يمكن لـ Schlafens وضع الفيروسات للنوم الجزء 2

5. SLFN5 باعتباره معدل إشارة المناعة الفطرية

على الرغم من أن IFNs من النوع الأول تلعب دورًا مهمًا في دفاع المضيف ضد عدوى مسببات الأمراض ، يجب تنظيم إنتاجها بشكل صحيح لتجنب الاستجابات المناعية الضارة بشكل مفرط. وبالتالي ، فإن المنظمات السلبية ضرورية للخلايا لتتعافى من إشارات IFN ، حيث يؤدي عدم تنظيم إنتاج IFN إلى اضطرابات المناعة الذاتية. يمكن لبعض ISGs تنظيم المسارات التي تؤثر على تعبيرهم ، إما سلبا أو إيجابا.

على سبيل المثال ، يرتبط ISG56 ببروتين المحول STING ، ويعطل تفاعل STING مع جزيئات المصب VISA / MAVS أو TBK1 ، مما يثبط تنشيط IRF3 الناجم عن الفيروسات ، وتعبير IFN ، والاستجابات الخلوية المضادة للفيروسات. منظم سلبي آخر هو ISG15 لتفكيك البروتياز يوبيكويتين المحدد ببتيداز 18 (USP18). يمنع USP18 إشارات JAK-STAT من خلال التفاعل مع IFNAR2 بطريقة مستقلة عن البروتياز [64].

يعتبر فصل البروتياز (uPA) من البروتياز المهم الذي يمكن أن يحلل البروتينات في المصفوفة خارج الخلية والمشاركة في العمليات الفسيولوجية والمرضية مثل هجرة الخلايا ، ورم خبيث للورم ، وتكوين الأوعية. من ناحية أخرى ، تعتبر المناعة آلية دفاعية مهمة لجسم الإنسان ضد مسببات الأمراض والخلايا السرطانية. إذن ، ما هي العلاقة بين UPA والحصانة؟

أظهرت العديد من الدراسات أن حمض uPA يمكن أن يؤثر على وظيفة الجهاز المناعي من خلال عدة آليات. أولاً ، يمكن للتعبير عن uPA ومستقبله uPAR تنظيم هجرة الخلايا المناعية وتسللها ، مما يؤثر على حدوث الالتهاب والاستجابة المناعية. ثانيًا ، يمكن لـ uPA تنشيط البروتياز الأخرى على سطح الخلايا المناعية ، مثل MMPs ، والكاثيبسين ، وما إلى ذلك ، وبالتالي المشاركة في العمليات البيولوجية مثل نقل الإشارات ، والتكاثر ، والتمايز. الأهم من ذلك ، يمكن أن يؤثر UPA أيضًا على عملية المراقبة المناعية للورم ، مما يجعل جهاز المناعة البشري غير قادر على التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها ، وبالتالي تعزيز نمو الورم والورم الخبيث.

بشكل عام ، تمت دراسة دور UPA في نمو الورم وعلم الأمراض على نطاق واسع ، في حين أن تأثيره على جهاز المناعة لم يتم استكشافه بعد. يمكن أن تبدأ الأبحاث المستقبلية من جوانب UPA في تسلل الخلايا المناعية ، وتنظيم المناعة ، والهروب المناعي للورم ، واستكشاف العلاقة بين UPA والجهاز المناعي ، وتقديم أفكار وأهداف جديدة لتطوير علاج الورم والعلاج المناعي. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى الاهتمام بتحسين مناعتنا. يمكن أن يحسن القفص المناعة بشكل كبير. معجون اللحوم غني بالعديد من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين ج ، وفيتامين ج ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تزيل الجذور الحرة وتقلل من الإجهاد التأكسدي. تحفيز وتحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

تم الإبلاغ عن SLFN5 البشري ليكون منظمًا سلبيًا للنسخ الجيني الناجم عن IFN [65]. لقد وجد أن STAT1 موجود كمركب يربط بروتين SLFN5 بطريقة تعتمد على IFN من النوع I ويرتبط بعنصر ISRE في مروج ISGs. يبدو أن SLFN5 يعمل كمثبط للنسخ الجيني المستحث بواسطة STAT 1- من خلال تفاعل البروتين المباشر. تمشيا مع هذا ، تم إثبات أن SLFN5 يتم إثرائه على مروجي النوع I IFN-inducible ISGs ، حيث يرتبط STAT1.

كشفت تجارب ميكروأري أن خلايا خروج المغلوب SLFN5 عبرت عن عدد ISGs أكثر من الخلايا البرية ، مما يشير إلى دور محتمل لـ SLFN5 في تنظيم STAT 1- من النوع I IFNinduced تنشيط النسخ من ISGs [65]. وبالمثل ، في الخلايا الليفية للقلفة البشرية وخلايا هيلا ، زاد المستوى القاعدي ISG15 ، وهو بروتين مضاد للفيروسات معروف ، بسبب استنفاد SLFN5 ؛ بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ التحريض السريع لتعبير البروتين ISG15 بواسطة فيروسات الحمض النووي ، مثل الفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV) ، [20]. وفقًا لذلك ، يبدو أن SLFN5 مثبط نسخي لنسخ الجين IFN ، بالإضافة إلى جين الاستجابة المحفز IFN.

بروتينات ZEB هي عوامل النسخ المرتبطة بصندوق الزنك المثلي E المعروفة بدورها في دفع الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة ورم خبيث في بعض السرطانات ، بما في ذلك الخلايا السرطانية الطافرة BRCA [66،67]. يتم التعبير عنها أيضًا على نطاق واسع بواسطة الخلايا المناعية ، وتنظم شبكات النسخ المهمة والضرورية لتمايز الخلايا المناعية وصيانتها ووظيفتها [68].

لقد وجد مؤخرًا أن SLFN5 البشري يمكن أن يمنع نسخ ZEB1 من خلال الارتباط المباشر بعنصر ربط SLFN5 على محفز ZEB1 ، وبالتالي الحفاظ على مورفولوجيا الخلايا الظهارية وتثبيط ورم خبيث في خلايا سرطان BRCA الطافرة [69،70]. يزيد SLFN5 من PTEN عن طريق تقليل تنظيم نسخ ZEB1. من خلال محور PTEN / PI3K / AKT / mTOR ، فإن الزيادة في PTEN تمنع نمو سرطان الغدة الرئوية وتعزز موت الخلايا المبرمج [47].

على الرغم من عدم التحقق من صحة تفاعل SLFN5 مع محفز ZEB1 في الخلايا المناعية ، فإن هذه التقارير تشير إلى أدوار لـ SLFN5 كمعدِّل متعدد الوظائف للخلايا المناعية. ومن المثير للاهتمام أن SLFN12 يثبط ZEB1 ؛ ومع ذلك ، على عكس SLFN5 ، من المفترض أن يؤثر على تنظيم ما بعد النسخ بسبب توطينه السيتوبلازمي دون تسلسل إشارة التوطين النووي. سرَّع الإفراط في التعبير SLFN12 تحلل البروتوزوم ZEB1 وأبطأ ترجمة ZEB1 في خلايا سرطان الثدي الثلاثية السلبية [9].

6. SLFN5 ، سيف ذو حدين في علاج IFN

يمكن علاج بعض الأورام الخبيثة باستخدام علاج IFN بالاشتراك مع العلاج الكيميائي والإشعاعي. يمكن علاج الأورام الخبيثة الدموية والأورام اللمفاوية بهذا النهج العلاجي [71]. يعطى الإنترفيرون 2 ب المؤتلف للمرضى الذين يعانون من تكرار الأورام الميلانينية [72]. يتم علاج التهاب الكبد B والتهاب الكبد C باستخدام IFN والأدوية الأخرى المضادة للفيروسات ، وعادة ما يتم الجمع بينهما [73،74]. أصبحت التأثيرات المضادة للسرطان من النوع الأول IFNs معروفة على نطاق واسع في العقود الأخيرة ، لا سيما مشاركتها في التوسط في التفاعلات بين الأورام والجهاز المناعي.

في الورم الميلانيني الخبيث في الفئران وسرطان الخلايا الكلوية ، يعزز IFN التعبير عن Slfn1 و Slfn2 و Slfn3 و Slfn5 و Slfn8. أدى فقدان Slfn2 أو Slfn4 أو Slfn5 إلى زيادة تكاثر الخلايا والنمو الخبيث المستقل عن الإرساء ، مع تقليل التأثير المضاد للتكاثر لـ IFN ، مما يشير إلى أدوار حاسمة لـ Schlafens في تكوين الأورام والتحكم في نمو الخلايا الورمية [75].

تم تحفيز كل تعبيرات شلافين مرنا البشرية في الخلايا الصباغية الطبيعية عن طريق العلاج IFN ، بينما تم تحفيز SLFN5 فقط في خلايا الورم الميلانيني الخبيث وخلايا سرطان الخلايا الكلوية [8،40]. عندما يتم تحفيز خلايا الورم الميلانيني باستخدام IFN ، يزداد تعبير SLFN5 بشكل كبير ، مما يقلل من تكاثر الخلايا السرطانية. في المقابل ، أدى استنفاد SLFN5 إلى تعزيز قدرة الأورام الميلانينية على تكوين مستعمرات ، حتى في وجود IFN [40].

يشير هذا إلى دور محتمل لـ SLFN5 في التأثيرات المضادة للسرطان لـ IFN. ومع ذلك ، من المحتمل أيضًا أن يقلل SLFN5 من التأثير المضاد للسرطان لـ IFN في خلايا سرطان الورم الدبقي عن طريق المشاركة في قمع استجابات IFN بوساطة STAT 1- ، على عكس دوره المفيد في سرطان الجلد وسرطان الخلايا الكلوية [65]. يؤدي انخفاض SLFN5 إلى زيادة الحساسية الخلوية للاستجابات المضادة للتكاثر التي يسببها IFN في خلايا الورم الأرومي الدبقي ، مما يعني أن SLFN5 يعمل كمنظم سلبي لاستجابة IFN في خلايا سرطان الورم الدبقي [65].

وبالتالي ، قد يتطلب الاستهداف العلاجي المستقبلي لـ SLFN5 في الأورام الخبيثة تحليلًا دقيقًا للعوامل الأخرى المرتبطة ، وقد يكون تصميم الاستهداف العلاجي لورم معين مطلوبًا للاستهداف الانتقائي لـ SLFN5.

7. وظائف الفيروسية شلافين

يشير وجود V-Slfn ORFs السليم في بعض OPVs إلى أنه قد يتم الحفاظ عليه لوظيفة حرجة. على الرغم من وجود عدد قليل من التحقيقات في وظيفة v-Slfn ، فقد تم الإبلاغ عن دراسات مفصلة نسبيًا في المختبر وفي الجسم الحي على v-Slfn من CMLV. تم تأكيد التعبير عن هذا الجين بعد ساعتين من عدوى CMLV وتم التعبير عنه في المرحلة المبكرة من العدوى بشكل مستقل عن تكاثر الحمض النووي الفيروسي [35].

على عكس الماوس Slfn1 ، لا يؤثر التعبير عن CMLV v-Slfn على تكاثر الخلايا الليفية للماوس. يُعتقد أن هذا يرجع إلى عدم وجود تشابه بين أول 27 حمضًا أمينيًا من الفأر Slfn1 و v-Slfn ، وهي منطقة ضرورية لتثبيط نمو خلايا الخلايا الليفية Slfn 1-. عندما تم التعبير عن بروتين CMLV v-Slfn في VACV الذي يفتقر إلى v-Slfn السليم ، فإنه لم يؤثر على تكاثر الفيروس المؤتلف أو مورفولوجيا البلاك [35].

بالإضافة إلى ذلك ، فإن العدوى داخل الأدمة للفئران مع VACV المؤتلف لم تؤثر على حجم الآفة الجلدية [35]. ومع ذلك ، في الفئران المصابة بعدوى الأنف ، تسبب v-Slfn في فقدان وزن أقل وتعافي أسرع مقارنة بمجموعات التحكم. في ثلاثة أيام بعد الإصابة في الجسم الحي ، كان العيار الفيروسي هو نفسه كما في المجموعة الضابطة ، ولكن في سبعة أيام لوحظ توهين v-Slfnmediation.

يشير هذا إلى أن تعبير v-Slfn لا يعيق تكاثر الفيروس ، ولكنه يعمل على تسريع عملية التصفية الفيروسية بواسطة الجهاز المناعي. يتوافق هذا مع الملاحظة التي تفيد بأن الفيروس المؤتلف الحامل لـ v-Slfn قد تأخر في الانتشار إلى الطحال وتم تطهيره بسرعة أكبر من هذا العضو. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ تجنيد أكثر شمولاً للخلايا الليمفاوية في أنسجة الرئة المصابة في وجود تعبير v-Slfn ، على الرغم من أن هذه الخلايا كانت أقل نشاطًا. يمكن للفيروسات شديدة الضراوة أن تطغى بسرعة على مضيفها ، مما يحد من انتقال الفيروس. فكرة أن v-Slfn يمكن أن تقلل من ضراوة فيروسات الجدري ، مما يسمح للفيروس بالانتشار بشكل مناسب بين السكان المضيفين ، فكرة مقنعة [35].

تم اكتشاف ميزة جديدة لـ v-Slfn في فيروسات الجدري مؤخرًا (الشكل 1). يكتشف Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) الحمض النووي الخلوي أثناء الإصابة بالفيروس ويؤدي إلى حالة مضادة للفيروسات. ينشط cGAS محفز جينات الإنترفيرون (STING) عن طريق تخليق مرسال ثان ، دوري GMP-AMP (cGAMP) [76-78]. مع اكتشاف نوكلياز cGAMP الفيروسي المسمى Poxin (نوكلياز مناعي لفيروس الجدري) ، تم إعطاء إمكانات تعديل المناعة لفيروسات الجدري منظورًا جديدًا [6].

أظهرت الدراسات الحديثة أن Poxin ، وهو مجال لـ v-Slfns ، يمكن أن يحلل cGAMP وهو مطلوب لتجنب تنشيط cGAS-STING [79-81]. تم اكتشاف Poxin ليكون نتاج جين VACV B2R. يُعرف هذا الجين أيضًا باسم p26 في فيروسات الحشرات والفيروسات البقعية [80]. تشتمل معظم فيروسات الأورثوبوكس على بروتين v-Slfn يتكون من مجالين نشأ من أصول مختلفة. وفقًا لتحليل تسلسل الأحماض الأمينية ، يتم دمج مجال يشبه تسلسل الفيروس البكتيري p26 مع الطرف N لنطاق v-Slfn المشابه للنموذج القصير للفأر Schlafen [35] ؛ هذا p 26- مثل المجال هو Poxin ، نوكلياز cGAMP. VACV ، حيث تم الإبلاغ عن نشاط Poxin لأول مرة ، لا يحتفظ بـ v-Slfn السليم. أدى فقدان Poxin إلى انخفاض كبير في تكرار VACV في الجسم الحي [80].

تمت دراسة أهمية الذات ، والتي تشمل مجال Poxin ، على نطاق واسع في فيروس ectromelia (ECTV) ، الذي يسبب mousepox. كان مجال Poxin ، ولكن ليس المجال الشبيه بـ Slfn ، كافياً لتثبيط إشارات cGAS-STING مع نشاط نوكلياز cGAMP بطريقة تشبه اندماج المجال الذي يشبه Poxin - Schlafen كامل الطول. يشير هذا إلى أن مجال ECTV Poxin يحافظ على الإمكانات الكاملة لـ v-Slfn لمنع تنشيط استشعار الحمض النووي عبر محور cGASSTING [79].

في العديد من نماذج عدوى الفئران ، تم تخفيف تكرار ECTV الذي يفتقر إلى v-Slfn بشكل كبير ، وعرضت الفئران استجابة IFN قوية [79]. يتم الحفاظ على اندماج المجال الشبيه بـ Poxin-Schlafen لـ v-Slfn بشكل كبير عبر فيروسات الأورثوبوكس ، مثل ECTV و CMLV وفيروس جدري القرود الحيواني الناشئ ، مما يشير إلى أهمية نشاط نوكلياز cGAMP.

دور المجال الذي يشبه Slfn في تنشيط Poxin غير واضح. احتفظ Poxin بنشاط نوكلياز cGAMP في غياب المجال الشبيه بـ Slfn. ومع ذلك ، لا يزال من الضروري التحقيق في سبب حفظ المجال الشبيه بـ Slfn في العديد من OPVs. بالنظر إلى الملاحظة المذكورة أعلاه والتي تفيد بأن ضراوة فيروسات الخيمري قد تم تقليلها عن طريق إضافة المجال الشبيه بـ Slfn لـ CMLV إلى VACV ، فمن الفرضية المعقولة أن تنظيم الفوعة الفيروسية قد يساهم في خلق ظروف مواتية لانتشار الفيروس في الطبيعة.

8. شلافينز كعوامل تقييد مضادة للفيروسات

عوامل التقييد المضادة للفيروسات هي بروتينات خلوية مضيفة تعمل كخط دفاع أول ، مما يمنع تكاثر الفيروس وانتشاره. تتعرف عوامل التقييد على مسببات الأمراض وتتداخل مع خطوات محددة في دورة العدوى بالفيروس. تشمل الخصائص الفريدة لعوامل التقييد التي تعمل على الحد من الفيروسات في مراحل مبكرة التعبير التأسيسي ونشاط الاكتفاء الذاتي والعمل الفوري [82]. يتم زيادة عوامل التقييد أحيانًا استجابةً للانفارز IFNs. على الرغم من أن العديد من أنواع الخلايا تعبر بشكل أساسي عن عوامل تقييد عند المستويات المنخفضة التي تتطلبها الخلايا في غياب غزو الممرض ، فإن التحكم الفعال في الممرض يتطلب في كثير من الأحيان تحريض عوامل التقييد استجابة للعدوى [83]. نظرًا لأن Schlafens ينتمي إلى مجموعة ISGs التي يرتفع تعبيرها استجابةً للعدوى الفيروسية أو التحفيز بأنماط جزيئية مختلفة مرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) [36-39] ، فقد تم افتراض أنها قد يكون لها نشاط مضاد للفيروسات.

إلى جانب اكتشاف الوظائف البيولوجية للخلية لـ Schlafens طوال العقد الماضي ، تم أيضًا الكشف عن التفاعلات مع الفيروسات. في هذا القسم ، نصف الوظائف المعروفة المضادة للفيروسات لـ Schlafens ، ونراجعها بالترتيب الزمني الذي تم الإبلاغ عنها (الشكل 2). تم توضيح آليات التهرب المناعي التي من خلالها تقاوم الفيروسات العديد من عوامل التقييد. علاوة على ذلك ، بما يتوافق مع الفكرة القائلة بأن الفيروسات يمكن أن تقاوم عوامل التقييد كجزء من آليات التهرب المناعي ، هناك بعض الأمثلة التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا عن الاستراتيجيات الفيروسية لمواجهة التأثير المضاد للفيروسات لـ Schlafens.

تم الإبلاغ عن Schlafens التي تنتمي إلى مجموعات مختلفة لها أدوار مميزة ، أثناء الإصابة ، مع العديد من الفيروسات. هناك بعض الأدلة على أن خلل في مجموعة الفئران الأولى Slfn2 يهيئ الخلايا للإصابة بالفيروسات من حيث المناعة المكتسبة [55]. المجموعة الثانية SLFN12 هي عامل مضاد للفيروسات مرشح ضد فيروس التهاب الفم الحويصلي والعديد من الفيروسات القهقرية ، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية -1 ، وفيروس فقر الدم المعدي للخيول (EIAV) ، والفيروسات القهقرية البشرية من النوع K (HERK-V) ، وفيروس ابيضاض الدم في الفئران (MLV) ، والفيروس الرغوي الرئيسيات (PFV) [84،85]. ومع ذلك ، فإن الدراسات حول تفاعل هذه الأشكال القصيرة أو المتوسطة من Schlafens مع الفيروسات غير متوفرة ، وقد ركزت معظم الدراسات حتى الآن على الوظيفة المضادة للفيروسات للمجموعة الثالثة Schlafens. لذلك ، من الأهمية بمكان التحقق مما إذا كان المجال الممتد للطرف C لـ Schlafens يلعب دورًا مهمًا في وظيفة عامل التقييد الجوهري.

8.1 أدوار SLFN11 أثناء الإصابة بالفيروس

تم الإبلاغ عن SLFN11 البشري لأول مرة في عام 2012 كمثبط قوي لفيروس نقص المناعة البشرية 1 (HIV -1) الذي يتداخل مع إنتاج البروتين الفيروسي [18]. تم اكتشافه بواسطة Li et al. أن SLFN11 يربط نقل الحمض النووي الريبي (الحمض النووي الريبي) ويثبط إنتاج البروتين بشكل انتقائي اعتمادًا على استخدام الكودون [18]. كشفت المزيد من الأبحاث أن الخيول SLFN11 يثبط تكوين EIAV بواسطة آلية مماثلة لتلك المستخدمة من قبل الإنسان SLFN11 [23]. أظهر تحقيق منهجي لدورة تكرار فيروس نقص المناعة البشرية أن SLFN11 لا يؤثر على النسخ العكسي أو التكامل أو توليد وتصدير نووي من الحمض النووي الريبي الفيروسي ، كما أنه لا يتداخل مع تنبت الجسيمات الفيروسية أو إطلاقها. بدلاً من ذلك ، وجد أنه يحث على تثبيط انتقائي لتخليق البروتين الفيروسي.

من خلال استغلال تحيز كودون فيروسي معين على نوكليوتيد A / T ، يعمل SLFN11 في لحظة إنتاج البروتين الفيروسي. على الرغم من أن التأثير المضاد للفيروسات لـ SLFN11 كان مشابهًا للفيروسات الأخرى ذات التحيز غير المألوف في الكودون ، مثل الأنفلونزا ، إلا أنه لم يكن فعالًا ضد الفيروس المرتبط بالغدية أو فيروس الهربس البسيط (HSV). أثبتت هذه النتائج أن SLFN11 هو عامل تقييد فعال للغاية محفز للإنترفيرون للفيروسات القهقرية ، مثل فيروس نقص المناعة البشرية ، الذي يتوسط التأثيرات المضادة للفيروسات عبر تمييز استخدام الكودون [18]. قد تفسر هذه النتيجة المثيرة للفضول جزئيًا تثبيط IFN المرصود سابقًا لتخليق البروتين الخاص بالفيروس في الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية [18 ، 86]. كما يسلط الضوء على كيف يمكن للجهاز المناعي استغلال الاختلافات المحتملة بين الخلايا المضيفة والخلايا غير الذاتية لاستهداف الفيروسات والقضاء عليها. لا يبدو أن هناك تفضيلًا لنوع الحمض الريبي النووي النقال في ربط SLFN11 بـ tRNAs [18].

سيكون من الضروري إجراء تجارب كيميائية حيوية للكشف عن كيفية تعديل SLFN11 لوظيفة الحمض الريبي النووي النقال والتأثير على استخدام الكودون الخاص بالفيروس. يتم التعبير عن SLFN11 بشكل كبير ، ليس فقط في CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية ولكن أيضًا في الخلايا الأحادية و moDCs [37،87]. من المعروف أن خلايا CD4 + T هي المستودع الأساسي لعدوى فيروس العوز المناعي البشري الكامنة ، ويمكن أيضًا تحديد زمن انتقال فيروس العوز المناعي البشري في الخلايا الوحيدة والبلاعم [88]. وبالتالي ، يُعتقد أن التعبير العالي عن SLFN11 في هذه الخلايا له دور في الإصابة الكامنة بفيروس نقص المناعة البشرية وقد يكون مكونًا رئيسيًا للاستجابة المناعية الفطرية لفيروس نقص المناعة البشرية.

تم اكتشاف مؤخرًا أن الفأر Slfn2 يرتبط بـ tRNA ويمنع تدهوره في بيئة الإجهاد التأكسدي [89]. على الرغم من أن هذه الدراسة أظهرت أن Slfn2 يثبط عدوى الفيروس المضخم للخلايا (MCMV) ، إلا أن النتيجة كانت بسبب المناعة التكيفية التي تتوسطها الخلايا التائية [89]. ومع ذلك ، فإن هذه الملاحظات تستحق فحصًا شاملاً للتفاعل بين تعديل الحمض الريبي النووي الريبي لـ Slfn2 والفيروسات القهقرية للفئران ، بالإضافة إلى أوجه التشابه والاختلاف مع SLFN11 البشري. نظرًا لأن الجزء N-terminal من SLFN11 متورط في ربط الحمض الريبي النووي النقال ، فقد تكون هناك أوجه تشابه تطورية بالتسلسل مع الشكل القصير Slfn2. بالإضافة إلى ذلك ، فإن اكتشاف أن SLFN13 و SLFN14 يشاركان في تعديل الحمض الريبي النووي النقال يمهد الطريق لإجراء تحقيقات مستقبلية لتحديد ما إذا كان Schlafens يشتركان في وظائف مشتركة في بيولوجيا الحمض الريبي النووي النقال [24،90].

نظرًا لأن الجينوم الفيروسي الوارد لفيروسات الحمض النووي الريبي أحادية الشريطة الإيجابية يتطلب ترجمة فورية للسماح بالنسخ المتماثل ، فإن هذه الفيروسات حساسة بشكل خاص لتأثيرات SLFN11 على تخليق البروتين. وقد تم إثبات ذلك في جنس Flavivirus ، بما في ذلك فيروس غرب النيل (WNV) ، وفيروس حمى الضنك (DENV) ، وفيروس زيكا (ZIKV) [21]. هناك أوجه تشابه واختلاف في آلية عمل بروتينات شلافين ضد الفيروسات المصفرة والفيروسات البطيئة. يعد الجزء N-terminal من SLFN11 ضروريًا وكافيًا للنشاط المضاد للفيروسات ، لأنه يمنع التغييرات التي يسببها الفيروس في ذخيرة الحمض النووي الريبي للخلايا المصابة. على عكس عدوى WNV ، التي أثرت فقط على مجموعة فرعية من الحمض الريبي النووي النقال في 11- الخلايا الناقصة [21] ، رفع فيروس نقص المناعة البشرية -1 مستويات الحمض النووي الريبي بشكل عام في غياب SLFN11 [18].

يمكن أن ترتبط قدرة SLFN11 على تنظيم وفرة تجمعات الحمض النووي الريبي (tRNA) بحساسية الخلايا للعوامل الضارة بالحمض النووي. لقد وجدت العديد من الدراسات أن الخلايا السرطانية ذات التعبير الأعلى لـ SLFN11 أكثر عرضة للعوامل الضارة بالحمض النووي [12،33،91،92]. قد تحد مستويات SLFN11 الأعلى من عدد الحمض النووي الريبي المعين الذي يؤثر على ترجمة بروتينات إصلاح الحمض النووي المشفرة بواسطة إطارات قراءة مفتوحة منحازة للشفرة ، مثل ATM و ATR [93]. بالإضافة إلى ذلك ، يمنع SLFN11 بشكل لا رجعة فيه تكرار الحمض النووي في مواقع تلف الحمض النووي بطريقة تعتمد على مجال هيليكاز C الطرفية [34،94]. من المعروف أن فيروسات مختلفة تستغل البروتينات المتضمنة في استجابة تلف الحمض النووي للخلايا المضيفة من أجل تكاثرها الفعال [95].

تمت دراسة تورط بروتينات التحكم في تلف الحمض النووي ATM و ATR في عدوى فيروس العوز المناعي البشري على نطاق واسع. ATM له تأثير إيجابي على التعبير الجيني المتأخر لفيروس نقص المناعة البشرية ووظيفة Rev ، وهو منظم فيروسي ما بعد النسخ [96] ؛ وفي الوقت نفسه ، فإن نشاط ATR kinase مطلوب لإكمال عملية تكامل الحمض النووي الفيروسي ودعم بقاء الخلايا المنقولة [97]. في عدوى ZIKV ، يزيد مسار إشارات أجهزة الصراف الآلي من تكاثر الفيروس [98]. تشير هذه النتائج إلى أنه يجب إجراء مزيد من التحقيق في شلافينز من حيث مقاومة الخلايا المضيفة للفيروسات التي تستغل بشكل إيجابي استجابات تلف الحمض النووي لضمان التكرار الفعال.

أثار ZIKV قلقًا واسع النطاق في السنوات الأخيرة بسبب قدرته على إحداث تشوهات الولادة عند الرضع ومتلازمة Guillain-Barré عند البالغين. يمكن أن ينتقل فيروس ZIKV عن طريق الاتصال الجنسي ، ويبقى على قيد الحياة في الجهاز التناسلي الذكري [99] ، وفي الإناث ، يمرر المشيمة لإصابة الجنين [100]. تتوفر معلومات محدودة حول تأثيرات ZIKV على الصحة الإنجابية والخصوبة. بالنظر إلى أن SLFN11 لا يتم التعبير عنه في المشيمة أو الخصيتين [22] ، يلزم إجراء بحث إضافي لاكتشاف ما إذا كان مرتبطًا أيضًا بالعدوى المنقولة جنسيًا قبل الولادة.

تطور الجين SLFN11 تحت الانتقاء الإيجابي المتكرر في الرئيسيات [22]. علاوة على ذلك ، كانت الكفاءة المضادة للفيروسات لـ SLFN11 أعلى في الأنواع الرئيسية غير البشرية ، مثل gibbons و marmosets ، ولكنها أقل فعالية في البشر وأنواع البونوبو القريبة تطوريًا من البشر ، مما يشير إلى أن تأثيرات SLFN11 أصبحت خاصة جدًا بالأنواع. مع مرور الوقت [22]. يعمل SLFN11 في حالة عدم وجود عدوى ويقلل من إنتاج البروتين من نصوص مضيفة معينة [18،93]. هذا يعني أن SLFN11 قد يمنع تخليق البروتين من النصوص غير المحسّنة للكودون بشكل عام ، وبالتالي إنشاء بيئة خلوية غير مواتية لتخليق البروتين الفيروسي.

طورت الفيروسات طرقًا تتصدى لعوامل تقييد المضيف. على الرغم من ظهور اتجاه تنازلي في بروتينات SLFN11 في الخلايا المصابة بفيروس HCMV [101] ، لم يتم اكتشاف مضادات الفيروسات لـ SLFN11 لسنوات عديدة. ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا إثبات التأثير المضاد للفيروسات لـ SLFN11 ، وآليته المضادة للفيروسات على HCMV [102]. يستهدف البروتين RL1 المعبر عنه مؤخرًا لـ HCMV SLFN11 لتدهور البروتياز وهو أول اكتشاف لمضاد فيروسي لعامل التقييد هذا. في هذه الدراسة ، تم الكشف عن أن مركب CRL4 E3 الخلوي ubiquitin ligase متورط أيضًا في تحلل SLFN11 بواسطة RL1 [102].

على الرغم من أن SLFN11 له تأثير كبير على تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية و WNV و ZIKV ، لا يزال بإمكان هذه الفيروسات التكاثر في الخلايا التي تعبر عن SLFN11. بالمقارنة مع الفيروسات المصفرة الأخرى أو فيروس نقص المناعة البشرية ، يتم تقليل تكرار DENV بشكل كبير من خلال تعبير SLFN11 [21]. يشير هذا إلى أن DENV أكثر عرضة من الفيروسات الأخرى لتأثيرات SLFN11. وبالتالي ، من المتوقع أن تفتقر DENV إلى آلية معادية لـ SLFN11 ، في حين أن WNV و ZIKV و HIV -1 قد تمتلك آليات معادية محجبة.

تم الإبلاغ عن الآلية التي بواسطتها فسفرة SLFN11 بواسطة الوحدة الفرعية التحفيزية G (PPP1CC) للبروتين الفوسفاتيز 1 التي تنظم قدرة الانقسام من النوع الثاني tRNA [103]. من المعروف أن نشاط البروتين الخلوي يتم تنظيمه بواسطة كينازات فيروسية [104]. لم يتم العثور على أي دليل يدعم الفرضية القائلة بأن الفيروسات تنظم فسفرة SLFN11 من خلال كينازات مشفرة بالفيروسات ، أو بشكل غير مباشر من خلال كينازات الخلية المضيفة ، مثل PPP1CC. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف إمكانية أن تستغل الفيروسات فسفرة البروتين للتحايل على النشاط المضاد للفيروسات لشلافينز ، كما لوحظ بالنسبة لعوامل تقييد العائل الأخرى [105–112].

8.2 أدوار SLFN13 أثناء الإصابة بالفيروسات

كشف التحليل البلوري أن SLFN13 هو فئة جديدة من نوكليازات الحمض الريبي النووي النقال / الرنا الريباسي [24]. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن أن SLFN13 كان له وظيفة مضادة للفيروسات ضد فيروس نقص المناعة البشرية و ZIKV عن طريق تثبيط تخليق البروتين من خلال نشاط التحلل النووي ، على غرار SLFN11. ومع ذلك ، فإن المحدد الرئيسي لانقسام الحمض الريبي النووي النقال بواسطة SLFN13 ، والذي يمنع تخليق البروتين ، هو الهيكل الثانوي للحمض النووي الريبي ولا يرتبط بالتسلسل المضاد للكودون [24] ، والذي يبدو مختلفًا عن الآلية القائمة على استخدام الكودون لـ SLFN11.

يتم حفظ تسلسل المجال الطرفي N لـ SLFN13 ، المطلوب لوظيفة الإنزيم ، في بروتينات Schlafen الأخرى. ومع ذلك ، تختلف بقايا الأحماض الأمينية المشحونة إيجابياً. تم التأكيد على أن بعض أفراد الأسرة ، مثل SLFN5 البشري والفأر Slfn1 ، لا يشاركون في انقسام الحمض الريبي النووي النقال [24]. وبالتالي ، فمن المحتمل أن توزيع بقايا الأحماض الأمينية موجبة الشحنة داخل المجال الطرفي N يمكن أن يحدد القدرة واتجاهات الاختيار لانقسام الحمض النووي الريبي / الرنا الريباسي وكذلك الأطياف المضادة للفيروسات لشلافين أخرى.

لوحظ أن عدوى فيروس الأنفلونزا A (PR8) و B (Victoria) تحفز تعبير SLFN13 mRNA في خلايا سرطان الغدة الرئوية البشرية A549 [19]. كان هذا الاستقراء أكثر قوة في العدوى الطافرة الناقصة في NS 1- الفيروسية ، ويفترض أن ذلك يرجع إلى قدرة NS1 على قمع التنشيط بوساطة RIG-I لمروج IFN [113]. علاوة على ذلك ، أدى استنفاد SLFN13 إلى زيادة تطور لويحات فيروس الأنفلونزا A و B ، مما يعني أن SLFN13 يعزز الاستجابات المضادة للفيروسات لهذه الفيروسات [19]. ومع ذلك ، ما إذا كانت الوظيفة المضادة للفيروسات SLFN13 ضد فيروس الأنفلونزا مرتبطة بانقسام الحمض النووي الريبي / الرنا الريباسي غير معروف. لذلك ، هناك حاجة لتحديد ما إذا كان نشاط التحلل النووي لـ Schlafen هو آلية شائعة لوظيفة مضاد الفيروسات بوساطة Schlafen. يشير عدم وجود تأثير مضاد للفيروسات لـ SLFN11 ضد فيروس ذي جينوم RNA أحادي الشريطة ذي إحساس سلبي [21] إلى وجود آلية مستقلة عن وظيفة الفيروس المضاد للأنفلونزا لـ SLFN13.

8.3 أدوار SLFN14 أثناء الإصابة بالفيروسات

تم الإبلاغ أيضًا عن الوظائف المضادة للفيروسات لـ SLFN14 ، ويزداد التعبير عن طريق عدوى الأنفلونزا أ [19]. أدى استنفاد SLFN14 إلى الحد من تنظيم IP -10 ، وهو ISG رئيسي ، بعد الإصابة بالأنفلونزا. تشير هذه النتائج إلى آلية محتملة يتعرف من خلالها SLFN14 على جينوم الحمض النووي الريبي الفيروسي ، ويعزز تنشيط الإشارة الوسيطة RIG-I ، ويمنع تكاثر الإنفلونزا [19]. ومع ذلك ، فمن الضروري تأكيد ما إذا كان SLFN14 ، كما هو الحال بالنسبة للطائرات الهليكوبتر ، مثل DDX1 أو RIG-I ، يكتشف حقًا الجينوم الفيروسي [114]. SLFN14 يؤخر الانتقال النووي للبروتين النووي NP. قد يؤدي تأخر الانتقال النووي لـ NP إلى إضعاف التكاثر الفيروسي عن طريق إضعاف النقل النووي للبروتين النووي الفيروسي.

بالإضافة إلى تأثيره على فيروسات الحمض النووي الريبي ، فقد ثبت أيضًا أن SLFN14 يمتلك نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد فيروسات الحمض النووي ، مثل الفيروس النطاقي الحماقي (VZV). تحفز عدوى VZV تعبير SLFN14 وتثبط إنتاج المستضد الفيروسي في الخلايا التي تفرط في التعبير عن SLFN14 [19]. على الرغم من أنه من المفترض أن تكون آلية SLFN14 المضادة للفيروسات ضد فيروسات الحمض النووي الريبي وفيروسات الحمض النووي متميزة ، إلا أن إجراء بحث إضافي حول مجال هليكاز المفترض لـ SLFN14 وربط إشارات IFN بوساطة RIG-I مطلوب لتحليل آلية أكثر تفصيلاً. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن أنواع الخلايا التي تعبر عن SLFN14 محدودة للغاية ، أو أن مستوى التعبير منخفض [115] ، فلا يزال يتعين تقييم الوظيفة الحقيقية لـ SLFN14 في الخلايا المصابة بالفيروس.

تم اكتشاف أن SLFN14 له نشاط نوكلياز داخلي مرتبط بالريبوسوم ويمكن أن يؤدي إلى تدهور الحمض الريبي النووي النقال ، الرنا الريباسي ، والرنا المرسال [90]. لا توجد خصوصية تسلسل أو خصوصية بنية مفضلة في انقسام الحمض النووي الريبي ، وهذا النشاط الأنزيمي هو Mg2 plus بشكل صارم - و Mn2 plus - يعتمد على ATP ومستقل عن ATP [90]. ومع ذلك ، فإن النسخة القصيرة المقطوعة نهائيًا من SLFN14 هي الوحيدة التي أظهرت نشاطًا إنزيميًا ، بينما افتقر SLFN14 كامل الطول إلى نشاط نوكلياز داخلي ولم يرتبط بالريبوسومات [90]. يبدو أن هذه الميزة هي وسيلة للحفاظ على سلامة الحمض النووي الريبي الخلوي. نظرًا لأن بروتين SLFN14 موجود عند مستويات منخفضة في معظم الخلايا ويحدث في النواة ، فإن حالة السلائف غير النشطة المشابهة لكاسبيز قد تحمي الحمض النووي الريبي الخلوي ضد نشاط نوكلياز غير محدد. تحفز العدوى الفيروسية تعبير SLFN14 مثل تعبير RNase L [116] ، وقد تشارك في إزالة إجمالي الحمض النووي الريبي الخلوي لتثبيط التكاثر الفيروسي. ومع ذلك ، لا يزال مطلوبًا إثبات أن SLFN14 تتم معالجتها في الشكل النشط بعد الإصابة أو في بيئات معينة.

8.4 أدوار SLFN5 أثناء الإصابة بالفيروس

في الخلايا البشرية ، SLFN5 ، إلى جانب SLFN11 ، هو بروتين عائلة Schlafen الأكثر وفرة [18]. SLFN5 هو عضو نووي في عائلة Schlafen ، والتي تم ربطها بتكاثر الخلايا المناعية وتمايزها [28،117].

تشير الدراسات إلى أن عدوى فيروس الأنفلونزا ، و WNV ، وفيروسات الأنف تؤدي إلى زيادة تعبير SLFN5 [37118119]. ومع ذلك ، لم يتم التحقيق في وظيفة SLFN5 ضد هذه الفيروسات ، وعلى عكس SLFN11 ، فقد ثبت تجريبيًا أن SLFN5 ليس له نشاط مضاد للفيروسات ضد عدوى فيروس العوز المناعي البشري [18]. كشف تحقيق حديث لـ SLFN5 عن عمل وآلية مضادة للفيروسات ضد HSV -1 ، وهو فيروس له جينوم DNA مزدوج الشريطة [2 0]. في تلك الدراسة ، تم عزل عوامل المضيف المرتبطة بـ HSV -1 DNA باستخدام تقنية البروتينات تسمى عزل البروتينات على الحمض النووي الوليدي (iPOND) ، والتي تحدد البروتينات المتراكمة على الحمض النووي المركب حديثًا [120-122]. عند تطبيقها على عدوى فيروس الهربس البسيط -1 بالفيروسات البرية والطفرة ، كشفت هذه التقنية أن SLFN5 يخضع لتدهور البروتوزوم نتيجة الانتشار السريع للبروتين الفيروسي ICP0.

يُسهل برنامج HSV {0} الفوري المبكر للبروتين ICP 0 نسخ الجينات الفيروسية وإعادة تنشيط الفيروس من وقت الاستجابة. يتميز ICP 0 بمجال ubiquitin E3 ubiquitin ligase الذي يعادي دفاعات المضيف من خلال التحلل البدائي لعوامل المضيف المضادة للفيروسات الجوهرية [123124]. تم العثور على HSV -1 DNA مرتبطًا بالعديد من أهداف تدهور {{1 {11}}} برنامج المقارنات الدولية ، والتي ثبت أيضًا أنها تمنع إنتاج الجينات الفيروسية و / أو تنشيط إشارات الخلايا المضادة للفيروسات [124 ]. على الرغم من أن الدراسات السابقة حددت ركائز ICP0 كعوامل تقييد ، فإن آلية قمع التعبير الجيني الفيروسي ليست مفهومة تمامًا. في هذه الدراسة الحديثة ، تم التأكيد كيميائيًا حيويًا على أن ICP0 كان موجودًا ومتحللًا على وجه التحديد SLFN5 عبر البروتيازوم [20].

وجد أن التفاعل المباشر بين ICP {0} و SLFN5 يحدث عبر المجال الطرفي C الممتد لـ SLFN5 ، وهي منطقة غائبة في SLFN11 ، والتي لم تكن مستهدفة للتدهور. تحتوي المنطقة الطرفية C في SLFN5 على منطقة مضطربة جوهريًا ، وهي سمة متكررة للبروتينات الخلوية المرتبطة بالعوامل الفيروسية ، مثل ICP 0 [125]. لوحظ التأثير المضاد للفيروسات لـ SLFN5 على فيروس الهربس البسيط -1 بشكل أكثر وضوحًا في الفيروسات الطافرة التي تفتقر إلى نشاط ليجاز E3 في ICP0 مقارنة بالفيروسات البرية. تشير الملاحظات أن HSV -1 يستهدف SLFN5 [20] وأهداف HCMV SLFN11 [102] تشير إلى أن التحلل بواسطة البروتوزوم قد يكون استراتيجية فيروسية أكثر شيوعًا تستخدم لمقاومة تقييد Schlafen.

تم اقتراح الآلية المضادة للفيروسات لـ SLFN5 لربط الحمض النووي الفيروسي وتثبيط تحميل RNA polymerase II على محفزات الجينات الفيروسية [20]. بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أنه ، على عكس Schlafens الأخرى ، لم يؤثر على تدهور الرنا المرسال. على الرغم من أن نشاط الهليكاز المفترض قد يكون الآلية التي من خلالها يقوم SLFN5 بقمع النسخ الجيني للفيروس ، إلا أن نموذج Walker A الهليكاز الخاص بـ SLFN5 لا يؤثر على وظيفته المضادة للفيروسات [20]. لا يبدو أن SLFN5 يحتوي على أي خصوصية لتسلسل الحمض النووي. أظهر فحص ارتباط SLFN5 بمناطق الجسم المحفز والجينات عدم وجود تفضيل واضح ؛ ومع ذلك ، كان هناك ميل ملحوظ لربط المزيد من الحمض النووي الفيروسي على الحمض النووي الخلوي [20]. أظهرت دراسة حديثة لهيكل SLFN5 تقاربًا كبيرًا للحمض النووي مزدوج الشريطة وحددت المخلفات المتضمنة في ارتباط الحمض النووي [31]. على الرغم من أن SLFN5 يربط الحمض الريبي النووي النقال (tRNA) ، إلا أنه لا يشترك في نشاط نوكلياز endoribonuclease الذي تم الإبلاغ عنه في Schlafens الأخرى [31]. أظهر SLFN5 أيضًا تفضيله للارتباط بالحمض النووي الحر على الحمض النووي المرتبط بالنيوكليوزوم [31]. ربما تسهم سهولة الوصول إلى الحمض النووي الفيروسي متماثل اللون في بيئة العدوى التحليلية في الارتباط الانتقائي بالحمض النووي الجيني الفيروسي [126].

تم اكتشاف التفاعل بين SLFN5 والحمض النووي الفيروسي لكل من الجينومات الفيروسية الواردة وتكرار الجينوم الفيروسي بنشاط في حجرات تكاثر الفيروس [2 0]. يصل بروتين PML المضيف ، وهو عامل تقييد معروف جيدًا لـ HSV -1 ، بالإضافة إلى ركيزة ICP 0 ، إلى الحمض النووي الفيروسي الوارد ويمنع نسخ الجين الفيروسي [127-130]. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات البيوكيميائية ، يبدو أن التدهور الوسيط لـ SLFN5 لبرنامج المقارنات الدولية 0- أقل كفاءة من تدهور PML [20]. فور الإصابة بالعدوى ، يُحاط معظم بروتين HSV -1 DNA ببروتين PML. ومع ذلك ، عندما يتم التعبير عن ICP0 ، يتم التخلص من PML بسرعة ، ويحبس الحمض النووي الفيروسي مرة أخرى بواسطة بروتين SLFN5 [20].

يشير هذا إلى أن PML و SLFN5 قد يعملان بشكل تعاوني لخلق بيئة غير مواتية للتعبير الجيني الفيروسي. لذلك ، قد يكون دور SLFN5 هو خط الدفاع الثاني الذي يدعم الوظيفة المضادة للفيروسات في PML (الشكل 3). تشير الملاحظة القائلة بأن SLFN5 ينظم الاستجابات المناعية ، ويستهدفه أيضًا برنامج المقارنات الدولية 0 ، إلى أنه قد يشكل جزءًا من مسار مناعي "ذاتي الحراسة" لمراقبة العدوى. وبالتالي يمكن أن يؤدي تدهور SLFN5 بواسطة برنامج المقارنات الدولية 0 إلى تنشيط الاستجابات المناعية الثانوية. تم اقتراح فرضية الحراسة هذه مؤخرًا لـ MORC3 ، وهو هدف آخر لبرنامج المقارنات الدولية 0 [131]. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم الروابط بين SLFN5 والمنظمين الآخرين لعدوى HSV -1.

أظهر تحليل حديث لـ HSV -1 نسخة أحادية الخلية أن تجنيد الكاتينين في حجرة النسخ الفيروسي مطلوب للتعبير الجيني لـ HSV -1 [132]. من المعروف أن SLFN5 يمنع انتقال الخلايا وتكاثرها عن طريق تثبيط تعبير الكاتينين [133،134] ، مما يعني أن SLFN5 يمكن أن يؤثر أيضًا بشكل غير مباشر على التعبير الجيني لـ HSV -1.

على الرغم من أن SLFN5 ليس له نشاط مضاد للفيروسات ضد الفيروسات القهقرية ، إلا أن له تأثيرًا مضادًا للفيروسات ضد فيروس الهربس البسيط -2 ، وهو نوع من الهربس الهربسي بالقرب من فيروس الهربس البسيط -1. ومن المثير للاهتمام ، أن نتائج betaherpesvirinae HCMV اختلفت تبعًا لمرحلة الإصابة [20]. خلال الـ 24 ساعة الأولى بعد الإصابة ، يعزز استنفاد SLFN5 التعبير عن نسخ الجينات الفيروسية المبكرة والمبكرة ؛ ومع ذلك ، ينعكس هذا في المرحلة المتأخرة ، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن هذه الجينات الفيروسية في غياب SLFN5. نتيجة لذلك ، انخفض عائد تكرار HCMV بشكل طفيف في الخلايا الناقصة 5- SLFN. أحد الاختلافات بين HSV -1 و HCMV هو المسار الزمني للإصابة ، حيث يكون تكرار HSV -1 أسرع بكثير من HCMV.

نظرًا لأن SLFN5 يمنع نسخ ISGs بوساطة STAT 1- [65] ، فقد يؤدي استنفاد SLFN5 إلى زيادة إشارات ISG ، مما يقلل من تكرار HCMV. في الواقع ، أدى هدم SLFN5 إلى مستويات أعلى من تعبير ISG15 ، والتي زادت بشكل أكبر بعد الإصابة بفيروس HCMV [20]. نتيجة لذلك ، يشارك SLFN5 بشكل مباشر في تقليل التعبير الجيني الفيروسي المبكر ، ويبدو أن له تأثيرًا واضحًا على HSV -1 في مراحل لاحقة. فيروس آخر للحمض النووي ، هو الفيروس الغدي ، لم يتأثر بـ SLFN5 ، ولم تؤد العدوى الفيروسية إلى تدهور بروتين SLFN5 [20]. تشير هذه البيانات معًا إلى خصوصية النشاط المضاد للفيروسات عبر عائلة بروتين شلافين ، على غرار ما لوحظ بالنسبة للعائلات الأخرى لعوامل تقييد المضيف.

9. الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

حققت الأبحاث المستمرة والمتعمقة حول عائلة شلافين تقدمًا كبيرًا نحو توضيح أدوار بروتينات شلافين في السنوات الأخيرة. أظهرت الدراسات الحالية أن بروتينات شلافين تلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم كل من الاستجابة المناعية ودورة الخلية. ترتبط بعض هذه البروتينات بقابلية علاج الأورام ومقاومة الأدوية [13-15135] ؛ وبالتالي ، فإن الوظيفة البيولوجية لبروتينات عائلة شلافين في الخلايا السرطانية توفر طرقًا وأفكارًا جديدة للكشف عن الورم وعلاجه. بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر بروتينات شلافين تأثيرًا مثبطًا واسعًا نسبيًا على الفيروسات القهقرية عبر تعديل الحمض النووي الريبي لتثبيط الترجمة. بروتينات شلافين متورطة أيضًا في العدوى الفيروسية بشكل غير مباشر عبر إشارات الإنترفيرون. إن اكتشاف آلية للتثبيط المباشر للتعبير الجيني الفيروسي من خلال ارتباط SLFN5 بالحمض النووي الفيروسي في النواة قد سلط الضوء على التنوع المحتمل في الآليات المضادة للفيروسات لعائلة شلافين.

تظهر العديد من النتائج حتى الآن أن عائلة شلافين لها دور في مجموعة متنوعة من الاستجابات الخلوية ، بما في ذلك تطور الخلايا المناعية والمناعة الذاتية / الفطرية. تعتبر عائلة البروتين هذه ، بلا شك ، هدفًا مهمًا لعلاج السرطان ، فضلاً عن البحث في فهم العدوى الفيروسية والوقاية منها. ومع ذلك ، لا تزال الدراسات الوظيفية على بروتينات شلافين في مهدها ، ولا يزال يتعين حل العديد من الأسئلة المهمة. على الرغم من أن عائلة شلافين تشترك في العديد من المجالات المتشابهة ، إلا أنها تظهر اختلافات وظيفية. تشير هذه الفروق إلى أن أفراد عائلة شلافين يمنحون خصوصية لأنشطتهم المضادة للفيروسات ، مما يبرز أهمية دراسة الخصائص الهيكلية والآليات الوظيفية.

لحسن الحظ ، تم تحديد هياكل للجرذان Slfn13 [24] و SLFN5 البشري [31] ، مما يوفر نظرة ثاقبة للدراسات المستمرة لبروتينات عائلة Schlafen. علاوة على ذلك ، يجب التغلب على قيود التجارب على الحيوانات للتطبيق السريري. أظهرت عائلة Schlafen ميلًا تطوريًا سريعًا في العديد من القوارض ، ودرجة الحفظ بين القوارض وجينات Schlafen البشرية ليست عالية. على سبيل المثال ، SLFN5 و SLFN11 هما الأكثر وفرة والأكثر دراسة في الخلايا المختلفة ، لكن التشابه بين الفئران والبشر في SLFN5 هو 59 بالمائة فقط بناءً على هوية تسلسل الأحماض الأمينية ، ولا يوجد SLFN11 تقويم العظام في الفئران. SLFN5 و SLFN14 هما أخصائيو تقويم العظام الوحيدون المشتركون بين الفئران والبشر (الشكل 1). لذلك ، هناك حاجة لتطوير منصة جديدة ، مثل النماذج العضوية ، يمكن أن تحل محل الدراسات في الجسم الحي.

بالنظر إلى الوظائف المتنوعة لبروتينات عائلة شلافين ، من المتوقع أن تلعب البروتينات الشريكة المختلفة في الخلية دورًا في تنظيمها. على الرغم من عدم نشر أي تقرير عن نتائج النهج البروتيني العالمي للتفاعل ، فمن الأهمية بمكان اكتشاف ودراسة دور الشركاء المرتبطين كعوامل تفرق بين وظيفة وتنظيم النشاط داخل الخلايا لبروتينات عائلة شلافين. يمكن تطبيق دراسة الارتباطات بين مستوى تعبير شلافين والتشخيص بالسرطان على أبحاث أو علاج الورم بوساطة الفيروس باستخدام ناقلات فيروسية. على الرغم من اسمها ، فإن حقل شلافين بعيد كل البعد عن النعاس. ستوفر الدراسات الجارية نظرة ثاقبة مهمة في كل من بيولوجيا الفيروسات والورم وستقترح طرقًا يمكن تسخير أنشطتها الفريدة للتطبيقات العلاجية.

الكاتب الاشتراكات:

وضع المفاهيم ، ETK و MDW ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، ETK ؛ كتابة - مراجعة وتحرير، عاملة منازل؛ التصور ، ETK قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم دعم هذا العمل من قبل برنامج أبحاث العلوم الأساسية من خلال المؤسسة الوطنية للبحوث في كوريا (NRF) بتمويل من وزارة التعليم (2021R1A2C1010313). تلقت عاملات المنازل الدعم جزئيًا من خلال منح من المعاهد الوطنية للصحة (AI115104 و NS082240) وأموال من مستشفى الأطفال في فيلادلفيا.

شكر وتقدير:

نشكر Joe Dybas على تعليقاته على المخطوطة.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. Schwarz، DA؛ كاتاياما ، سي دي ؛ Hedrick ، ​​SM Schlafen ، عائلة جديدة من الجينات المنظمة للنمو التي تؤثر على تطور الخلايا التوتة. الحصانة 1998 ، 9 ، 657-668. [CrossRef]

2. Geserick، P .؛ كايزر ، ف. كليم ، يو. كوفمان ، SHE ؛ Zerrahn، J. تعديل تطور الخلايا التائية وتنشيطها بواسطة أعضاء جدد من عائلة جينات Schlafen (slfn) التي تحتوي على شكل يشبه الهليكاز RNA. كثافة العمليات إمونول. 2004 ، 16 ، 1535-1548. [CrossRef] [PubMed]

3. نيومان ، ب. ؛ تشاو ، إل. ميرفي ، ك. غوندا ، TJ توطين الخلايا الفرعية لعائلة بروتين شلافين. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 2008 ، 370 ، 62-66. [CrossRef] [PubMed]

4 - كوانغ سي. يانغ ، تي ؛ تشانغ ، واي. تشانغ ، إل. Wu ، Q. Schlafen 1 يمنع تكاثر وتشكيل أنبوب الخلايا البطانية السلفية. PLoS One 2014 ، 9 ، e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. برادي ، ج. بوغان ، إل. بوي ، أ. O'Neill، LAJ Schlafen -1 يتسبب في توقف دورة الخلية عن طريق تثبيط تحريض Cyclin D1. J. بيول. تشيم. 2005 ، 280 ، 30723-30734. [CrossRef]

6. أوه ، P.-S. ؛ باتيل ، في بي ؛ ساندرز ، ماساتشوستس ؛ Kanwar، SS؛ يو ، واي. Nautiyal ، J. ؛ باتل ، ب. Majumdar ، APN Schlafen -3 يقلل من التعبير عن علامة الخلايا الجذعية السرطانية وإشارات autocrine / juxtacrine في خلايا سرطان القولون المقاومة لـ FOLFOX. أكون. J. Physiol. الجهاز الهضمي. فيزيول الكبد. 2011 ، 301 ، G347-G355. [CrossRef]

7. باتل ، VB ؛ يو ، واي. داس ، كيه. باتل ، ب. Majumdar، APN Schlafen -3: منظم جديد للتمايز المعوي. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 2009 ، 388 ، 752-756. [CrossRef]

8. ساسانو ، أ. مافروماتيس ، إي. أرسلان ، م ؛ كروزينسكا ، ب. بوشامب ، إم ؛ خون ، إس. تشيو ، T.-L. ؛ أخضر ، كيلوجول ؛ مونشي ، HG ؛ فيرما ، أيه كيه ؛ وآخرون. Human Schlafen 5 (SLFN5) هو منظم للحركة وغزو خلايا سرطان الخلايا الكلوية. مول. خلية. بيول. 2015، 35، 2684–2698. [CrossRef]

9. المرصومي ش. فومهوف-ديكري ، إي. يقلل Basson ، MD Schlafen12 من عدوانية سرطان الثدي الثلاثي السلبي من خلال تنظيم ما بعد النسخ من ZEB1 الذي يحرك تمايز الخلايا الجذعية. خلية. فيسيول. بيوتشيم. 2019 ، 53 ، 999-1014. [CrossRef]

10- المرصومي س. باسيلا ، ياء ؛ دوكتر ، ك. سودربيرج ، م. سينغال ، SK ؛ Vomhof-Dekrey ، EE ؛ Basson ، MD Schlafen 12 مفضل من الناحية المتوقعة ويقلل من C-Myc والانتشار في سرطان الغدة الرئوية ولكن ليس في سرطان الخلايا الحرشفية في الرئة. السرطان 2020 ، 12 ، 2738. [CrossRef]

11. رفيق Nápoles، O .؛ تساو ، أس ؛ سانز أنكيلا ، جي إم ؛ سالا ، ن. بونيت ، سي ؛ باردو ، مل ؛ دينغ ، إل. سيمو ، أو. Saqui-Salces ، M. ؛ بلانكو ، نائب الرئيس ؛ وآخرون. يرتبط تعبير شلافين 5 بحؤول الأمعاء الذي يتطور إلى سرطان المعدة. J. جاسترونتيرول. 2016 ، 52 ، 39-49. [CrossRef] [PubMed]

12. زوبولي ، ج. Regairaz ، M. ؛ ليو ، إي. رينهولد ، مرحاض ؛ فارما ، إس. باليستريرو ، أ. Doroshow، JH؛ بومير ، واي. إنزيم شلافين المفترض للحمض النووي / الحمض النووي الريبي -11 (SLFN11) يعمل على توعية الخلايا السرطانية بالعوامل الضارة بالحمض النووي. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2012 ، 109 ، 15030-15035. [CrossRef] [PubMed]

13. تيان ، إل. سونغ ، س. ليو ، العاشر ؛ وانغ ، واي. شو ، العاشر ؛ هو ، واي. Xu، J. Schlafen -11 يحسس خلايا سرطان القولون والمستقيم تجاه irinotecan. مضاد للسرطان. المخدرات 2014 ، 25 ، 1175-1181. [CrossRef] [PubMed]

14. نوجاليس ، ف. رينهولد ، مرحاض ؛ فارما ، إس. مارتينيز كاردوس ، أ. موتينيو ، سي ؛ موران ، إس. هاين ، ح. سيبيو ، أ. بارناداس ، أ. بومير ، واي. وآخرون. إن التعطيل اللاجيني للحمض النووي (DNA) / الحمض النووي الريبي (DNA) المزعوم SLFN11 في سرطان الإنسان يمنح مقاومة للعقاقير البلاتينية. Oncotarget 2015 ، 7 ، 3084-3097. [CrossRef] [PubMed]

15. ستيوارت ، كاليفورنيا ؛ تونغ ، ص ؛ كاردنيل ، RJ ؛ مرسل.؛ لي ، إل. مثلي الجنس ، سم ؛ Masrorpour ، ف. مروحة ، Y. ؛ بارا ، RO ؛ فنغ ، واي. وآخرون. الاختلافات الديناميكية في الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (EMT) ، وأجهزة الصراف الآلي ، و SLFN11 تتحكم في الاستجابة لمثبطات PARP والسيسبلاتين في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة. Oncotarget 2017 ، 8 ، 28575-28587. [CrossRef] [PubMed]

16. شي ، ك. ويلز ، دينار ؛ جيانغ ، أ. ميلر ، TW يكشف التعبير الجيني المتكامل لعموم السرطان وتحليل حساسية الدواء عن SLFN11 mRNA كعلامة حيوية للورم الصلب تنبئ بالحساسية للعلاج الكيميائي المدمر للحمض النووي. PLoS One 2019 ، 14 ، e0224267. [CrossRef]

17. Winkler، C .؛ أرمينيا ، ياء ؛ جونز ، GN ؛ توبالينا ، إل. بيع ، MJ ؛ بيتريوس ، تي. بيرد ، تي. سيرا ، ف. وانغ ، AT ؛ لاو ، أ. وآخرون. يُعلم SLFN11 مستوى الرعاية والعلاجات الجديدة في مجموعة واسعة من نماذج السرطان. Br. ياء السرطان 2021 ، 124 ، 951-962. [CrossRef]

18. لي ، م. كاو ، إي. جاو ، العاشر ؛ Sandig ، H. ليمر ، ك. بافون إتيرنود ، م. جونز ، تي إي ؛ لاندري ، إس. يلهث.؛ فايتسمان ، دكتوراه في الطب ؛ وآخرون. تثبيط قائم على استخدام الكودون لتخليق بروتين فيروس نقص المناعة البشرية بواسطة شلافين الإنسان 11. Nature 2012، 491، 125-128. [CrossRef]

19. Seong، R.-K .؛ سيو ، إس. كيم ، ج. فليتشر ، SJ ؛ مورغان ، نيفادا ؛ كومار ، م. تشوي ، واي.-ك. Shin ، OS Schlafen 14 (SLFN14) هو عامل مضاد للفيروسات جديد يشارك في التحكم في تكاثر الفيروس. بيولوجيا المناعة 2017 ، 222 ، 979-988. [CrossRef]

20. Kim، ET؛ ديباس ، جي إم ؛ كوليج ، ك. رييس ، إد ؛ السعر ، ص ؛ أختار ، ن. أور ، أ. جارسيا ، بكالوريوس ؛ بوتيل ، سي. تحدد البروتينات المقارنة من Weitzman ، MD شلافين 5 (SLFN5) كعامل تقييد فيروس الهربس البسيط الذي يقمع النسخ الفيروسي. نات. ميكروبيول. 2021 ، 6 ، 234-245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com