Sirtuins في صحة الكلى والأمراض Ⅱ
Feb 22, 2024
السرتوينات في فسيولوجيا الثدييات
ركزت الدراسات الأولية لـ SIRTs على تحديد ركائز محددة لنشاطها الأنزيمي، للكشف عن مساهماتها الفريدة في العمليات الخلوية المختلفة. مع استمرار تطور فهم SIRTs، تشير النماذج الناشئة إلى أن SIRTs تنظم مجموعات وظيفية من البروتينات المستهدفة، وتنسق الاستجابات الفسيولوجية المضبوطة بدقة عبر عمليات خلوية متعددة، بما في ذلك تنظيم التمثيل الغذائي، والإجهاد التأكسدي، وبقاء الخلية، والحفاظ على استقرار الجينوم. الجنس. إن مشاركتهم في المسارات البيولوجية متعددة الأوجه تجعل من SIRTs منظمات رئيسية للتوازن الخلوي.
تنظيم التمثيل الغذائي
جذبت SIRT الانتباه في البداية لآثارها المفيدة في تعديل تقييد السعرات الحرارية، وهو التدخل الفسيولوجي الوحيد لإطالة العمر في نماذج تجريبية مختلفة. أوضحت الدراسات المتعمقة شبكة البروتينات التنظيمية SIRT التي تتحكم في توازن الطاقة، مما يدل على أن جميع SIRTs تنظم عملية التمثيل الغذائي الخلوي بدرجات متفاوتة.
حظي الدور المحتمل لـ SIRT3 في عملية التمثيل الغذائي الخلوي باهتمام واسع النطاق بسبب توطين الميتوكوندريا البارز. على وجه الخصوص، وجد أن SIRT3 ينظم عملية نزع الأسيتيل ونسخ الأهداف المتعددة داخل مجمع سلسلة نقل الإلكترون (ETC) من خلال نزع أسيتيل بروتين الريبوسوم الميتوكوندريا 10 (MRPL10). ينسق SIRT3 التوازن الأيضي عن طريق تحفيز أكسدة الأحماض الدهنية وإنتاج الجسم الكيتوني. تلعب SIRTs النووية أيضًا دورًا في تنظيم التمثيل الغذائي. ينظم SIRT1 نشاط عوامل النسخ، بما في ذلك مستقبل البيروكسيسوم المنشط بالناشر- (PPAR )، والمستقبل المنشط بالناشر البيروكسيسومي- المنشط المنشط 1- (مستقبل غاما المنشط بالبيروكسيسوم 1- ، PGC{{14} } ) وعوامل النسخ من النوع O (FOXO)، التي تنظم مسارات متعددة، بما في ذلك استقلاب الدهون، وتوازن الجلوكوز، وتولد السكر. يمنع SIRT6 نشاط النسخ للعامل المحفز لنقص الأكسجة 1 (HIF-1 ) من خلال نزع أسيتيل H3K9 في مروج HIF-1، وبالتالي تثبيط التعبير عن جينات تحلل السكر وبالتالي يعمل كمنظم رئيسي للجلوكوز. التوازن. العوامل المنظمة. تتيح هذه الآلية لـ SIRT6 الحفاظ على تدفق الجلوكوز بكفاءة إلى دورة TCA في ظل الظروف الغذائية العادية. يؤدي حذف SIRT6 في الخلايا النخاعية إلى تعريض الفئران لعدم تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين.
ديناميات الميتوكوندريا والتكوين الحيوي
الميتوكوندريا هي عضيات موجودة في كل مكان، لكن شكلها وعددها يختلفان بشكل كبير بين الأنسجة ويتغيران بسرعة مع توفر العناصر الغذائية. توجد الميتوكوندريا في شبكات ديناميكية يتم تحديد شكلها من خلال الأحداث المتعارضة للانشطار والاندماج (الشكل 3 ب)، ويتم التحكم فيها بإحكام لتنظيم إنتاج الطاقة.
يؤدي الانشطار إلى انقسام الميتوكوندريا، وإنتاج ميتوكوندريا أصغر، وبالتالي زيادة الكتلة الإجمالية للعضية والسماح بزيادة سريعة في إمدادات الطاقة. ومع ذلك، فإن الميتوكوندريا الأصغر حجمًا لديها قابلية متزايدة لإزالة استقطاب الغشاء والضرر التأكسدي. تتضمن الآلية الجزيئية للانقسام توظيف البروتين السيتوبلازمي المرتبط بالدينامينات 1 (Drp1) في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. يرتبط Drp1 بعامل انشطار الميتوكوندريا (Mff)، ويشكل المركب الناتج بنية تشبه الحلقة حول الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى قطع العضية.
في المقابل، يحفز الاندماج شبكة ميتوكوندريا مترابطة تعمل على تخفيف التأثيرات السامة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) المتولدة أثناء عملية التمثيل الغذائي الطبيعي وتفضل إنتاج الطاقة المستدام. يحدث الاندماج من خلال التجميع الذاتي لـ GTPases، أي بروتينات اندماج الميتوكوندريا (Mfn1 وMfn2) وضمور العصب البصري 1 (Opa1)، على أغشية الميتوكوندريا الداخلية والخارجية. يعمل SIRT1 وSIRT3 على تعزيز اندماج الميتوكوندريا عن طريق نزع أسيتيل Mfn2 وOpa1 مباشرة على التوالي، بينما يعزز SIRT6 اندماج الميتوكوندريا عن طريق منع فسفرة Drp1 من خلال بروتين كيناز 1 المرتبط بـ Rho (ROCK1).
يعتمد عدد الميتوكوندريا داخل الخلية أيضًا على العمليات المعاكسة للتكوين الحيوي والميتوفاجي. التكاثر الحيوي للميتوكوندريا هو ولادة جديدة للميتوكوندريا الجديدة ويتم التحكم فيه بشكل أساسي بواسطة PGC1 . يمكن لـ SIRT1 تنظيم التولد الحيوي للميتوكوندريا عن طريق نزع أسيتيل PGC1 مباشرة، بينما يمكن لـ SIRT6 أن يحفز بشكل غير مباشر نزع أسيتيل PGC1. يستحث SIRT3 تعبير PGC1 بطريقة تعتمد على بروتين كيناز (AMPK) المنشط، وبالتالي تعزيز التكاثر الحيوي للميتوكوندريا.
Mitophagy هي عملية مراقبة الجودة التي تفصل الميتوكوندريا التالفة عن الشبكات السليمة للتخلص منها. يمكن أن يحفز SIRT1 وSIRT3 بشكل مباشر البلعمة الانقسامية المعتمدة على باركين كيناز PTEN المفترض الناجم عن سيرين/ثريونين كيناز 1 (PINK1)، وبشكل غير مباشر من خلال آليات مثل نزع الأسيتيل FOXO1/3. يقلل SIRT1 أيضًا من التعبير عن هدف الرابامايسين في الثدييات (mTOR) ويحث على بلعمة الميتوكوندريا. يعزز SIRT3 بشكل غير مباشر بلعمة الميتوكوندريا عن طريق تنشيط AMPK وزيادة إمكانات غشاء الميتوكوندريا. حتى الآن، لم يتم الإبلاغ عن دور SIRT6 في التخفيف.
الاكسدة
غالبًا ما تكون الإنزيمات والأجزاء التحت خلوية المرتبطة بتنظيم التمثيل الغذائي هي أكبر منتجي أنواع الأكسجين التفاعلية، والتي يتم التخلص منها في النهاية عن طريق نظام مضادات الأكسدة الداخلي. يحدث الضرر التأكسدي عندما يتجاوز إنتاج ROS قدرة الكسح للإنزيمات المضادة للأكسدة الخلوية ويلعب دورًا رئيسيًا في إثارة حالات مرضية متعددة في الأعضاء المختلفة.
تعمل SIRTs بشكل تآزري للاستشعار السريع وتعزيز الدفاع المضاد للأكسدة داخل الخلايا (الشكل 3 ج). يمكن لـ SIRT1 وSIRT6 تنشيط فصل عامل النسخ النووي - العامل المرتبط بالكريات الحمر 2-العامل 2 (Nrf2) عن البروتين المثبط Keap1، مما يحفز التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة. علاوة على ذلك، يقوم كل من SIRT1 وSIRT3 بتنشيط العديد من أفراد عائلة FOXO المشاركين في تنظيم الإجهاد التأكسدي. يمكن لـ FOXO1 إزالة ROS الزائدة عن طريق تنظيم الجينات المستهدفة النهائية مثل ديسموتاز الفائق أكسيد 2 (SOD2) والكاتالاز. بالإضافة إلى ذلك، يتم نزع الأسيتيل من SIRT1 وSIRT3 وSIRT6، مما يمنع تنشيط عامل النسخ NF-κB. تحد هذه الآلية من تنظيم الجينات المؤيدة للأكسدة التي تعزز إنتاج ROS.
الميتوكوندريا، موقع الفسفرة التأكسدية، هي المصدر الخلوي الرئيسي لـ ROS وهي عرضة بشكل خاص للضرر الناجم عن ROS. تعمل SIRTs الميتوكوندريا على تعزيز تنشيط إنزيمات معينة تشارك في إزالة ROS. على وجه الخصوص، يسهل SIRT3 deacetylase SOD2 التخلص من الأكسيد الفائق وإيزوسيترات ديهيدروجينيز 2، مما يعزز تجديد مضادات الأكسدة ويحفز النقاط التنظيمية الرئيسية في دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA).
تلف الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج
عندما لا يستطيع نظام إزالة السموم المضاد للأكسدة الحفاظ على أنواع الأكسجين التفاعلية عند مستوى مقبول، فإن البيئة المفرطة المؤيدة للأكسدة داخل الخلايا يمكن أن تؤدي إلى تلف واسع النطاق وغير قابل للإصلاح في الحمض النووي، بما في ذلك التعديلات الأساسية، والروابط المتقاطعة للحمض النووي، والفواصل المفردة أو المزدوجة. في نهاية المطاف تعزيز موت الخلايا. يلعب SIRT النووي دورًا وقائيًا في حماية الحمض النووي من التلف. التنظيم الزماني المكاني لإصلاح الحمض النووي بواسطة SIRT1 و SIRT6. يسبق نزع الأسيتيل SIRT1 لـ SIRT6 عند K33 بلمرة SIRT6 والتعرف على فواصل الحمض النووي المزدوج الذين تقطعت بهم السبل، مما يؤدي إلى إعادة تشكيل الكروماتين الموضعي. علاوة على ذلك، فإن SIRT1 يستعدي لكسر حبلا الحمض النووي من خلال نزع الأسيتيل Ku70.
لدى SIRT أيضًا أدوار متعددة الأوجه في حماية موت الخلايا المبرمج. في خلايا مسراق الكبيبة، يمنع SIRT1 موت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط p53 وSmad7. يقلل SIRT1 أيضًا من موت الخلايا المبرمج للخلايا البودرة الكبيبية من خلال تثبيط Bim المعتمد على FOXO 4-، وهو عامل محدد رئيسي في بدء مسار موت الخلايا المبرمج الجوهري. يمارس SIRT3 تأثيرات مضادة لموت الخلايا المبرمج من خلال التحكم في تراكم ROS، بينما يحمي SIRT6 الخلايا من موت الخلايا المبرمج عن طريق تنظيم إشارات الشق والهيكل الخلوي للأكتين.
الالتهام الذاتي
الالتهام الذاتي هو عملية منظمة بإحكام تسمح بالتخلص من البروتينات المعدلة بشكل غير طبيعي، والركام، والعضيات التالفة من خلال التحلل الليزوزومي، وبالتالي حماية الخلايا من موت الخلايا المبرمج. تشارك SIRTs في تنظيم عملية الالتهام الذاتي عن طريق نزع البروتينات الأساسية لآلية الالتهام الذاتي بشكل مباشر وكذلك من خلال آليات غير مباشرة.
يؤدي التجويع إلى تنشيط SIRT1، والذي بدوره يعمل على نزع أسيتيل مكونات الالتهام الذاتي، بما في ذلك Atg5، وAtg7، وLC3. يقوم SIRT1 أيضًا بتنشيط الالتهام الذاتي من خلال نزع أسيتيل Mfn2 في الميتوكوندريا. تشير البيانات الموجودة إلى أن SIRT3 وSIRT6 يمكنهما تنظيم الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط مسارات إشارات متعددة في اتجاه مجرى النهر. يزيد SIRT3 من تعبير Beclin-1 وLC3II في الخلايا الأنبوبية الكلوية عن طريق تقليل تنظيم مسار Notch-1–Hes-1، وبالتالي تعزيز الالتهام الذاتي ومسار إشارات ERK-CREB. وبالمثل، فإن الإفراط في التعبير عن SIRT6 يؤدي إلى الالتهام الذاتي عن طريق تخفيف عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) - مسار إشارات Akt-mTOR؛ ومع ذلك، فإن آليته الجزيئية تتطلب مزيدًا من الدراسة.
الشيخوخة الخلوية
الشيخوخة الخلوية هي شكل مستقر من توقف دورة الخلية الناجم عن تقصير التيلومير أثناء الشيخوخة الزمنية وعن طريق المحفزات الداخلية والخارجية المتعددة. الشيخوخة هي عملية ديناميكية متعددة الخطوات تخضع فيها الخلايا لتغيرات جوهرية في التعبير الجيني، وتصبح غير مستجيبة للإشارات المعززة للنمو، وتطور نمطًا ظاهريًا إفرازيًا معقدًا مرتبطًا بالشيخوخة (SASP). على الرغم من أنه لا يزال هناك جدل، إلا أن الأدلة المتزايدة تظهر أن SIRT يخفف من شيخوخة الخلايا بشكل رئيسي من خلال التنظيم اللاجيني لنسخ الجينات، وتعزيز الالتهام الذاتي، وتعزيز إصلاح تلف الحمض النووي.
يمكن أن يحافظ SIRT1 على أستلة H3K9 وH4K16، وبالتالي يمنع التعبير عن المكونات المؤيدة للالتهابات SASP IL-6 وIL-8. بالإضافة إلى ذلك، فإن SIRT1 يعادي الشيخوخة الخلوية عن طريق ضبط مسار إشارات ERK وتنظيم نزع أسيتيل LKB1 والبروتين المستهدف AMPK. يرتبط SIRT6 بالتيلوميرات، ويمكن أن يؤدي تثبيط SIRT6 إلى تلف التيلومير والشيخوخة، وهو ما يرتبط بفرط أسيتيل H3K9 التيلوميري وربط البروتين 1 (53BP1) p53-. بالإضافة إلى ذلك، يحد SIRT6 من توقف دورة الخلية من خلال التحلل البروتيني لـ p27Kip1، وهو عضو في عائلة مثبطات الكيناز المعتمدة على دورة الخلية، وبالتالي تأخير الشيخوخة. يعمل SIRT3 في النهاية على تثبيت الهيتروكروماتين من خلال التفاعل مع بروتينات الغلاف النووي والبروتينات المرتبطة بالكروماتين المتغاير، وبالتالي مقاومة الشيخوخة، وتخفيف الإجهاد التأكسدي، وتعزيز الالتهام الذاتي.
الالتهاب والاستجابة المناعية
أحد المفاهيم الناشئة في الطاقة الحيوية هو استمرارية التمثيل الغذائي الخلوي مع تجنيد وتنشيط الخلايا المناعية والالتهابات. على الرغم من أن البحث عن دور SIRT في الالتهاب لا يزال في مراحله المبكرة، إلا أن الأدلة المتزايدة تشير إلى أن مستويات NAD+ ونسخة SIRT و/أو مستويات البروتين تنخفض بشكل مستمر في أنسجة معينة أثناء الالتهاب المزمن. القدرة على تثبيط تنشيط NF-κB تمنح SIRT1 نشاطًا قويًا مضادًا للالتهابات في عدة أنواع من الخلايا. ينظم SIRT1 أيضًا الالتهاب من خلال نزع النسيج في صندوق المجموعة عالي الحركة 1 (HMGB1). وهو عبارة عن بروتين بنيوي غير هيستوني محفوظ بدرجة عالية ويوجد عادة في النواة ويحافظ على بنية ووظيفة الكروموسومات. يؤدي فقدان SIRT1 إلى زيادة أستلة HMGB1 وإطلاقه في الفضاء خارج الخلية، مما يؤدي إلى سلسلة من الإشارات تؤدي إلى التهاب جهازي. تنشيط SIRT1 وSIRT3 له أيضًا تأثيرات مضادة للالتهابات، مثل تقليل إنتاج عامل نخر الورم (TNF) بواسطة الخلايا البلعمية والوحيدات أثناء الالتهاب الحاد. يؤدي حذف SIRT1 الخاص بالخلايا النخاعية إلى تفاقم خلل الأعضاء والوفيات في النماذج التجريبية للالتهابات الجهازية. يقلل SIRT3 الالتهاب عن طريق تنظيم الجسيم الالتهابي NLRP3، وبالتالي تثبيط الإجهاد التأكسدي والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات. في نموذج فأر مصاب بحصوات الكلى، أدى تعطيل جين SIRT3 إلى انخفاض في الخلايا البائية المقيمة في الكلى وزيادة في ارتشاح الخلايا البلعمية والخلايا المحببة، مما يشير إلى أن تعبير SIRT3 يؤثر على مشهد الخلايا المناعية في الأنسجة.
حددت دراسة أجريت عام 2023 الآليات التي ترتبط بها اضطرابات الميتوكوندريا بالالتهاب أثناء إصابة الكلى. وجد الباحثون أن التسرب السيتوبلازمي للحمض النووي الريبي الميتوكوندريا (mtRNA) وتفعيل بروتين الجين 1 لمستقبلات التعرف على الأنماط السيتوبلازمية (RIG1، المعروف أيضًا باسم DDX58) يؤدي إلى تجنيد تنظيم الخلايا الالتهابية. تعد المستقبلات المشابهة لـ RIG1- بمثابة أجهزة استشعار رئيسية للعدوى الفيروسية أو البكتيرية، كما أن تنشيط مسارات استشعار الحمض النووي الريبوزي السيتوبلازمي المعتمد على RIG1- يمكن أن يؤدي إلى حالة مؤيدة للالتهابات. قد تكون قدرة mtRNA على تحفيز تنشيط مسار الإشارات المؤيد للالتهابات نتيجة للأصل التكافلي الداخلي للميتوكوندريا، والتي تطورت من البكتيريا وشاركت العناصر الهيكلية المحفوظة مع بدائيات النوى. يمكن لمكملات سلائف NAD+ استعادة مستويات NAD+، وتحسين وظيفة الميتوكوندريا، ومنع تلف الكلى. تشير هذه النتيجة إلى أن SIRTs، وتحديدًا SIRT3، قد تلعب دورًا وقائيًا من خلال الحفاظ على سلامة الميتوكوندريا ومنع تسرب الحمض النووي الريبي الميتوكوندريا.
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشdeserticolaوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, echinacoside، وcom.acteosideوالتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.
يشير مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، إلى حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناتج عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
