يتآزر الصيام قصير الأمد مع علاج السرطان الصلب عن طريق تعزيز المناعة ضد الأورام

ملخص بسيط:

إن تحفيز الاستجابة المناعية لجسمنا لمحاربة السرطان مهم لنجاح علاج السرطان بشكل عام. لزيادة تحسين علاج السرطان الحالي ، تُظهر الأبحاث قبل السريرية أن حمية الصيام قصيرة المدى تعزز فعالية علاج السرطان ، مثل العلاج الكيميائي. حمية الصيام قصيرة الأمد منخفضة السعرات الحرارية وقليلة البروتين لمدة 3-5 أيام. يتم إجراؤها عادة كل أسبوعين. تلخص هذه المراجعة الأدلة قبل السريرية والسريرية على أن حمية الصيام تتآزر مع علاج السرطان من خلال تعزيز المناعة المضادة للأورام.

بعد البحث ، وجد أن مستخلص Cistanche deserticola غني بالمناعة والتأثيرات المضادة للسرطان. قام معهد الهندسة الكيميائية الحيوية ، قسم الهندسة الكيميائية ، جامعة تسينغهوا بتطوير تقنية جديدة لإنتاج جليكوسيدات الفينيثانويد عن طريق ثقافة خلية Cistanche ، وتقدم بطلب للحصول على براءة اختراع وطنية لهذه التكنولوجيا ، وأكملت عملية زراعة الخلايا على نطاق واسع و فصل جليكوسيدات فينيل إيثانويد بحث تنقية ، زيادة محتوى جليكوسيدات فينيل إيثانويد (إجمالي جليكوسيدات) إلى حوالي 10 في المائة من وزن الخلية الجافة.

انقر فوق شراء cistanche tubulosa

خلاصة:

يبدو أن الصيام قصير الأمد (STF) ، باستخدام نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية ومحاكٍ للصيام (FMD) ، يمثل استراتيجية واعدة لتعزيز فعالية السرطان القائمة على العلاج الكيميائي ، مع احتمال التخفيف من السمية. تشير النتائج قبل السريرية إلى أن تعزيز مناعة الورم وانخفاض إشارات النمو ، عن طريق خفض مستويات الأنسولين وعامل نمو الأنسولين 1 (IGF -1) المنتشر يشكلان الآليات الكامنة الكامنة المحتملة. قد يعزز STF الاستجابات المضادة للورم عن طريق تعزيز مناعة الورم وتقليل كبت المناعة المحلي.

تستدعي هذه النتائج مزيدًا من الدراسات التي تركز على الجمع بين STF ، ليس فقط مع العلاج الكيميائي ولكن أيضًا مع العلاج المناعي لتقييم النطاق الكامل لفوائد STF في علاج السرطان. هنا ، نحدد آليات الصيام الأساسية المضادة للسرطان. نلخص الدليل قبل السريري على أن STF يعزز المناعة المضادة للأورام ويخفف من كبت المناعة ، بالإضافة إلى النتائج السريرية التي تبلغ عن التأثيرات المناعية لـ STF أثناء علاجات السرطان المختلفة ، بما في ذلك العلاج المناعي.

الكلمات الدالة:

صيام قصير الأمد نظام غذائي يحاكي الصيام علاج السرطان تعديل المناعة. مناعة السرطان العلاج الكيميائي. العلاج المناعي

1 المقدمة

ترتبط طبيعة الاستجابة المناعية المحلية ارتباطًا وثيقًا بنجاح علاجات السرطان المختلفة [1،2]. الصيام قصير الأمد (STF) كعامل مساعد في علاج السرطان يمكن أن يعزز مناعة الورم ، وبالتالي يزيد من فعالية العلاج الكيميائي والمناعي. الآليات الكامنة الكامنة المحتملة هي زيادة مناعة الورم وتخفيف الورم و / أو كبت المناعة الناجم عن العلاج الكيميائي [3،4]. أثبتت الدراسات قبل السريرية فوائد إضافة الصيام إلى علاج السرطان [5]. وتشمل هذه حماية الخلايا السليمة من السمية الكيميائية مع توعية الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي في نفس الوقت ، مما يؤدي إلى تأخر التقدم [3،5،6]. يقدم عدد متزايد من التجارب السريرية دليلاً على فوائد STF في علاج السرطان ، بما في ذلك الحد من السمية الكيميائية [6-9].

في الدراسات الحديثة ، تُعزى التأثيرات المضادة للسرطان للصيام أيضًا إلى تحسين المناعة ضد الأورام [3،4،10،11]. تشير هذه النتائج إلى أن الصيام يمكن أن يعزز الاستجابة المضادة للأورام عندما يقترن بالعلاج الكيميائي ، ويشجع على المزيد من استكشاف التوليفات مع العلاجات الأخرى ، مثل العلاج المناعي.

على مدى القرن الماضي ، وثقت الدراسات قبل السريرية الفوائد الصحية للتقييد المستمر للسعرات الحرارية اليومية بنسبة 30-60 في المائة مقارنة بالمدخول بالشهرة الإعلانية [12 ، 13].

ومع ذلك ، من الصعب الحفاظ على تقييد السعرات الحرارية المستمر. هذا هو السبب في أن الأبحاث الحالية تركز على الآثار البيولوجية والسريرية لـ STF كبديل أكثر جدوى. صيام الماء فقط آمن لعدة أسابيع للأشخاص الأصحاء [6،14] ولكن يمكن القول إنه أكثر صعوبة من التقييد المستمر للسعرات الحرارية. لذلك تم تصميم أنظمة محاكاة الصيام (FMDs) لتقليد آثارها الفسيولوجية الجزيئية ، مع السماح باستهلاك الأطعمة (منخفضة السعرات الحرارية) ، والتي تتكون أساسًا من الكربوهيدرات المعقدة والأحماض الدهنية الصحية [15]. الحمى القلاعية هي أنظمة غذائية منخفضة السعرات ومنخفضة البروتين وتتألف من 200-1100 سعرة حرارية تقريبًا يوميًا لمدة 3-5 أيام ، وغالبًا ما يتم تكرارها في دورات كل أسبوعين. يمكن تعريف الصيام المتقطع على أنه فترات قصيرة (1-2 يوم) من الصيام أو انخفاض السعرات الحرارية مفصولة بـ 1-5 أيام من الاستهلاك المعتاد للطعام [12]. يُعرَّف الصيام الدوري عادةً بأنه 4 أيام متتالية أو أكثر من السعرات الحرارية المنخفضة ، مفصولة بأسابيع إلى شهور من الاستهلاك المنتظم. يستلزم الأكل المقيد بالوقت تقييد الأكل لمدة تتراوح بين 6 و 10 هكتارات تقريبًا في اليوم. لا يُقصد بالأكل المقيد بالوقت في المقام الأول تقييد المدخول ويمكن أن يكون متساويًا أيضًا [16]. يشير التقييد الغذائي إلى تقليل أو حذف مجموعات معينة من العناصر الغذائية.

أخيرًا ، من الجدير بالذكر مقلدات الحد من السعرات الحرارية لأن هذه الأدوية مصممة لتقليد تأثيرات تقييد السعرات الحرارية دوائيًا مع السماح باستهلاك نظام غذائي منتظم [17]. هنا ، نركز بشكل أساسي على الدراسات التي تقيم آثار الصيام المتقطع / الدوري والحمى القلاعية ولكن في بعض الأحيان نشير إلى نتائج من وحدات الصيام الأخرى. من المهم أن نلاحظ أن أنظمة الصيام المختلفة قد يكون لها تأثيرات مميزة في سياق السرطان أو المناعة المضادة للأورام.

من المعروف أن المناعة ضد الأورام حاسمة لنجاح أي علاج للسرطان [1،2]. يتم تحديده من خلال التوازن بين الاستمناع والتهرب المناعي بواسطة الخلايا السرطانية [3،18]. في بداية التحول الورمي ، تثير الخلايا السرطانية استجابة مناعية ، مدفوعة بالخلايا السامة للخلايا في الجهاز المناعي الفطري ، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية ، والعدلات ، والضامة السامة للخلايا ، وكذلك عن طريق CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا من الجهاز المناعي التكيفي . تلعب خلايا CD4 plus T دورًا داعمًا في الهجوم السام للخلايا. لسوء الحظ ، تبقى الخلايا السرطانية الأقل استنتاجًا للمناعة ويتم اختيارها بشكل إيجابي ، والمعروف أيضًا باسم الانتقاء النسيلي أو التطور. مع تقدم الورم وتطوره ، تحدث مناورات تهرب مناعي أكثر تعقيدًا ، بما في ذلك تلف الأنسجة اللحمية المحيطة للحث على تثبيط المناعة المحلي في البيئة المكروية للورم.

ستحدد هذه المراجعة السردية الآليات الأساسية المقترحة للصيام. بعد ذلك ، سيتم تلخيص الأدلة قبل السريرية لدعم أن STF يعزز المناعة المضادة للأورام ويخفف من كبت المناعة ، بالإضافة إلى النتائج السريرية على التحوير المناعي الناجم عن STF أثناء علاجات السرطان المختلفة ، بما في ذلك العلاج المناعي. أخيرًا ، سيتم مناقشة العقبات والفجوات الحالية في الأدبيات والتوجهات المستقبلية للبحث.

2. الطرق

تم إجراء بحث في الأدبيات في قاعدة بيانات PubMed لتجميع الأدبيات بشكل منهجي لهذه المراجعة السردية ، والتي أسفرت عن 136 نتيجة في 6 نوفمبر 2021 ، وتم فحصها بشكل روتيني حتى 10 ديسمبر 2021. مصطلحات الصيام ، تقييد السعرات الحرارية ، ظواهر الجهاز المناعي ، تعديل المناعة ، تم استخدام الأورام والأورام من بين أمور أخرى ، كما هو موضح في استراتيجية البحث المعروضة في الملف التكميلي S1. في البداية ، كان الاختيار يعتمد على فرز العنوان والمعلومات المجردة ونوع النشر. تم تضمين المقالات إذا كان السرطان وعلاج السرطان هو التركيز الرئيسي. نتيجة لذلك ، تم اختيار 28 مقالًا كما تم تلخيصها في الشكل 1. تم جمع المراجع ذات الصلة من هذه المقالات باستخدام طريقة كرة الثلج.

2.1. الصوم يسبب إعادة البرمجة الأيضية ، ويحفز الالتهام الذاتي ، ويمكن أن يزيد من موت الخلايا المناعية

يسبب الصيام نقصًا في المغذيات على المستوى الجهازي ، مما يؤدي إلى إعادة البرمجة الأيضية ويحث البلعمة الذاتية على المستوى الخلوي عبر مسارات استشعار المغذيات [15 ومن المثير للاهتمام أن الصيام يؤثر بشكل مختلف على الخلايا السليمة مقارنة بالخلايا السرطانية. من ناحية أخرى ، يزيد الصيام من مقاومة الخلايا السليمة للضغوط ، وهي ظاهرة تسمى مقاومة الإجهاد التفاضلي (DSR) (6،7،19 من ناحية أخرى ، فإنه يحسس الخلايا السرطانية للضغوط ، والمعروفة باسم حساسية الإجهاد التفاضلي [5). ، 7،19] ونتيجة لذلك ، يمكن أن يؤدي الصيام إلى شكل من أشكال موت الخلايا يعرف باسم موت الخلايا المناعي (ICD) استجابةً لإشعاع العلاج الكيميائي (5،20）).

إن مقوم نظم القلب ومزيل الرجفان القابل للزراعة هو نوع محدد من موت الخلايا الذي غالبًا ما يثير استجابة مناعية مضادة للأورام (21) ومن المعروف أن بعض العلاجات الكيميائية تحفز مقوم نظم القلب ومزيل الرجفان القابل للزراعة ، مثل ميتوكسانترون وأوكساليبلاتين (22.23） أثناء مقوم نظم القلب ومزيل الرجفان القابل للزراعة ، تفرز الخلايا السرطانية الأدينوزين 5-ثلاثي الفوسفات (ATP) و calreticulin بين البروتينات السطحية الأخرى (24). ATP ، على وجه الخصوص ، يعزز تجنيد الخلايا التغصنية (DCst إلى سرير الورم (24) ، ويحفز الكالريتيكولين امتصاص مستضد الورم بواسطة DCs (21) وبالتالي ، يمكن أن يؤدي زيادة تسلل DC إلى زيادة عرض مستضد ومن ثم استنباط استجابة مناعية خاصة بالورم.

يحث STF على إعادة البرمجة الأيضية عن طريق الخفض المنتظم لتركيزات العديد من هرمونات المغذيات في البلازما ، مثل الجلوكوز والأنسولين وعامل نمو الأنسولين 1IGF -1). مباشرة في اتجاه مجرى مستقبل IGF -1 (IGF -1 R) ، يدمج هدف مسار استشعار المغذيات للثدييات من الراباميسين (mTOR) إشارات نمو الخلية مع الإشارات الأيضية والبيئية عبر فوسفوينوزيتيد 3- كيناز (PI3K) وبروتين كيناز B (Akt oi) [15. 25-271. لذلك ، يؤدي خفض تركيز lhplasma إلى تقليل تنظيم ICF-IR-AKT-mTOR وبروتين أدينوسين أحادي فوسفات دوري كيناز أ (CAMP-PKA) مما يشير إلى انخفاض إشارات مسار mTOR الخلية حول نقص الموارد وتحث على إعادة البرمجة الأيضية للبقاء على قيد الحياة عن طريق خفض الطلب الأيضي وتحويل التمثيل الغذائي للخلايا نحو مصادر الطاقة الأخرى ، مثل الأحماض الدهنية [5،19]. يمكن أن يؤدي انخفاض النشاط الأيضي والانقسامي إلى إعاقة امتصاص الخلايا لسموم العلاج الكيميائي والحد من إحداث الضرر داخل الخلايا في الخلايا السليمة (5191. هذا هو التحول الأيضي الحاسم الذي يؤثر من خلاله الصيام على الخلايا السرطانية والخلايا السليمة بشكل مختلف.

الخلايا السرطانية أقل قدرة على التكيف مع نقص المغذيات الناجم عن STF [5،19].وذلك لأن معظم الخلايا السرطانية تعتمد على تحلل السكر اللاهوائي لإنتاج ATP ، والمعروف باسم تأثير واربورغ (28،29]. تتطلب هذه الحالة الأيضية المتزايدة طاقة وفيرة ولبنات بناء على شكل جلوكوز وجلوتامين لدعم نمو الورم وانتشاره من بين أمور أخرى خصائص الورم [30]. حتى عندما يتوفر الأكسجين والميتوكوندريا الخاصة بهم تعمل ، لا تستخدم الخلايا السرطانية الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا للحصول على الطاقة في شكل ATP [29]. يبدو أن STF يحفز تأثير مضاد لـ Warburg في الخلايا السرطانية ، يتميز بالتحول إلى الفسفرة المؤكسدة وزيادة استهلاك الأكسجين [26،31]. خلال هذا التأثير المضاد لواربرغ ، لاحظت بعض الدراسات زيادة تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والاستماتة [31]. في الواقع ، يجعل STF الخلايا السرطانية أكثر عرضة لضغوطات أخرى ، مثل العلاج الكيميائي [5،19].

يتم إعادة توصيل الخلايا السليمة بعملية التمثيل الغذائي عند الصيام للحث على الالتهام الذاتي ، وتحفيز عمليات الإصلاح الداخلية ، والحماية من التأثيرات السامة للعلاج الكيميائي [6 ، 7 ، 19 ، 21 ، 26 ، 32]. يحث STF البلعمة الذاتية جزئيًا على الأقل من خلال تقليل تنظيم mTOR. الالتهام الذاتي هو عملية تحلل جسيمية تلعب دورًا مهمًا في بقاء الخلية استجابةً لأي نوع من الإجهاد تقريبًا ، بما في ذلك الجوع. إنه يزيل العضيات التالفة ، والبروتينات غير المطوية ، ومسببات الأمراض الغازية. يمكن استخدام نواتج التكسير كوقود و / أو لبنات بناء للخلايا المتعطشة [15،26]. كما يجبر الالتهام الذاتي الخلية على إعطاء الأولوية لآليات الإصلاح الداخلية وقد تمنع التحول الخبيث على المدى الطويل [15،26،33]. علاوة على ذلك ، تقوم الالتهام الذاتي بموازنة إنتاج ROS ، مما يساهم في حماية الخلية من التلف الذي تسببه الجذور الحرة [26]. ومن المثير للاهتمام أن مجموعة متزايدة من الأدلة تشير إلى أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا جوهريًا في إطالة العمر والمدى الصحي الناجم عن تقييد السعرات الحرارية [33].

يحرض STF بشكل مباشر الالتهام الذاتي في الخلايا السرطانية أيضًا [26]. دور الالتهام الذاتي في السرطان معقد. يحفز أحيانًا تطور الورم ، اعتمادًا على نوع ومرحلة تطور الورم [34]. في المقابل ، هناك أيضًا دليل على أن الالتهام الذاتي يمكن أن يمنع نمو الورم ، جزئيًا عن طريق استنفاد الخلايا السرطانية من أسيتيل CoA و ATP [17] ، مما يجعلها أكثر عرضة للعلاج الكيميائي [35]. علاوة على ذلك ، وربما الأهم من ذلك ، يساهم الالتهام الذاتي في التصنيف الدولي للأمراض [5،7،21،24]. وبالتالي ، فإن دور الالتهام الذاتي في السرطان (العلاج) معقد ويبقى بحاجة إلى توضيح بالكامل [21 ، 34 ، 35].

باختصار ، يمكن لـ STF حماية الخلايا السليمة من الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي ، مع توعية الخلايا السرطانية في نفس الوقت بعلاج السرطان. تتحقق هذه الفوائد بشكل أساسي من خلال إعادة البرمجة الأيضية وتحفيز الالتهام الذاتي. وبالتالي ، هناك زيادة في التصنيف الدولي للأورام للخلايا السرطانية ، مما قد يؤدي إلى تعزيز المناعة المضادة للأورام.

2.2. تظهر الأدلة قبل السريرية أن STF يمكن أن يقلل من كبت المناعة ويعزز المناعة ضد الأورام

لقد بحثت العديد من الدراسات قبل السريرية في آليات تعديل المناعة في الصيام ، باستخدام أنظمة غذائية مختلفة للصيام ، كما هو موضح في الجدول 1 [3،4،36]. هنا ، سنركز على الخلايا التائية والضامة ، وسنشرح بالتفصيل كيف يؤثر الصيام على عملية التمثيل الغذائي ، ويقلل من تثبيط المناعة ، ويعزز التجدد ، ويعزز في النهاية المناعة المضادة للأورام ، كما هو موضح في الشكل 2.

يتأثر استقلاب الخلايا التائية بـ STF بطرق مختلفة قصيرة وطويلة المدى. على المدى القصير ، فإن STF لها تأثيرات سلبية على الخلايا التائية المستجيبة ، لأنها تعتمد على تحلل السكر في طلبها الأيضي المرتفع. وبالتالي ، تواجه الخلايا التائية المستجيبة وقتًا أصعب في منافسة الخلايا السرطانية في البيئة المكروية للورم للحصول على العناصر الغذائية أثناء STF [41]. ترتبط حالات انخفاض الجلوكوز بزيادة نسخ الجينات التي تجعل الخلايا التائية معطلة [42]. ومع ذلك ، يمكن أن تُظهر الخلايا التائية ذات نشاط حال السكر المتزايد التي تتميز بإشارات مسار mTOR منخفضة الثبات ، واستجابة استدعاء المستضد ، والقدرة على التكاثر [39-41]. على العكس من ذلك ، فقد تبين أن تثبيط إشارات mTOR باستخدام الرابامايسين يزيد من استدامة الخلايا التائية [43].

على المدى الطويل ، يمكن لخلايا CD8 plus وخلايا الذاكرة التائية التكيف مع تقييد المغذيات [44]. يزيد STF من نشاط مسار البروتين كيناز المنشط أحادي الفوسفات (AMPK) ، والذي يمكن أن يعزز البقاء على المدى الطويل واستقرار النسب من خلال أكسدة الأحماض الدهنية [44،45]. علاوة على ذلك ، تُظهر الخلايا التائية ذات النشاط الأيضي المنخفض ثباتًا متزايدًا وقدرة أكبر على التكاثر لاحقًا [46]. علاوة على ذلك ، Sukumar et al. أظهر أن الخلايا التائية ذات النشاط الأيضي المنخفض ، المستخدمة في العلاج بالنقل بالتبني لنموذج سرطان الجلد ، تتوسط في استجابة أفضل ضد الأورام ، يتضح من زيادة تكاثر الخلايا التائية وتحسين السيطرة على الورم من بين أمور أخرى [47]. لذلك ، تشكل وجبات الصيام طريقة مثيرة للاهتمام لتقليل mTOR- وزيادة إشارات AMPK لتحسين استجابات الخلايا التائية المضادة للورم على المدى الطويل.

الشكل 2.

آليات تعديل المناعة من الصيام قصير الأمد أثناء العلاج المضاد للسرطان. يقلل STF من كبت المناعة ويعزز المناعة المضادة للأورام من خلال الآليات التالية التي تم إنشاؤها من الدراسات قبل السريرية: يؤدي تقليل تنظيم CD73 في الخلايا السرطانية إلى انخفاض إفراز الأدينوزين ، والذي بدوره يقلل من استقطاب البلاعم من النوع M 2- المثبط للمناعة. يؤدي انخفاض إنتاج الهيم أوكسيجينز -1 (HO -1) بواسطة الخلايا السرطانية (والضامة M2) إلى تثبيط الخلايا T (Tregs) التنظيمية على CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا مباشرةً بالإضافة إلى تثبيط مباشر من HO {{ 7}}. يثبط انحلال السكر المنخفض إفراز الخلايا السرطانية للبلاعم وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (M-CSF ، G-CSF). وبالتالي ، يتم تحريك عدد أقل من الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي من نخاع العظم. لوحظ بشكل مركزي تجديد الخلايا الجذعية المكونة للدم للأسلاف اللمفاوية الشائعة (CLP) ، والخلايا التائية الساذجة ، وتراكم خلايا الذاكرة التائية. لوحظت زيادة محيطية في خلايا CD8 plus و CD4 plus T بعد إعادة التغذية وقد تجدد الخلايا التائية المستنفدة بالإضافة إلى زيادة فرصة التعرف على مستضد الورم. تحريض الالتهام الذاتي يحفز تمايز البلاعم M1 المبيد للأورام ، والذي يمكن أن يدعم المناعة المضادة للأورام. الشكل 2 مقتبس من "التحصين المناعي للسرطان" بواسطة BioRender.com (2022).

بالإضافة إلى ذلك ، تعاني الخلايا التائية المستجيبة أقل من كبت المناعة بواسطة الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) أثناء STF كما هو موضح في الشكل 2 [48]. لاحظت دراسة ما قبل السريرية استنفاد Treg (CD4 plus ، CD25 plus ، Foxp3 plus) أثناء محاكاة تقييد السعرات الحرارية (هيدروكسي سيترات ، مثبط لياز سيترات ATP) في فأر مختص بسرطان الرئة (TC -1 غير صغير الخلية) نموذج معالج بالعلاج الكيميائي الذي يحفز التصنيف الدولي للأمراض (ميتوكسانترون أو أوكساليبلاتين) [3]. علاوة على ذلك ، أدى هذا العلاج المركب إلى تحسين التحكم في نمو الورم في سرطان القولون والمستقيم ونموذج الساركوما الليفية MCA205 أيضًا. علاوة على ذلك ، يتطلب هذا التأثير المركب تحريض الالتهام الذاتي وتم توسطه عن طريق استنفاد تردد Tregs [3]. ومن المثير للاهتمام ، أن الفئران المعالجة بالسترات الهيدروكسي أظهرت مستويات من تحريض الالتهام الذاتي مماثلة لتلك الموجودة في الفئران الصائمة لمدة 48 ساعة [3]. على النقيض من ذلك ، لم يُظهر مزيج هيدروكسي سيترات وسيسبلاتين نتائج محسّنة في نموذج الفأر الليفي MCA205 ، ربما لأن سيسبلاتين يسبب التصنيف الدولي للأمراض بشكل ضئيل فقط [3،49]. تشير هذه النتائج معًا إلى أن كلاً من STF وسيترات الهيدروكسي يتآزران مع العلاج الكيميائي المحفز لـ ICD لتحسين الفعالية مقارنة بالعلاج الفردي أو العلاج STF وحده.

دراسة أخرى على الفئران أجراها Di Biase et al. أظهر انخفاضًا في Tregs داخل الورم في نماذج سرطان الثدي B16 و 4T1 بعد 4 أيام من مرض الحمى القلاعية كل أسبوعين لمدة 2-3 دورات بالإضافة إلى العلاج الكيميائي [4]. أدى ذلك إلى زيادة CD8 بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم (TILs) والسمية الخلوية في قاع الورم الموضحة في الشكل 2 والمرتبطة بتطور الورم المتأخر. أظهر تحليل إضافي أن CD8 بالإضافة إلى التسلل والسمية الخلوية المحسّنة كانا يعتمدان على تقليل تنظيم الهيم أوكسيجينز -1 (HO -1). HO -1 هو إنزيم يشارك في تكسير الهيم الحر [50]. غالبًا ما يتم وصف HO -1 لتعديل البيئة المكروية للورم لصالح تطور الورم [51]. من الجدير بالذكر أنه من بين الخلايا الأخرى ، يمكن للخلايا Treg التعبير عن HO -1 لتثبيط مناعة الخلايا التائية المضادة للورم [52] ، مما يجعل HO -1 هدفًا محتملًا مثيرًا للاهتمام للعلاج.

علاوة على ذلك ، Di Biase et al. وجدت أن الخلايا التائية تعاني من التجدد المكونة للدم على STF. لاحظ المؤلفون زيادة في عدد السلالات اللمفاوية الشائعة في نخاع العظم مصحوبة بزيادة انتشار خلايا CD3 plus / CD8 plus الساذجة عند الإصابة بمرض الحمى القلاعية [4]. يمكن أن يساعد هذا التأثير نظريًا على استجابة محددة بوساطة الخلايا التائية المضادة للورم [4] ، حيث قد تستجيب هذه المجموعة الجديدة من الخلايا التائية لمستضدات الورم السابقة أو حديثة التكوين. تاكاكوا وآخرون لاحظ أيضًا زيادة في الخلايا التائية الساذجة (CD44− ، CD8 plus ، CD4 plus) في نخاع عظم الفئران بعد 48 ساعة من الصيام [37].

أفاد باحثون آخرون ، باستخدام تقييد السعرات الحرارية بنسبة 50 في المائة لمدة 6 أسابيع متواصلة في نماذج الفئران ، بإعادة تشكيل حجرة نخاع العظم أيضًا [38] ، وتحديداً تراكم خلايا الذاكرة التائية. لوحظ انخفاض في خلايا CD4 plus و CD8 plus T في الدم المحيطي والأعضاء اللمفاوية الثانوية أيضًا. بدأت إعادة توزيع الخلايا الليمفاوية بعد أسبوع واحد من تقييد السعرات الحرارية وظلت مستقرة لمدة 6 أسابيع على الأقل. زاد عدد خلايا CD4 plus و CD8 plus T بشكل ملحوظ في نخاع العظام بعد 3 أسابيع من تقييد السعرات الحرارية. ارتبط تراكم خلايا الذاكرة المركزية التائية في نخاع العظام أثناء تقييد السعرات الحرارية بتحسين مناعة الورم وفوائد البقاء على قيد الحياة في الفئران التي تتلقى خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الخاصة بسرطان الجلد بعد تحدي ورم الميلانوما في 3 أسابيع من تقييد الطاقة [38].

بالإضافة إلى ذلك ، Cheng et al. لاحظ تأثيرات تجديد الخلايا الجذعية المكونة للدم في الفئران التي صامت لمدة 48-12 0 ساعة حول العلاج الكيميائي سيكلوفوسفاميد لمدة ست دورات في 12-14 يومًا. كان تجديد الخلايا الجذعية المكونة للدم يعتمد على تقليل تنظيم إشارات IGF -1 / PKA ، وهو تكملة مهمة للغدد الصماء للصيام [39]. علاوة على ذلك ، انخفض معدل الوفيات بسبب العلاج الكيميائي بشكل كبير (p <0.01) في الفئران الصائمة لمدة 48 ساعة (ن=10) مقارنة بالفئران التي تتغذى على الشهرة (ن=10).

في المقابل ، لا تستفيد الخلايا المثبطة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) المعززة للورم من تجديد المكونة للدم [40]. أظهرت إحدى الدراسات أن تردد MDSC (CD11b plus ، Gr1 plus) كان مشابهًا في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) ولكنه انخفض في الطحال بعد دورتين من 4- يوم من مرض الحمى القلاعية (مع تقييد السعرات الحرارية بنسبة 50٪ أو 70٪) متبوعًا باتباع 10- نظامًا غذائيًا شهيرًا لمدة يوم في نموذج 4T1 لفأر سرطان الثدي [40]. علاوة على ذلك ، تم الكشف عن انخفاض كبير في MDSCs المقيمين في الورم وزيادة نسبة الخلايا التائية إلى MDSC في PBMCs [53].

تم تحقيق نتائج مماثلة في دراسة باستخدام الصيام المتقطع في نماذج الأورام قبل السريرية 4T1 و 4T07 ، حيث ارتبط انخفاض تراكم MDSCs المحبب في الطحال بانخفاض نمو الورم [54]. أظهرت دراسة أخرى أن تقليل تحلل السكر بواسطة 2- deoxy-D-glucose يثبط إنتاج الخلايا المحببة والمستعمرات الضامة عن طريق الخلايا السرطانية ، مما أدى إلى تقليل تعبئة MDSC في النموذج 4T1 قبل الإكلينيكي كما هو موضح في الشكل 2 [55) ]. ارتبط هذا التأثير بتحسين مناعة الخلايا التائية ، وتثبيط نمو الورم ، والبقاء لفترات طويلة [55].

بعد أن يتم تعبئة MDSCs بواسطة الخلايا السرطانية ، يمكن أن تتمايز إلى مجموعة غير متجانسة من الضامة المرتبطة بالورم (TAMs) [56]. أثناء مرض الحمى القلاعية ، تتمايز هذه الضامة بشكل أقل فعالية إلى النمط الظاهري M2 ، وهو TAMs المثبط للمناعة [36،57]. أظهرت دراسة أُجريت على نماذج سرطان القولون والمستقيم أنه عند الإصابة بمرض الحمى القلبية ، يتم تقليل تعبير CD73 بواسطة الخلايا السرطانية وهذا يحد من إطلاق الأدينوزين في البيئة خارج الخلية ، وبالتالي يمنع التحول المعتمد على الإشارة JAK1 / STAT3 نحو البلاعم M2 [36]. يمكن التوسط في استقطاب الضامة نحو النمط الظاهري M {11}} القاتل للأورام بدلاً من النمط الظاهري M 2- المثبط للمناعة من خلال الالتهام الذاتي [58]. يمكن للصوم أن يحث على البلعمة الذاتية (على الأقل جزئيًا) عن طريق تقليل إشارات mTOR. لذلك ، فإن تقليل تنظيم mTOR الناجم عن مرض الحمى القلاعية يمكن أن يخفف جزئيًا من تثبيط المناعة الذي يحركه TAM حيث يمكن لعوامل استهداف mTOR و PI3K تعديل كبت المناعة الناجم عن البلاعم [57،59]. يعد تعديل TAMs عن طريق الصيام من خلال هذه الآليات استراتيجية مثيرة للاهتمام نظرًا لأن البيئة المكروية للورم تضم ما يصل إلى 50 بالمائة من TAMs في بعض الأورام الصلبة وترتبط المستويات العالية من TAMs بالتشخيص المعاكس [57 ، 60].

ومن المثير للاهتمام ، أن بعض M 2- مثل TAMs تعرض تعبيرًا متزايدًا عن HO -1 الذي يمكن أن يثبط المناعة ضد الأورام [50،61،62]. ترتبط المستويات العالية من تعبير HO -1 في الخلايا السرطانية أو اللحمية بالتأثيرات المضادة للاستماتة بالإضافة إلى مقاومة العلاج وسوء التشخيص [63]. استكشفت الدراسات قبل السريرية استهداف HO -1 في العلاج المضاد للسرطان. على سبيل المثال ، Alaluf et al. أظهر أن حذف H O الخاص بالنخاع العظمي -1 أدى إلى تحسين CD8 النوعي للمستضد بالإضافة إلى السمية الخلوية عند التحصين العلاجي في نموذج فأر التوتة (EG7 / OVA) [50].

أظهرت دراسة أخرى أن استخدام ميسوبورفيرين القصدير لتثبيط تعبير HO -1 في TAMs المثبطة للمناعة (بروتين تنشيط الخلايا الليفية ألفا بلس) في الفئران الحاملة للورم (LL2 / OVA) سمح بتحكم أفضل في نمو الورم [61]. Muliaditan et al. استخدم mesoporphyrin القصدير مع 5- فلورويوراسيل لعكس تثبيط المناعة بواسطة نشاط HO المشتق من النخاع العظمي -1 في نموذج الفئران العفوي لسرطان الثدي [62]. بالإضافة إلى ذلك ، كان التحكم في نمو الورم المناعي متفوقًا مقارنةً بتثبيط نقطة التفتيش المناعي ، ربما بسبب تحسين وظيفة CD8 بالإضافة إلى وظيفة المستجيب للخلايا التائية [62]. لذلك ، فإن استهداف HO -1 بمرض الحمى القلاعية قد يكون استراتيجية واعدة للحد من كبت المناعة وتعزيز المناعة المضادة للأورام [4،26] ، مع الأخذ في الاعتبار هذه النتائج.

2.3 دراسات إكلينيكية عن الصيام مع علاج السرطان

أظهرت التجارب السريرية آثارًا مفيدة لعقار STF في علاج السرطان ، مثل انخفاض زيادة تلف الحمض النووي في PBMCs بعد إعطاء العلاج الكيميائي [8،9،11،64-67] وتقليل الآثار الجانبية السريرية وربما تحسين نوعية الحياة (QoL) ) ، كما هو موضح في الجدول 2 [865]. من المهم ملاحظة أن هذه الدراسات صغيرة ويجب التحقق من صحتها من خلال تجارب أكبر.

في البداية ، سلسلة حالة بقلم Safdie et al. تم الإبلاغ عنها عن المرضى (ن {0}}) الذين تم تشخيص إصابتهم بأنواع مختلفة من السرطانات ، والذين صاموا الماء فقط لمدة 48-140 ساعة قبل العلاج الكيميائي و / أو 5-56 ساعة بعد العلاج الكيميائي [9]. كان المرضى تحت سيطرتهم ، فبعض دورات العلاج الكيماوي كانت مصحوبة بالصيام وأخرى لا. أبلغ ستة من كل عشرة مرضى عن آثار جانبية أقل للعلاج الكيميائي ، مثل التعب والضعف ومشاكل الجهاز الهضمي عند الصيام. يعاني أحد المرضى من انخفاض كبت نقي العظم. تشير هذه النتائج إلى أن STF يمكن أن يخفف من السمية التي يسببها العلاج الكيميائي.

تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة من قبل Dorff et al. في تجربة جدوى أخرى. تم تقسيم عشرين مريضًا مصابًا بأورام خبيثة متنوعة إلى ثلاث مجموعات ، صاموا بالماء فقط لمدة (1) 24 ساعة أو (2) 48 ساعة ، أو (3) 48 ساعة قبل و 24 ساعة (72 ساعة إجمالاً) بعد العلاج الكيميائي البلاتيني [ 66]. علاوة على ذلك ، تميل أكثر من أو تساوي 48 ساعة من الصيام إلى أن تكون مرتبطة بانخفاض تلف الحمض النووي في كريات الدم البيضاء (ص=0. 08) التي تم تقييمها بواسطة اختبار COMET. كان هناك أيضًا اتجاه غير مهم نحو قلة العدلات من الدرجة 3 أو 4 في مجموعتي 48 و 72- ساعة مقارنةً 24- بفوج الصيام (ص=0. 17).

علاوة على ذلك ، Bauersfeld et al. وجدت مؤشرات على أن الصيام عن الماء فقط لمدة 60 ساعة حول إعطاء العلاج الكيميائي كان مرتبطًا بدرجة أعلى في QoL ومعاناة أقل من التعب في 34 مريضًا بسرطان أمراض النساء [65]. في هذه التجربة الصغيرة المتقاطعة ، تم اختيار المرضى بشكل عشوائي للصيام خلال النصف الأول من دورات العلاج الكيميائي ، متبوعًا باتباع نظام غذائي منتظم خلال النصف الثاني ، أو العكس (NCT01954836).

دراسة تجريبية عشوائية بواسطة de Groot et al. (NCT01304251) تضمنت 13 مريضة بسرطان الثدي في مراحل مبكرة ، نصفهن صامن بالماء فقط لمدة 24 ساعة قبل وبعد العلاج الكيميائي [67]. أشارت النتائج إلى أن الصيام المائي فقط قد يقلل من التحريض و / أو يسرع من استعادة تلف الحمض النووي الناجم عن العلاج الكيميائي في PBMCs الصحية ، كما تم تقييمه بواسطة شدة y-H2AX في CD45 plus و CD3 بالإضافة إلى الخلايا اللمفاوية التائية [66]. تشير هذه النتائج إلى أن الصيام قد يحمي الخلايا السليمة من تلف الحمض النووي الناجم عن العلاج الكيميائي [66،67].

هذا الاستدلال مدعوم بنتائج المرحلة الثانية العشوائية من تجربتنا المباشرة (إعادة تقييد التغذية كعامل مساعد للعلاج الكيميائي المساعد لسرطان الثدي السلبي 2-) ، والتي تضمنت المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً بين الحمى القلاعية والوجبات الغذائية العادية قبل 3 أيام وعلى أساسها. يوم من العلاج الكيميائي المساعد الجديد ، مما يدل على أن مرض الحمى القلاعية قلل من تلف الحمض النووي في الخلايا اللمفاوية التائية بعد إعطاء العلاج الكيميائي مقارنة بذراع النظام الغذائي العادي (ص=0. 045) [8].

على الرغم من أنه كان لابد من إجهاض الدراسة في منتصف الطريق لأسباب عملية وإحصائية ، فقد حدثت استجابة إشعاعية كاملة أو جزئية للورم في كثير من الأحيان في المرضى الذين يتلقون مرض الحمى القلاعية (OR 3.168 ؛ CI 1.062–9.446 ؛ ص=0. 039). علاوة على ذلك ، كشف تحليل الاستجابة المرضية لكل بروتوكول أن فقدان الخلايا السرطانية بنسبة 90-100٪ كان من المرجح أن يحدث في مجموعة مرض الحمى القلاعية (OR 4.109؛ 95٪ CI 1.297–13.02؛ p=0. 016) . لم نلاحظ أي اختلاف في سمية الدرجة 3 أو 4 بين ذراعي العلاج ، على الرغم من أنه من الجدير بالذكر أن ديكساميثازون لتخفيف السمية قد تم حذفه في ذراع الحمى القلاعية. أخيرًا ، ظهر تحسن جودة الحياة ومجال إدراك المرض في المرضى الذين يتلقون مرض الحمى القلاعية [68]. للبناء على هذه النتائج ، نقوم بإعداد تجربة DIRECT2 للتحقق من صحة النتائج في مجموعة أكبر من المرضى (المنح الممنوحة).

في الآونة الأخيرة ، Vernieri et al. نشر نتائج تجربة قائمة على الملاحظة لتقييم تأثير 5- دورة يوم من مرض الحمى القلاعية كل 3-4 أسابيع في المرضى (ن=101) المصابين بأنواع مختلفة من السرطان [11]. كشف تحليل التدفق الخلوي لـ PBMCs (n {5}}) عن انخفاض في مجموعات MDSCs الطرفية (CD14 بالإضافة إلى HLA-DRneg و CD14 بالإضافة إلى بروتين موت الخلية المبرمج 1 ligand plus (PD-L1) و CD15 plus) و CD3 بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى الخلايا التائية بعد كل دورة مرض الحمى القلاعية.

علاوة على ذلك ، تسبب مرض الحمى القلاعية في زيادة نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية للخلايا (NK) بالإضافة إلى زيادة نشاط CD4 plus و CD8 plus TIL المحدد بواسطة بروتين موت الخلية المبرمج 1 (PD -1) والتعبير المشترك CD69. كانت هذه الملاحظات مصحوبة بتكوين مناعي متغير داخل الورم ، وبشكل أكثر تحديدًا تمت زيادة عدد الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى زيادة الخلايا DC و NK المنشط ، بالإضافة إلى التواقيع المناعية المنشطة لغاما الإنترفيرون والتي ترتبط بشكل عام بتشخيص أفضل في السرطان. في مجموعة فرعية من 18 مريضًا بسرطان الثدي يخضعون لعملية جراحية ، أظهرت عينة الاستئصال انخفاضًا ملحوظًا في تلطيخ IGF -1 R وزيادة CD8 بالإضافة إلى TILs مقارنةً بالخزعة المزدوجة السابقة على مرض الحمى القلاعية.

علاوة على ذلك ، اقترحت تحليلات بيانات RNA-seq للتواقيع النسخية زيادة في الضامة من النوع M 1- ، في حين أن الضامة M2 لم تتغير بشكل ملحوظ بعد مرض الحمى القلاعية. تم دعم هذه النتائج بواسطة الكيمياء المناعية لـ CD8 بالإضافة إلى TILs و CD68 plus cells و Perforin 1 و granzyme B و IGF -1 R و phosphor-IGF -1 R. بشكل منسق ، تدعم هذه البيانات النظرية القائلة بأن الصيام يعزز المناعة المضادة للأورام وتدعو إلى مزيد من التحقيق في فعالية الصيام المضادة للأورام في التجارب السريرية العشوائية الأكبر.

2.4 يمكن أن يتضافر الصيام مع علاجات السرطان الأخرى ، بما في ذلك علاج الغدد الصماء ، والإشعاع ، والعلاج المناعي

جمعت العديد من الدراسات متعدية الصيام مع طرق علاج السرطان بخلاف العلاج الكيميائي ، مثل علاج الغدد الصماء والعلاج الإشعاعي والعلاج المناعي والعلاج الموجه [10،69-71].

كافا وآخرون افترضنا أن الصيام يمكن أن يدعم علاج الغدد الصماء لأن 75 في المائة من جميع سرطانات الثدي هي مستقبلات هرمونية موجبة (HR plus) و IGF -1 وإشارات الأنسولين عبر محور PI3K-Akt-mTOR تعزز نشاط هذا الهرمون مما يؤدي إلى مقاومة الغدد الصماء [69]. أظهر المؤلفون أن الحمى القلاعية تعزز فعالية fulvestrant و tamoxifen في نموذج فأر HR بالإضافة إلى سرطان الثدي ، من خلال تنظيم استجابة النمو المبكر 1 (EGR1) ، والتي تزامنت مع انخفاض إشارات PI3K-Akt-mTOR.

علاوة على ذلك ، أظهر المؤلفون أن مثبط الكيناز 4/6 المعتمد على السيكلين palbociclib جنبًا إلى جنب مع fulvestrant ودورات FMD الدورية أدت إلى التحكم في الورم لفترات طويلة وعكس مقاومة الأدوية المكتسبة في الجسم الحي (n=18). تم التحقق من صحة هذه الملاحظات في المرضى الذين يعانون من HR بالإضافة إلى سرطان الثدي (ن=36) الذين تلقوا مجموعة متنوعة من علاجات الغدد الصماء. تم قياس المستويات المنخفضة من تداول الأنسولين و IGF -1 واللبتين بعد متوسط ​​5-6 دورات من مرض الحمى القلاعية لمدة 5 أيام في تجربة جدوى. استمرت هذه التغيرات الأيضية لمدة 1-3 أسابيع بعد مرض الحمى القلاعية لعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) -1 واللبتين. تلقى أربعة مرضى علاجًا بالغدد الصماء و palbociclib جنبًا إلى جنب مع مرض الحمى القلاعية وأظهروا نتائج واعدة ، مثل البقاء على قيد الحياة لفترة أطول بدون تقدم [69].

مانوكيان وآخرون. درس التأثيرات المعدلة للمناعة لتقييد السعرات الحرارية في سرطان الثدي الثلاثي السلبي في الفئران المعالجة بالعلاج الإشعاعي (RT) [7 0]. بينما روجت RT لتصنيف ICD ، فقد زادت أيضًا النسبة المئوية لخلايا CD4 بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى خلايا Foxp3 بالإضافة إلى T بين TIL. في المقابل ، تمت زيادة نسبة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية إلى نسبة Treg في TILs أربعة أضعاف في الفئران المقيدة بالسعرات الحرارية (1.11 بالمائة في مجموعة RT مقابل 4.2 بالمائة في المجموعة المقيدة بالسعرات الحرارية بالإضافة إلى مجموعة RT ؛ P <0.002). تم التحكم في الورم الناجم عن تقييد السعرات الحرارية جزئيًا على الأقل بواسطة الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، حيث أدى استنفاد الأجسام المضادة التي يسببها المضاد للقرص المضغوط 8- أثناء تقييد السعرات الحرارية إلى نمو سريع للورم وانخفاض متوسط ​​البقاء على قيد الحياة. علاوة على ذلك ، تمت زيادة تعبير PD -1 في تحليل التألق المناعي للخلايا التائية التسلل إلى الورم CD3 بالإضافة إلى CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في الفئران المقيدة بالسعرات الحرارية مقارنة بالفئران التي تمت تغذيتها بالشهرة الإعلانية ، والتي من المحتمل أن تعكس التنشيط المعزز للخلايا التائية.

في الواقع ، تم تعزيز مناعة الورم وانخفضت أعداد Treg في الفئران التي تلقت العلاج الإشعاعي المصحوب بتقييد السعرات الحرارية [70]. وتجدر الإشارة إلى أن مرضى سرطان الثدي في المراحل المبكرة الذين يخضعون للعلاج الإشعاعي أثناء تلقيهم 75 في المائة من السعرات الحرارية الأساسية للنظام الغذائي (ن=28) أظهروا علامات تدل على انخفاض كبت المناعة الجهازي ، والذي يُعرف بأنه انخفاض مستويات المصل من مستقبلات IL 2- ، مستقبل IL10 و TGF - 2 و TGF - 3 ، عند مقارنته بالمرضى الذين عولجوا باستخدام RT فقط (n=10) ​​[70].

أظهرت دراسة تجريبية في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة مع العديد من نماذج الأورام التوليفية أن التجويع قصير المدى لمدة 48-72 ساعة يحسس الخلايا السرطانية لحصار نقطة التفتيش المناعي بالأجسام المضادة ضد مرض باركنسون -1 [10]. أدى التجويع قصير المدى والعلاج المناعي المضاد للـ PD -1 إلى تثبيط تطور ورم خبيث في سرطان الثدي وسرطان الجلد. كان هذا التأثير المضاد للورم يعتمد على خلايا CD8 plus. بالإضافة إلى ذلك ، زادت مجموعة العلاج من نسبة CD8 plus / Treg داخل الورم وعززت المناعة الخاصة بالورم.

على العكس من ذلك ، أفاد المؤلفون أن مضادات PD -1 / المقاومة العلاجية مرتبطة بمستويات البلازما العالية من IGF -1 أو تعبير مستقبلات IGF -1 الورم العالي في مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، والذي يشير إلى أن خفض IGF -1 من خلال STF قد يكون مفيدًا. في نموذج آخر للفأر قبل السريري ، Lévesque et al. استخدمت إستراتيجية ثلاثية للعلاج الكيميائي المحفز لمزيل الرجفان القابل للزراعة (ميتوكسانترون وأوكساليبلاتين) جنبًا إلى جنب مع محاكيات الصيام أو تقييد السعرات الحرارية (هيدروكسي سيترات أو سبيرميدين) ومثبطات نقاط التفتيش المناعية التي تستهدف التفاعل بين PD -1 و ligand [71]. عالجت هذه الإستراتيجية معظم الفئران الحاملة للورم من خلال إنشاء تحكم يعتمد على الخلايا التائية في نمو الورم ، بينما أدى العلاج الكيميائي المحفز لمزيل الرجفان القابل للزراعة بدون صيام أو محاكيات تقييد السعرات الحرارية إلى توعية الورم بشكل طفيف للعلاج باستخدام الحصار المفروض على PD -1 وحده [71 ].

توضح هذه النتائج متعدية الإمكانات التآزرية للجمع بين العلاج المناعي الكيميائي وأنظمة الصيام. بالاقتران مع الأدلة الداعمة لتأثيرات مناعة STF ، هناك ما يبرر التجارب السريرية التي تحقق في الجمع بين الصيام أو مرض الحمى القلاعية مع العلاج المناعي (الكيميائي) أو العلاج الموجه.

3. مناقشة

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن STF كعامل مساعد لعلاجات السرطان المختلفة يمكن أن يحسن المناعة المضادة للأورام ، عن طريق تقليل كبت المناعة وتعزيز CD8 بالإضافة إلى السمية الخلوية. بالإضافة إلى ذلك ، يحفز STF تجديد الخلايا الجذعية المكونة للدم وتراكم خلايا الذاكرة التائية في حجرة نخاع العظم في نماذج الفئران السرطانية المعالجة بالعقاقير ، والتي ارتبطت بزيادة عدد الخلايا التائية الساذجة في بعض الدراسات [4،38،72]. علاوة على ذلك ، ارتبط الانخفاض الناجم عن الصيام في كبت المناعة الناجم عن الورم بتحسين التشخيص في الجسم الحي. تقدم هذه النتائج حجة قوية للتآزر بين الصيام وعلاجات السرطان الأخرى. نجحت العديد من الدراسات المترجمة في استكشاف الإمكانات التآزرية للتوليفات مع العلاج المناعي الكيميائي والعلاج الموجه والإشعاعي والغدد الصماء. يمكن للبحوث المستقبلية أن تبني على هذه الركائز الأساسية.

وقد لوحظ تأثير مفيد لعقار STF على الآثار الضارة للعلاج الكيميائي في العديد من التجارب السريرية [9،65]. تمشيا مع هذه الملاحظات ، لم يؤد إغفال الديكساميثازون إلى زيادة الآثار الجانبية في مرضى سرطان الثدي الذين يتلقون مرض الحمى القلاعية في التجربة المباشرة ، على الرغم من سمية العوامل المضادة للسرطان [8]. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى PBMCs ضرر أقل للحمض النووي الناجم عن العلاج الكيميائي في هؤلاء المرضى ، مما يشير إلى أن مرض الحمى القلاعية يحمي من السمية الكيميائية [8]. تدعم هذه النتائج نموذج DSR ، الذي يتنبأ بأن الخلايا والأنسجة السليمة محمية بشكل أفضل ضد السمية الكيميائية بواسطة STF [6،19]. أخيرًا ، أظهرت تجربتنا المباشرة بعض الآثار المفيدة لإضافة الحمى القلاعية إلى العلاج الكيميائي المساعد الجديد على الاستجابة السريرية [8]. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من صحة النتائج قبل السريرية ، فضلا عن الآثار السريرية الإيجابية الأولية لعقار STF على العلاج المضاد للسرطان.

لا يزال الامتثال يمثل تحديًا للصيام في الممارسة السريرية. يمكن أن تساعد الاختلافات في الخيارات الغذائية والمذاق ، بالإضافة إلى الدعم من قبل أخصائي التغذية أو أخصائي التغذية. يجب أن تتضمن الدراسات المستقبلية هذه التدابير وغيرها لتحسين الامتثال. سيكون المرضى أكثر تحفيزًا للالتزام بالقواعد الغذائية بمجرد تأكيد دليل الفعالية كما حدث قبل الإكلينيكي. أخيرًا ، يلزم فهم أفضل لـ STF و FMD على جهاز المناعة والمناعة المضادة للورم. نحن نبدأ حاليًا دراسة FIND (تأثير نظام محاكاة الصيام على جهاز المناعة: دراسة استكشافية ؛ NCT04833439) لفحص التأثيرات المناعية لمرض الحمى القلاعية في الأفراد الأصحاء بعمق ، باستخدام تحليل RNA NanoString على PBMCs التي تم جمعها قبل وبعد دورتين من 4- يوم من مرض الحمى القلاعية. ستساعد نتائج هذه التجربة الاستكشافية الصغيرة على فهم أفضل لاتجاه تأثيرات تعديل المناعة لمرض الحمى القلاعية ، والتي بدورها ستساعد في إعداد التجارب السريرية المستقبلية ، مثل تجربة DIRECT -2 (التوظيف المتوقع في عام 2022) .

4 - نتائج

في نماذج ما قبل السريرية ، يمكن أن يدعم STF المناعة المضادة للأورام عن طريق زيادة المناعة وتخفيف كبت المناعة. يستدعي هذا الدليل إجراء تجارب سريرية تحقق في الجمع بين الصيام أو STF مع العلاج المناعي الكيميائي وطرق علاج السرطان الأخرى ، ودراسة آثار STF على الجهاز المناعي. في المستقبل ، تعد التجارب السريرية الكبيرة للمرحلة الثالثة ضرورية لتقييم ما إذا كانت أنواع علاج السرطان STF تعزز الفعالية العلاجية أم لا.

5. الرسائل الرئيسية

• تظهر الأدلة قبل السريرية أن STF يمكن أن يقلل من الأحداث الضائرة ويحسن التأثيرات المضادة للورم للعلاج الكيميائي.

• تظهر الأدلة قبل السريرية أن STF يمكن أن يقوي المناعة المضادة للأورام ، جزئياً عن طريق تعزيز المناعة وتخفيف كبت المناعة الناجم عن الورم.

• تظهر التجارب السريرية أن الصيام قصير الأمد حول العلاج الكيميائي آمن في مجموعة مختارة من المرضى المناسبين وقد يزيد من فعالية العلاج الكيميائي

• (ما قبل) الأدلة السريرية تشير إلى أن أنظمة الصيام قد تخفف من الآثار المثبطة للمناعة للعلاج الكيميائي.

• هناك حاجة لمزيد من الدراسات للتأكد من أن STF يعزز فعالية علاج السرطان ، مثل العلاج الكيميائي والعلاج المناعي ، من خلال تعزيز مناعة الورم.

الكاتب الاشتراكات:

ساهم جميع المؤلفين في إعداد هذه المخطوطة. الكتابة - المسودة الأصلية والتحرير ، NdG ؛ التصور - الشكل والجدول ، NdG ؛ كتابة - مراجعة وتحرير ، JRK و HP و SHvdB لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

الاختصارات

AKT ، بروتين أكيت كيناز ب

AMPK بروتين كينيز أدينوسين أحادي الفوسفات المنشط

أدينوسين ATP 50 - ثلاثي الفوسفات

cAMP-PKA بروتين أدينوسين أحادي الفوسفات الدوري كيناز أ

السلف اللمفاوي الشائع CLP

سيكلوفوسفاميد CP

استجابة CR كاملة

العلاج الكيميائي بالتصوير المقطعي المحوسب

الخلايا المتغصنة DC

مقاومة الإجهاد التفاضلي DSR

دوكسوروبيسين DXR

مصفوفة خارج الخلية ECM

الاستجابة المبكرة للنمو EGR1 1

نظام غذائي يحاكي الصيام

عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة G-CSF

مستقبل عامل نمو البشرة البشري HER2 2

HO -1 الأكسجين الهيم -1

الموارد البشرية بالإضافة إلى مستقبلات الهرمون إيجابية

موت الخلايا المناعي ICD

الإنترفيرون جاما

عامل النمو 1 للأنسولين IGF -1

مستقبل عامل نمو الأنسولين 1 IGF1R

عامل تحفيز مستعمرة البلاعم M-CSF

MDSC الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع

الهدف mTOR للثدييات من الرابامايسين

ميتوكسانترون MTX

NK خلية قاتلة طبيعية

أوكس أوكساليبلاتين

خلية أحادية النواة في الدم المحيطي PBMC

PD1 بروتين موت الخلية المبرمج 1

PD-L1 بروتين موت الخلية المبرمج 1 يجند

PI3K فوسفوينوزيتيد 3- كيناز

استجابة جزئية للعلاقات العامة

جودة الحياة QOL

أنواع الأكسجين التفاعلي ROS

العلاج الإشعاعي RT

نظام الصيام قصير الأمد

تاك دوسيتاكسيل / دوكسوروبيسين / سيكلوفوسفاميد

الضامة المرتبطة بالورم TAM

TIL ورم التسلل الليمفاوية

الخلايا التائية التنظيمية Tregs

مراجع

1. Zitvogel، L .؛ أبتوه ، إل. Ghiringhelli، F.؛ Kroemer ، G. الجوانب المناعية للعلاج الكيميائي للسرطان. نات. القس إمونول. 2008 ، 8 ، 59-73. [CrossRef] [PubMed]

2. أندريه ، ف. ديتشي ، MV ؛ Dubsky ، P. ؛ سوتيريو ، سي. كوريجليانو ، جي. دنكرت ، سي ؛ Loi، S. Molecular pathways: إشراك المسارات المناعية في الاستجابة العلاجية ونتائج سرطان الثدي. كلين. الدقة السرطان. عن. جيه. مساعد. الدقة السرطان. 2013 ، 19 ، 28-33. [CrossRef] [PubMed]

3 - بيتروكولا ، ف. بول ، ياء ؛ فاكشيلي ، إي. راو ، س. Enot ، موانئ دبي ؛ باراكو ، إي ؛ ليفيسك ، إس. كاستولدي ، ف. Jacquelot ، N. ؛ يامازاكي ، ت. وآخرون. تعمل مقلدات تقييد السعرات الحرارية على تعزيز المراقبة المناعية المضادة للسرطان. خلية سرطانية 2016 ، 30 ، 147-160. [CrossRef] [PubMed]

4. Di Biase، S. لي ، سي. براندهورست ، إس. مانس ، ب. ؛ بونو ، ر. تشنغ ، CW ؛ كاكيوتولو ، م. مارتن مونتالفو ، أ. دي كابو ، ر. وي ، م. وآخرون. النظام الغذائي المحاكي للصيام يقلل HO -1 لتعزيز السمية الخلوية للورم بواسطة الخلايا التائية. خلية سرطانية 2016 ، 30 ، 136–146. [CrossRef]

5. لي ، سي. Raffaghello ، L. براندهورست ، إس. Safdie ، FM ؛ بيانكي ، جي ؛ مارتن مونتالفو ، أ. بستويا ، ف. وي ، م. هوانج ، س. ميرلينو ، أ. وآخرون. دورات الصيام تؤخر نمو الأورام وتحسس مجموعة من أنواع الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي. علوم. ترجمة. ميد. 2012 ، 4 ، 124ra27. [CrossRef]

6. لي ، سي. Safdie ، FM ؛ Raffaghello ، L. وي ، م. ماديا ، ف. باريلا ، إي. هوانج ، د. كوهين ، ب. بيانكي ، جي ؛ لونغو ، في دي ؛ وآخرون. تؤدي المستويات المنخفضة من IGF-I إلى الحماية التفاضلية للخلايا الطبيعية والسرطانية استجابة للصيام وتحسين مؤشر العلاج الكيميائي. الدقة السرطان. 2010 ، 70 ، 1564-1572. [CrossRef]

7 - دي جروت ، إس. Pijl ، H. ؛ فان دير هوفين ، JJM ؛ Kroep، JR آثار الصيام قصير الأمد على علاج السرطان. J. إكسب. كلين. الدقة السرطان. 2019 ، 38 ، 209. [CrossRef]

8. دي جروت ، إس. لوغتنبرغ ، آر تي ؛ كوهين ، د. ويلترز ، MJP ؛ احسان انا. Vreeswijk ، ميلا في الغالون ؛ سميت ، فاتو ؛ دي جراف ، هـ. Heijns، JB؛ Portielje، JEA؛ وآخرون. الصيام يحاكي النظام الغذائي كعامل مساعد للعلاج الكيميائي المساعد لسرطان الثدي في المرحلة 2 العشوائية المباشرة متعددة المراكز. نات. كومون. 2020، 11، 3083. [CrossRef]

9. Safdie، FM؛ دورف ، فت. كوين ، د. فونتانا ، إل. وي ، م. لي ، سي. كوهين ، ب. Longo ، VD Fasting وعلاج السرطان لدى البشر: تقرير عن سلسلة الحالات. شيخوخة 2009 ، 1 ، 988-1007. [CrossRef]

10- أجونا د. أورتيز-إسبينوزا ، إس. لوزانو ، تي. إكسبوسيتو ، ف. كالفو ، أ. فالنسيا ، ك. ريدرادو ، م. ريميريز ، أ. ليساندا ، ف. أليناني ، د. وآخرون. يقلل الجوع قصير المدى من مستويات عامل النمو IGF -1 لتوعية أورام الرئة بحاجز نقطة التفتيش المناعية PD -1. نات. السرطان 2020 ، 1 ، 75-85. [CrossRef]

11. Vernieri، C .؛ فوكا ، جي ؛ ليغوريو ، ف. هوبر ، ف. فينجاني ، أ. انيللي ، ف. ريموندي ، أ. رينشاي ، د. فريج ، ج. بلفيور ، أ. وآخرون. النظام الغذائي المحاكي للصيام آمن ويعيد تشكيل التمثيل الغذائي والمناعة المضادة للأورام في مرضى السرطان. اكتشاف السرطان. 2022 ، 12 ، 90-107. [CrossRef] [PubMed]

12. Longo، VD؛ Mattson، MP Fasting: الآليات الجزيئية والتطبيقات السريرية. ميتاب الخلية. 2014 ، 19 ، 181–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt، PR؛ نوتن ، جيه إل ؛ دريسكول ، سي ؛ Loxterkamp ، DA Fasting: التاريخ والفيزيولوجيا المرضية والمضاعفات. ويست ج. ميد. 1982 ، 137 ، 379-399.

14. Finnell، JS؛ شاول ، كولومبيا البريطانية ؛ Goldhamer ، AC ؛ مايرز ، TR هل الصيام آمن؟ مراجعة مخطط للأحداث السلبية أثناء صيام الماء فقط تحت إشراف طبي. تكملة BMC. بديل. ميد. 2018 ، 18 ، 67. [CrossRef] [PubMed]

15. براندهورست ، إس. تشوي ، آي واي ؛ وي ، م. تشنغ ، CW ؛ Sedrakyan ، S. نافاريتي ، ج. دوبو ، إل. القلم ياب ، إل. بارك ، ر. فينسيجيرا ، م. وآخرون. النظام الغذائي الدوري الذي يحاكي الصيام يعزز التجدد متعدد الأنظمة ، ويعزز الأداء المعرفي ، والصحة. ميتاب الخلية. 2015 ، 22 ، 86 - 99. [CrossRef] [PubMed]

16. باترسون ، ري ؛ يحرق ، DD الآثار الأيضية للصيام المتقطع. Annu. القس نوتر. 2017 ، 37 ، 371-393. [CrossRef]

17. مايدو ، ف. ؛ بيتروكولا ، ف. أيزنبرغ ، تي. محاكيات تقييد السعرات الحرارية: نحو تعريف جزيئي. نات. القس اكتشاف المخدرات. 2014 ، 13 ، 727-740. [CrossRef]

18. Turbitt، WJ؛ ديمارك وانفريد ، دبليو. بيترسون ، سم ؛ Norian، LA استهداف التمثيل الغذائي للجلوكوز لتعزيز العلاج المناعي: الأدلة الناشئة على الصيام المتقطع ومحاكاة تقييد السعرات الحرارية. أمام. إمونول. 2019 ، 10 ، 1402. [CrossRef]

19. Raffaghello، L .؛ لي ، سي. Safdie ، FM ؛ وي ، م. ماديا ، ف. بيانكي ، جي ؛ لونغو ، VD مقاومة الإجهاد التفاضلي المعتمدة على الجوع تحمي الخلايا الطبيعية ولكن ليس الخلايا السرطانية من العلاج الكيميائي بجرعات عالية. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2008 ، 105 ، 8215-8220. [CrossRef]

20. كرومير ، ج. غالوزي ، إل. Kepp ، O. ؛ Zitvogel ، L. موت الخلايا المناعية في علاج السرطان. Annu. القس إمونول. 2013 ، 31 ، 51-72. [CrossRef]

21. Eriau، E .؛ بيليت ، ياء ؛ كرومر ، جي ؛ إعادة البرمجة الاستقلابية Pol ، JG عن طريق تقليل السعرات الحرارية أو مقلدات تقييد السعرات الحرارية الدوائية لتحسين العلاج المناعي للسرطان. السرطان 2021 ، 13 ، 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesniere، A .؛ شليمر ، ف. بويج ، ف. Kepp ، O. ؛ مارتينز ، أنا. Ghiringhelli، F.؛ أيميريك ، إل. ميشود ، م. أبتوه ، إل. بارولت ، إل. وآخرون. الموت المناعي لخلايا سرطان القولون المعالج بالأوكساليبلاتين. الورم 2010 ، 29 ، 482-491. [CrossRef] [PubMed]

23. عبيد م. تسنيير ، أ. Ghiringhelli، F.؛ فيميا ، جنرال موتورز ؛ أبتوه ، إل. Perfettini ، J.-L. ؛ كاستيدو ، م. Mignot ، G. ؛ باناريتاكيس ، تي. كاساريس ، إن. وآخرون. التعرض للكالريتيكولين يفرض مناعة موت الخلايا السرطانية. نات. ميد. 2007 ، 13 ، 54-61. [CrossRef] [PubMed]

24. Michaud، M.؛ مارتينز ، أنا. سوكوروالا ، عبد القدير ؛ Adjemian ، S. يمكن.؛ Pellegatti ، P. ؛ شين ، إس. Kepp ، O. ؛ سكوازيك ، م. Mignot ، G. ؛ وآخرون. الاستجابات المناعية المضادة للسرطان المعتمدة على الالتهام الذاتي التي تسببها عوامل العلاج الكيميائي في الفئران. علم 2011، 334، 1573-1577. [CrossRef]

25. De Groot، S .؛ Röttgering ، B. ؛ Gelderblom ، H. Pijl ، H. ؛ Szuhai ، ك. Kroep ، JR كشف مقاومة تثبيط مسار IGF في ساركوما إوينغ. السرطان 2020 ، 12 ، 3568. [CrossRef]

26. Nencioni، A. كافا ، أنا. كورتيللينو ، إس. Longo، VD Fasting and cancer: الآليات الجزيئية والتطبيقات السريرية. نات. القس السرطان 2018 ، 18 ، 707-719. [CrossRef]

27. تشي ، ح. تنظيم ووظيفة إشارات mTOR في قرارات مصير الخلية التائية. نات. القس إمونول. 2012 ، 12 ، 325–338. [CrossRef]

28. Warburg، O. التمثيل الغذائي للخلايا السرطانية. J. السرطان الدقة. 1925 ، 9 ، 148-163. [CrossRef]

29. Liberti، MV؛ Locasale ، JW The Warburg Effect: كيف يفيد الخلايا السرطانية؟ اتجاهات Biochem. علوم. 2016 ، 41 ، 211-218. [CrossRef]

30. Vander Heiden، MG؛ كانتلي ، ل. طومسون ، سي بي فهم تأثير واربورغ: المتطلبات الأيضية لتكاثر الخلايا. العلوم 2009 ، 324 ، 1029-1033. [CrossRef]

31. بيانكي ، ج. مارتيلا ، ر. رافيرا ، إس. ماريني ، سي ؛ كابيتانيو ، إس. أورينغو ، أ. إميونيت ، إل. لافاريلو ، سي ؛ أمارو ، أ. بيتريتو ، أ. وآخرون. يؤدي الصيام إلى تأثير مضاد لـ Warburg يزيد من التنفس ولكنه يقلل من تخليق ATP لتعزيز موت الخلايا المبرمج في نماذج سرطان القولون. Oncotarget 2015 ، 6 ، 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. Sadeghian، M.؛ رحماني ، س. خالسي ، س. حجازي ، استعراض لتأثيرات الصيام على استجابة السرطان للعلاج الكيميائي. كلين. نوتر. 2020 ، 40 ، 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]

33 - باقرنية ، م. بتلر ، إ. باريتو ، جنرال إلكتريك ؛ Sahebkar ، A. تأثير الصيام أو تقييد السعرات الحرارية على تحريض الالتهام الذاتي: مراجعة الأدبيات. شيخوخة الدقة. القس 2018، 47، 183–197. [CrossRef]

34. Yamazaki، T .؛ برافو سان بيدرو ، JM ؛ غالوزي ، إل. كرومر ، جي ؛ Pietrocola ، F. الالتهام الذاتي في حوار السرطان والمناعة. حال. المخدرات Deliv. القس 2021 ، 169 ، 40-50. [CrossRef]

35- شريفي ، مينيسوتا ؛ جزازات ، EE ؛ دريك ، جنيه ؛ كوليير ، سي ؛ تشين ، هـ. زامورا ، م. موي ، س. Macleod ، KF Autophagy يعزز تفكيك الالتصاق البؤري وحركة الخلايا لخلايا الورم النقيلية من خلال التفاعل المباشر لـ Paxillin مع LC3. ممثل الخلية .2016، 15، 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]

36. Sun، P.؛ وانغ ، ح. هو Z. تشين ، العاشر ؛ وو ، س. تشين ، دبليو. الشمس ، Z. ونغ ، م. تشو ، م. مجنون.؛ وآخرون. يمنع الصيام نمو سرطان القولون والمستقيم عن طريق تقليل استقطاب M2 للبلاعم المرتبطة بالورم. Oncotarget 2017 ، 8 ، 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. Takakuwa، T.؛ ناكاشيما ، واي. كوه ، ح. ناكان ، تي. ناكامي ، ح. هينو ، إم.صيام قصير المدى يحفز دورة الخلية في الخلايا المكونة للدم غير الناضجة ويزيد من عدد الخلايا التائية الساذجة في نخاع عظم الفئران. اكتا هيماتول. 2019 ، 141 ، 189-198. [CrossRef]

38. كولينز ، ن. هان ، SJ ؛ إينامورادو ، م. الارتباط ، VM ؛ هوانغ ، ب. موسمان ، EA ؛ Kishton ، RJ ؛ شانون ، جي بي ؛ ديكسيت ، د. شواب ، جي بي ؛ وآخرون. يحمي نخاع العظام الذاكرة المناعية ويحسنها أثناء تقييد النظام الغذائي. الخلية 2019، 178، 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. Cheng، CW؛ آدمز ، غيغابايت ؛ بيرين ، إل. وي ، م. تشو ، العاشر ؛ لام ، بس ؛ دا ساكو ، إس. ميريسولا ، م. كوين ، دي. دورف ، السل ؛ وآخرون. يقلل الصيام المطول IGF -1 / PKA لتعزيز التجدد المستند إلى الخلايا الجذعية المكونة للدم وعكس كبت المناعة. الخلية الجذعية للخلايا 2014 ، 14 ، 810-823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com