعيش أو تدع الموت؟ اختلاف موت الخلية 16: 524-536 ، 2009.

98. McColgan P and Tabrizi SJ: مرض هنتنغتون: مراجعة سريرية. Eur J Neurol 25:24 - 34 ، 2018.

99. Goetz CG: تاريخ مرض باركنسون: الأوصاف السريرية والعلاجات العصبية المبكرة. كولد سبرينج هارب بيرسبكت ميد 1: a008862 ، 2011.

100. Wichmann T and Dostrovsky JO: نشاط العقد القاعدية المرضية في اضطرابات الحركة. علم الأعصاب 198: 232-244 ، 2011.

101. Vis JC، Nicholson LF، Faull RL، Evans WH، Severs NJ ،، and Green CR: تعبير Connexin في دماغ هنتنغتون المصاب بالمرض. خلية بيول إنت 22: 837-847 ، 1998.

102. Allen NJ and Lyons DA: Glia كمهندسين معماريين لتشكيل ووظيفة الجهاز العصبي المركزي. Science 362: 181-185، 2018. 103. Scheefhals N و MacGillavry HD: التنظيم الوظيفي لمستقبلات الغلوتامات بعد المشبكي. مول الخلية العصبية 91: 82-94 ، 2018.