السرتوينز في صحة وأمراض الكلى Ⅰ
Feb 22, 2024
السرتوينات (SIRTs) هي منظمات طول العمر المعترف بها في الكائنات الحية النموذجية. منذ الاكتشاف الأولي أن SIRTs تطيل عمر الديدان الخيطية والذباب، أدى توصيف هذه البروتينات إلى فهم دورها كأجهزة استشعار دقيقة تربط النشاط الأيضي بالحالة التأكسدية. تلعب SIRTs أدوارًا رئيسية في العمليات البيولوجية المهمة في نمو الكلى والوظيفة الفسيولوجية، بما في ذلك استقلاب الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، والبلعمة الذاتية، وإصلاح الحمض النووي، والالتهابات. علاوة على ذلك، ترتبط التغييرات في نشاط SIRT بالفيزيولوجيا المرضية وتطور أمراض الكلى الحادة والمزمنة، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة، واعتلال الكلية السكري، وأمراض الكلى المزمنة، ومرض الكلى المتعدد الكيسات، وأمراض المناعة الذاتية، والشيخوخة الكلوية.
إن التأثيرات الوقائية للـ SIRTs في هذه الأمراض تجعلها أهدافًا علاجية أكثر جاذبية. أظهرت العديد من المركبات المنشطة لـ SIRT تأثيرات مفيدة في نماذج أمراض الكلى؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث في استراتيجيات البروتين الجديدة التي تستهدف SIRT لعلاج و/أو الوقاية من أمراض الكلى وزيادة متوسط العمر المتوقع لدى البشر.
النقاط الرئيسية
جذبت السرتوينات (SIRTs) في البداية اهتمامًا علميًا كبيرًا نظرًا لدورها المفترض في تنظيم العمر في النماذج التجريبية؛ ومع ذلك، فقد تم الاعتراف بها الآن بشكل عام كمحركات للشيخوخة الصحية.
تنظم SIRTs العمليات الرئيسية في التوازن الخلوي، بما في ذلك التمثيل الغذائي، ووظيفة الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، وإصلاح الحمض النووي، وموت الخلايا المبرمج، والشيخوخة، والالتهاب.
تلعب SIRTs دورًا مهمًا في تطور الكلى وعلم وظائف الأعضاء نظرًا لتأثيراتها الوقائية الخلوية الواسعة على أنواع خلايا الكلى المتخصصة والمتميزة للغاية، بما في ذلك الخلايا الرجلية والخلايا الأنبوبية.
تم تحديد تعديلات SIRT كمحرك لأمراض الكلى المختلفة لدى البشر والنماذج التجريبية، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة وأمراض الكلى السكري.
يعد تحديد مركبات السيرتوين النشطة هدفًا رئيسيًا في هذا المجال؛ لقد ثبت أن بعض المركبات المنشطة للسيرتوين تعزز نشاط SIRT وتمنح حماية كلوية في النماذج التجريبية، لكن القليل منها دخل في التجارب السريرية.
ولتحقيق إمكانات هذه التدخلات في علاج أمراض الكلى والوقاية منها وزيادة فترة صحة الإنسان، هناك حاجة إلى مركبات جديدة تستهدف SIRT ذات فعالية محسنة وتوافر حيوي.
مقدمة
السرتوينات (SIRTs) هي فئة من دياسيتيل هيستون المحفوظة تطوريًا (HDACs) والتي يتطلب نشاطها النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+). منذ اكتشافها الأول قبل 30 عامًا، كانت بروتينات هذه العائلة محورًا لأبحاث مكثفة، ويرجع ذلك أساسًا إلى دورها المفترض في تنظيم العمر في الكائنات الحية النموذجية، بما في ذلك Saccharomyces cerevisiae، وCaenorhabditis elegans، وذبابة ميلانوجاستر. بالإضافة إلى ذلك، هناك بروتين SIRT واحد على الأقل، وهو SIRT6، يرتبط بعمر الفئران الذكور. ومع ذلك، فقد تضاءل الحماس الأولي لـ SIRTs مع بروتينات طول العمر، حيث تحدت الدراسات اللاحقة فكرة أن SIRTs تؤثر على عمر الديدان الخيطية والحشرات.
مع تزايد الجدل حول دور SIRTs في طول العمر، أظهرت العديد من الدراسات أن SIRTs هي وسطاء رئيسيين في موازنة الضغوطات المفرطة في الأعضاء النشطة التمثيل الغذائي، بما في ذلك الكلى. تؤدي هذه النتائج إلى مفهوم مفاده أن SIRTs هي محركات مهمة للشيخوخة الصحية وليست منظمات لطول العمر. على سبيل المثال، يؤدي الإفراط في التعبير عن بروتين Sirt1 الخاص بالدماغ في الفئران إلى تأخير الشيخوخة بشكل كبير. في المقابل، يؤدي حذف Sirt3 أو Sirt6 إلى تلف الأعضاء المرتبط بالشيخوخة المبكرة في الفئران.
يستعرض هذا المقال دور SIRTs في تنظيم نمو الكلى والعمليات الفسيولوجية مثل توازن الطاقة الخلوية، ونشاط مضادات الأكسدة، وإصلاح الحمض النووي. نناقش أيضًا الآليات الجزيئية الكامنة وراء الدور الهام لـ SIRTs في التسبب في أمراض الكلى الحادة والمزمنة، مع التركيز على SIRTs الأكثر شيوعًا والتي تمت دراستها، SIRT1، وSIRT3، وSIRT6. أخيرًا، نسلط الضوء على إمكانات SIRTs كأهداف علاجية لمقاومة أمراض الكلى البشرية والشيخوخة الكلوية والحاجة إلى تحديد استراتيجيات جديدة لتحفيز هذه البروتينات.
سرتوينات الثدييات
تحتوي جميع SIRTs على نواة تحفيزية تتكون من حوالي 270 وحدة بنائية وشظايا طرفية N وC تختلف في الطول والتسلسل. تعمل SIRTs الخاصة بالثدييات في حجرات خلوية متميزة، حيث تظهر خصوصية لمجموعة واسعة من ركائز بروتين الأسيل.
جميع SIRTs باستثناء SIRT4 تظهر نشاط deacetylase من خلال خطوتين متتاليتين؛ يتم تقسيم NAD+ في البداية إلى نيكوتيناميد (NAM) وADP-ribose ويعمل لاحقًا كمستقبل لمجموعة أسيتيل ليسين من البروتين المستهدف. يولد O-acetyl-ADP-ribose (2′-O-malonyl-ADP-ribose, 2′-OAADPr). يتمتع SIRT5 بنشاط أسيلاز إضافي وينقل مجموعة malonyl أو succinyl في ليسين البروتين المستهدف إلى ADP ريبوز، مما يولد على التوالي 2′-O-malonyl-ADP ريبوز (2′-O- malonyl-ADP-ribose, 2′-OMADP) ) و 2′-O-succinyl-ADP-ribose (2′-O-succinyl-ADP-ribose، 2′-OSADP). يحتوي SIRT4 على نشاط ADP-ribosyltransferase ويعزز نقل ADP-ribose من NAD + إلى ليسين البروتين المستهدف لتوليد NAM. تحدد الحالة الأيضية للخلية مستويات NAD+ ونشاط إنزيم SIRT.
السرتوينات النووية
يتم ترجمة ثلاثة SIRT1 وSIRT6 وSIRT7 في النواة. إن SIRT النووي الأكثر شيوعًا الذي تمت دراسته هو SIRT1، الذي يزيل الهستونات في H4 ليسين 16 (H4K16) وH3 ليسين 9 (H3K9)، وبالتالي ينظم نسخ الجينات. تم أيضًا الإبلاغ عن توطين السيتوبلازم لـ SIRT1. يرتبط السيتوبلازم SIRT1 بنزع أسيتيل البروتينات غير الهيستونية، بما في ذلك عوامل النسخ المرتبطة بالحمض النووي وجزيئاتها التنظيمية المشتركة، مما يزيد من توسيع الدور البيولوجي لهذا البروتين.
يقوم SIRT6 بنزع أسيتيل الهستونات H3K9 وH3K56 مباشرة ويلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على استقرار الجينوم ووظيفة التيلومير. تظل أهداف SIRT7 غير مكتشفة إلى حد كبير. يتمركز SIRT7 بشكل رئيسي في النواة، ويرتبط بآلية بوليميريز RNA I، وهو مطلوب لنسخ الحمض النووي الريباسي. تم أيضًا تحديد مجموعة السيتوبلازم من SIRT7 والتي قد تلعب دورًا في الشيخوخة التكاثرية.
السرتوينات السيتوبلازمية
يتفاعل Cytosolic SIRT2 مع الأنابيب الدقيقة ويزيل الأسيتيل ليسين 40 من الأنابيب الدقيقة. في معظم الخلايا الجسدية، يكون التوبولين الأسيتيل مطلوبًا للانقسام الفتيلي ويتمركز في العضيات المشاركة في مراحل مختلفة من دورة الخلية. تلعب قدرة SIRT2 على الحد من أستلة التوبولين دورًا في تنظيم الانقسام. على وجه الخصوص، يتم تنظيم SIRT2 في الطور G2/M ويتم تثبيته في الطور M لتعزيز الخروج الانقسامي في دورة الخلية. يؤدي فشل تثبيط SIRT2 إلى إطالة المرحلة M.
سرتوينات الميتوكوندريا
تم وصف SIRT3 كمنظم رئيسي لنزع الأسيتيل من بروتين الميتوكوندريا على مستوى العالم، استنادًا إلى النتائج الأولية التي تفيد بأن الفئران التي تعاني من عوز SIRT3- كانت لديها مستويات أستلة بروتين الميتوكوندريا أعلى، في حين أن الفئران التي تعاني من عوز Sirt4- وSirt5- كانت لديها مستويات أعلى من أستلة بروتين الميتوكوندريا. كان لديهم مستويات أقل من أستلة بروتين الميتوكوندريا. يوجد SIRT3 أيضًا في النواة، حيث يستهدف الهستونات H3 وH4. أثناء استجابات الإجهاد، يمكن نقل SIRT3 النووي إلى الميتوكوندريا، مما يشير إلى أنه قد يكون منظمًا رئيسيًا لآليات الدفاع ضد التلف الخلوي.
داخل الميتوكوندريا، SIRT4 هو في المقام الأول ADP-ribosylase، وعلى عكس SIRTs الأخرى، يتم تعطيله في ظل ظروف تقييد السعرات الحرارية. تم تحديد SIRT5 في الأصل على أنه دياسيتيلاز الميتوكوندريا، لكن وجود بقايا الأرجينين (Arg105) والتيروزين (Tyr102) في موقعه النشط يمنح أنشطة ديكلوناز وسكسينات إضافية.
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشdeserticolaوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, echinacoside، وcom.acteosideوالتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.
مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، هو حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناتج عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
