يرتبط اضطراب نظم النوم والاستيقاظ بالإرهاق المرتبط بالسرطان في سرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال

Lindsay MH Steur1 ،، Gertjan JL Kaspers1،2،3، Eus JW Van Someren4،5،6 ،، Natasha KA Van Eijkelenburg2، Inge M. Van der Sluis2،7، Natasja Dors2،8، Cor Van den Bos2،9، Wim JE Tissing2،10، Martha A. Grootenhuis2 and Raphaële RL Van Litsenburg1،2، *،

1 مستشفى إيما للأطفال ، أمستردام UMC ، جامعة فريجي أمستردام ، طب أورام الأطفال ، مركز السرطان بأمستردام ، أمستردام ، هولندا ،

2 مركز الأميرة ماكسيما لأورام الأطفال ، أوتريخت ، هولندا ،

مجموعة أورام الطفولة الثلاثية الهولندية ، أوترخت ، هولندا ،

4 قسم النوم والإدراك ، المعهد الهولندي لعلم الأعصاب (معهد تابع لأكاديمية هولندا الملكية للفنون والعلوم) ، أمستردام ، هولندا ،

5 قسم الفسيولوجيا العصبية التكاملي ، أمستردام علم الأعصاب ، مركز علم الأعصاب والأبحاث المعرفية (CNCR) ، جامعة VU أمستردام ، أمستردام ، هولندا ،

6Amsterdam UMC، Vrije Universiteit Amsterdam، Psychiatry، Amsterdam Neuroscience، Amsterdam، the Netherlands،

7 قسم أورام الأطفال ، مستشفى صوفيا للأطفال ، مركز إيراسموس الطبي ، روتردام ، هولندا ،

8 قسم أورام الأطفال ، مستشفى أماليا للأطفال ، المركز الطبي لجامعة رادبود ، نيميغن ، هولندا ،

9 قسم أورام الأطفال ، مستشفى إيما للأطفال ، أمستردام UMC ، المركز الطبي الأكاديمي ، أمستردام ، هولندا و

10 قسم أورام الأطفال ، جامعة جرونينجن ، المركز الطبي الجامعي جرونينجن ، جرونينجن ، هولندا

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecitanche.com

الملخص

أهداف الدراسة:

لمقارنة إيقاعات النوم والاستيقاظ ، والميلاتونين ، والتعب المرتبط بالسرطانفي مرضى الأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) للأطفال الأصحاء ولتقييم العلاقة بين نتائج النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان.

طُرق:

تم تضمين مجموعة وطنية من جميع المرضى (2-18 سنة). تم قياس إيقاعات النوم والاستيقاظ باستخدام علم الحركة وتم إنشاء المتغيرات التالية: استقرار Interdaily (IS): يعكس IS الأعلى استقرارًا أعلى ؛ التباين خلال اليوم (IV): يشير IV السفلي إلى تجزئة أقل ؛ تهمتا L5 و M10: يتم حساب النشاط خلال الخمس ساعات الأقل نشاطًا و 10 ساعات الأكثر نشاطًا ، على التوالي ؛ والسعة النسبية (RA): نسبة تهمي L5 و M10 (يعكس RA الأعلى إيقاعًا أكثر قوة). تم تقييم مستقلب الميلاتونين ، 6- سلفاتوكسيميلاتونين (aMT6s) ، في البول.التعب المرتبط بالسرطانتم تقييمه باستخدام PedsQL Multidimensionalإعياءمقياس. باستخدام نماذج الانحدار ، تمت مقارنة إيقاعات النوم والاستيقاظ ، و aMT6s ، والتعب المرتبط بالسرطان بالأطفال الأصحاء ، وتم تقييم الارتباطات بين نتائج النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان في جميع المرضى.

نتائج:

في المجموع ، شارك 126 مريضًا (معدل الاستجابة: 67 بالمائة). كانت أعداد IS و RA و M1 0 أقل في المرضى مقارنة بالأطفال الأصحاء (p <0.001). كانت="" مستويات="" amt6s="" قابلة="" للمقارنة="" مع="" الأطفال="" الأصحاء="" (ص="0." 425).="" كان="" المرضى="" الذين="" يعانون="" من="" all="">مرهقمقارنة بالأطفال الأصحاء (p <0. 001).="" ارتبطت="" أعداد="" is="" و="" ra="" و="" m10="" المنخفضة="" و="" iv="" الأعلى="" بشكل="" كبير="" مع="" المزيد="" من="" السرطان="" الذي="" تم="" الإبلاغ="" عنه="" من="" قبل="">إعياء. لم تكن الارتباطات بين إيقاعات النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان المبلغ عنها ذاتيًا ذات دلالة إحصائية.

الاستنتاجات:

يرتبط ضعف إيقاع النوم والاستيقاظ بالمزيدالتعب المرتبط بالسرطانفي جميع مرضى الأطفال. قد تقل التدخلات التي تهدف إلى تحسين نظافة النوم وتشجيع النشاط البدنيالتعب المرتبط بالسرطان.

الكلمات المفتاحية: سرطان الدم الليمفاوي الحاد؛ التعب المرتبط بالسرطان. النشاط البدني إيقاعات نوم الأطفال والاستيقاظ

مقدمة

يُظهر النوم واليقظة إيقاعًا يوميًّا مدفوعًا بالنواة فوق التصالبية الموجودة في الوطاء الأمامي [1]. لمواءمة دورة النوم والاستيقاظ اليومية مع 24- دورة الساعة الخفيفة والظلام البيئي ، يجب أن تتم مزامنتها بواسطة إشارات خارجية ، مثل النوم المجدول والنشاط البدني والوجبات ، والأهم من ذلك ، الضوء [1-4 ]. يمكن النظر إلى القدرة على الحفاظ على إيقاع قوي للنوم والاستيقاظ كمؤشر مستقل للصحة [5]. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط الاضطراب واختلال نظم النوم والاستيقاظ بالعديد من النتائج الصحية السلبية ، مثل التعب المزمن وضعف الأداء الإدراكي وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض النفسية والسكري والسرطان [3 ، 6-8] . تم الإبلاغ عن اضطراب في نظم النوم والاستيقاظ لدى البالغين المصابين بالسرطان [9-11]. ترتبط شدة هذه الاضطرابات بنتائج أسوأ خاصة بالسرطان (بما في ذلك ضعف الاستجابة للعلاج وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة). أيضًا ، في مرضى الأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وأورام الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، يتم وصف أنماط نشاط النوم والراحة الضعيفة [12 ، 13]. في كل من مرضى السرطان البالغين ومرضى سرطان الأطفال ، تم ربط إيقاعات النوم والاستيقاظ الأقل قوة بإرهاق شديد مرتبط بالسرطان [9 ، 12 ، 13]. يعتبر التعب المرتبط بالسرطان أحد الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لعلاجات السرطان التي تستمر بعد نهاية العلاج [14-17]. إنه عرض مؤلم ومعيق يضعف أداء المدرسة ويقلل من القدرة على المشاركة في الأدوار والأنشطة الاجتماعية [18 ، 19].

يعتبر التعب المرتبط بالسرطان مشكلة متعددة الأبعاد ولم يتم فهم الآليات السببية الكامنة بشكل جيد بعد. من المحتمل أن يكون النموذج البيولوجي النفسي الاجتماعي يتضمن العوامل الديموغرافية والبيولوجية والطبية والوظيفية والسلوكية التي تساهم في التعب المرتبط بالسرطان [15]. يمكن أن يلعب إيقاع النوم والاستيقاظ ، بما في ذلك عوامل متعددة لهذا النموذج البيولوجي النفسي الاجتماعي (مثل العوامل البيولوجية والسلوكية) ، دورًا في السببية للإرهاق المرتبط بالسرطان. لذلك ، يمكن أن يوفر إيقاع النوم والاستيقاظ أدلة على تحسين التعب المرتبط بالسرطان لدى مرضى سرطان الأطفال. هناك عدة طرق لتقييم إيقاعات الساعة البيولوجية. يمكن تقييم إيقاعات النوم والاستيقاظ بشكل غير مخفي باستخدام فن الكتابة. يعتبر Actigraphy أقل توغلاً بكثير مقارنةً بتخطيط النوم المعياري الذهبي ، وبالإضافة إلى ذلك ، يمكنه تسجيل أنماط النوم والاستيقاظ بشكل مستمر على مدى فترات أطول في بيئة متنقلة [20]. يمكن تحليل السلسلة الزمنية المسجلة للنشاط للحصول على متغيرات تحدد مقدار تجزئة دورة النوم والاستيقاظ ، وقدرتها على المزامنة مع 24- دورة ضوء مظلمة ساعة ، ومستويات النشاط البدني النهاري والليلي. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام تقييم الميلاتونين كعلامة داخلية لاختلالات الساعة البيولوجية. لا يتأثر إنتاج الميلاتونين بالتأثيرات الخارجية بخلاف الضوء ، على عكس مؤشرات إيقاع الساعة البيولوجية الأخرى ، وبالتالي فهو علامة حيوية قوية في تقييم خلل التنظيم اليومي [21].

لا يُتوقع حدوث اضطراب داخلي في إنتاج الميلاتونين في مرضى الأطفال المصابين بداء ALL ، حيث لا تتأثر الهياكل المشاركة في إنتاج الميلاتونين وإطلاقه (مثل النواة فوق التصالبية والغدة الصنوبرية) بشكل عام. ومع ذلك ، يمكن أن تؤثر العديد من العوامل أثناء العلاج ALL (مثل السميات المرتبطة بالعلاج والاستشفاء) على التعرض للضوء وبالتالي إنتاج الميلاتونين [21]. هناك أدلة محدودة على إيقاعات النوم والاستيقاظ والعلاقة مع التعب المرتبط بالسرطان لدى مرضى سرطان الأطفال [12 ، 13]. يمكن لمثل هذه العلاقة أن تعزز معرفتنا فيما يتعلق بمسببات التعب المرتبط بالسرطان وتوجه تطوير التدخلات لتحسين رفاهية مرضى سرطان الأطفال. علاوة على ذلك ، يتم استخدام الميلاتونين في الممارسة السريرية ، على الرغم من أنه لم يتم إثبات ما إذا كانت مستويات الميلاتونين مضطربة بالفعل في مرضى سرطان الأطفال. في الآونة الأخيرة ، تم نشر ورقة موقف نيابة عن المجموعة الدولية ذات الاهتمام الخاص بطب الأطفال التابع للجمعية الدولية لعلم النفس والأورام مع توصيات لتوسيع نطاق أبحاث النوم في علم أورام الأطفال [22]. وأوصوا بمعالجة الفجوات في فهم العلاقة بين إيقاعات النوم والاستيقاظ والنتائج الصحية على طول مسار سرطان الأطفال. علاوة على ذلك ، ذكر المؤلفون الحاجة إلى مزيد من البحث لتوجيه استخدام الميلاتونين في أورام الأطفال. لذلك ، تهدف هذه الدراسة إلى: (1) تحديد إيقاعات النوم والاستيقاظ ، ومستويات الميلاتونين ، والتعب المرتبط بالسرطان لدى المرضى الذين يعانون من ALL ومقارنة هذه النتائج بالأطفال الأصحاء ، و (2) تقييم الارتباط بين متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ و التعب المرتبط بالسرطان.

طُرق

المرضى والإجراءات

النتائج الموصوفة هنا هي جزء من دراسة SLAAP [SLEEP] (SLeep في الأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد وأولياء أمورهم) ، وهي دراسة متعددة المراكز حول النوم (إيقاعات اليقظة) ، ونوعية الحياة ، والتعب المرتبط بالسرطان لدى مرضى الأطفال مع ALL وعمل والديهم. يتألف التقييم من استبيانات أبلغ عنها المريض وأولياء الأمور (النوم ، ونوعية الحياة ، والإرهاق المرتبط بالسرطان ، وضيق الوالدين) ، وسجل النوم ، و 1- أسبوعًا من تقييم التمثيل. بالإضافة إلى ذلك ، تم جمع فراغ بول في الصباح الأول لتقييم 6- سلفاتوكسيميلاتونين (aMT6s). تم الإبلاغ هنا عن النتائج على إيقاعات النوم والاستيقاظ ومستويات الميلاتونين والتعب المرتبط بالسرطان. تم التعرف على المرضى من خلال سجل مجموعة أورام الطفولة الهولندية (DCOG) الذي يشمل جميع مرضى الأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم بالسرطان أو الورم الخبيث منخفض الدرجة في هولندا. كان المرضى مؤهلين إذا كانوا: (1) عولجوا وفقًا لبروتوكول العلاج DCOG ALL -11 ، و (2) أكبر من أو يساوي عامين من العمر عند التقييم. علاوة على ذلك ، يحتاج الآباء والمرضى إلى إتقان اللغة الهولندية بشكل كافٍ لاستكمال الاستبيانات. تم تجنيد المرضى بين أغسطس 2013 ويوليو 2017 في مراكز أورام الأطفال الهولندية التالية: مستشفى إيما للأطفال / المركز الطبي الأكاديمي والمركز الطبي بجامعة VU بأمستردام ، ومستشفى ويلهيلمينا للأطفال / المركز الطبي الجامعي في أوتريخت ، ومركز الأميرة ماكسيما لأورام الأطفال في أوتريخت ، وصوفيا للأطفال مستشفى / مركز إيراسموس الطبي روتردام ، مستشفى بياتريكس للأطفال / المركز الطبي الجامعي جرونينجن ، مستشفى أماليا للأطفال / مركز جامعة رادبود الطبي في نيميغن.

قدم الآباء والمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر موافقة مستنيرة للمشاركة. تم التخطيط للتقييم بعد مرحلة العلاج الأولى (أي العلاج التعريفي وإعادة الحث) ، والتي استمرت حوالي 3 أشهر وتعتبر المرحلة الأكثر كثافة في علاج ALL. أثناء تقييم الدراسة ، تألفت علاجات ALL من أربع دورات تدريبية لمدة 2- أسابيع. بدأت كل دورة تدريبية تقريبًا 4- بدخول المستشفى يوميًا بسبب إعطاء جرعة عالية من الميثوتريكسات. تم إجراء التقييم في الفترات الفاصلة بين عمليات الإدخال ، في بيئة منزلية. خلال هذه الفترات ، لم يتلق المرضى سوى الأدوية المضادة للسرطان عن طريق الفم (ميركابتوبورين) وعانوا عمومًا من سمية قليلة مرتبطة بالعلاج. لم يتم استخدام العلاج القشراني السكرية ، وهو سمة مميزة لجميع أنواع العلاج والمعروف بتأثيراته على النوم ، خلال مرحلة العلاج هذه [12 ، 23 ، 24]. وفقًا لبروتوكول ALL -11 ، يتم تقسيم المرضى إلى مجموعات الخطر التالية (مع زيادة كثافة العلاج) بناءً على الاستجابة للعلاج وعلم الوراثة الخلوية: مخاطر قياسية ، ومخاطر متوسطة ، ومخاطر عالية. في وقت تقييم الدراسة ، لم يتم إبلاغ معظم المرضى بعد عن التقسيم الطبقي لمجموعة المخاطر الخاصة بهم. لم يشمل العلاج إشعاع الجمجمة لأي من المرضى في وقت تقييم الدراسة. نظرًا لشدة العلاج ودخول المستشفى المنتظم ، لا يذهب المرضى عمومًا إلى المدرسة في هذه الفترة. وافق مجلس المراجعة المؤسسية لمركز إيراسموس الطبي على هذه الدراسة.

تدابير

تم الانتهاء من مسح بشأن التركيبة السكانية والاجتماعية من قبل الآباء. تم تقييم التعب المرتبط بالسرطان من خلال استبيان صالح وموثوق مذكور أدناه. نظرًا لأن المرضى الصغار أو المرضى جدًا غير قادرين على ملء الاستبيانات بأنفسهم ، فقد تم جمع تقارير الوالد والوكالة لجميع المشاركين. بالإضافة إلى ذلك ، تم ملء التقارير الذاتية من قبل المشاركين الذين تتراوح أعمارهم بين 8 سنوات وما فوق. تم إكمال الاستبيانات بالقلم الرصاص أو من خلال بوابة إلكترونية آمنة على الإنترنت اعتمادًا على تفضيل الوالدين / المريض. أبلغ الآباء فقط عن أداء الطفل ، ولم يتم وصف أداء الوالدين هنا. تم حساب متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ بناءً على 7- تقييم حركة اليوم (جميع الأعمار).

المعلومات الاجتماعية والديموغرافية

تم جمع معلومات عن المتغيرات التالية للمريض: العمر ، الجنس ، الوقت منذ التشخيص ، مشاكل النوم الموجودة مسبقًا التي أبلغ عنها الوالدان (نعم أو لا) ، الاعتلال المشترك (نعم أو لا) ، استخدام أدوية النوم (نعم أو لا) ، مشاركة غرفة النوم ( نعم ام لا). قدم الآباء معلومات عن الخصائص الاجتماعية والديموغرافية للوالدين التالية: عمر الوالدين ، والجنس ، والمستوى التعليمي الأعلى الذي تم بلوغه. تم تحديد المستوى التعليمي وفقًا لإحصائيات هولندا (مستوى تعليمي منخفض=لا تعليم ، مدرسة ابتدائية ، تعليم ثانوي أدنى ، مستوى تعليم متوسط ​​= تعليم ثانوي ، تعليم قبل الجامعي ، تعليم مهني متوسط ​​، تعليم عالي المستوى=تعليم مهني عالي ، جامعي) [25]. بالنسبة للتحليلات ، تم تقسيم المستوى التعليمي إلى مستوى تعليمي أدنى (مستوى تعليمي منخفض ومتوسط) مقابل مستوى تعليمي أعلى (مستوى تعليمي مرتفع).

اشتق Actigraphy إيقاع النوم والاستيقاظ

تم استخدام تقييمات Actigraphy لحساب متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ. جهاز الرسم البياني (ActiGraph wGT3X-BT، Pensacola، FL) هو جهاز غير تدخلي يقيس حدوث وشدة حركات الأطراف. تم التحقق من صحة Actigraphy مقابل تخطيط النوم وأثبتت أنها طريقة مناسبة لقياس أنماط النوم والاستيقاظ عند الرضع والأطفال والمراهقين [20 ، 26 ، 27]. طُلب من المرضى ارتداء الرسم البياني على معصمهم لمدة 24- ساعات لمدة 7 أيام وتسجيل معلومات جدول النوم والاستيقاظ (وقت النوم ، ووقت الاستيقاظ ، وأوقات القيلولة ، وأوقات عدم الارتداء) في سجل النوم لتسهيل التفسير الصحيح من بيانات الخط. من خلال الفحص البصري للبيانات واستنادًا إلى سجلات النوم ، تم تحديد البيانات غير الصالحة وإزالتها من التحليل الإضافي. تم اعتبار البيانات غير صالحة في حالة تجاوز وقت عدم التآكل المحتمل 3 ساعات متتالية [5]. تمت إزالة فترة 24- ساعة تبدأ في بداية وقت عدم التآكل هذا من التحليل الإضافي [5]. تم حساب متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ فقط إذا توفرت البيانات الصحيحة لمدة 72 ساعة على الأقل [28]. هناك طرق مختلفة لقياس التسجيلات الخطية للنوم والاستيقاظ. طريقتان شائعتان هما تحليل cosinor والطريقة اللامعلمية. يناسب تحليل Cosinor موجة جيب التمام لمدة 24- ساعة للبيانات ويوفر المرحلة والسعة المقدرة. الطريقة معلمية وتفترض أن أفضل وصف للتباين في مستوى النشاط على مدار اليوم باستخدام شكل الجيب المتماثل 1212 ساعة. ومع ذلك ، فإن إيقاع النوم والاستيقاظ بعيد كل البعد عن التناسق والجيوب الأنفية. في البالغين والمراهقين ، على سبيل المثال ، هناك توزيع غير متماثل لحوالي 8 ساعات من النوم و 16 ساعة من اليقظة ، وفي فترات النوم واليقظة عند الرضع تكون أكثر تناوبًا على مدار 24- ساعة.

لاستيعاب نمط النشاط غير الجيبي وغير المتماثل للحياة اليومية بشكل أفضل ، تم اقتراح طرق غير معلمية لا تضع افتراضات حول توزيع الإيقاع. وفقًا لذلك ، يبدو أن الطريقة اللامعلمية تصف نمط النوم والاستيقاظ بشكل أكثر دقة من تحليل cosinor [28]. تم الحصول على متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ التالية باستخدام طرق غير معلمية (يتم توفير التعريفات في الجدول 1) [29]: الاستقرار بين اليومين (IS) ، والتباين الداخلي (IV) ، وتعداد M5 ، وتعداد M10 ، والسعة النسبية (RA). تم الحصول على هذه المتغيرات أيضًا في الأطفال الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 2 و 18 عامًا مع نفس النوع من الرسم البياني: ActiGraph wGT3X-BT، Pensacola، FL. لم يكن الأطفال مؤهلين إذا زاروا مقدم الرعاية الصحية لاضطرابات النوم في الأشهر الثلاثة السابقة ، أو استخدموا أي نوع من أدوية النوم (بما في ذلك الميلاتونين) ، أو كان لديهم حالة طبية يمكن أن تؤثر على نومهم (إيقاع اليقظة). لم يتم مطابقة هؤلاء الأطفال الأصحاء مع مجتمع الدراسة الموصوف هنا ، ولكن تم التحكم في التحليلات (كما هو موضح أدناه) للعوامل التي يمكن أن تؤثر على نتائج الدراسة الحالية. كانت بيانات الكتابة الصحيحة متاحة لـ 85 طفلًا يتمتعون بصحة جيدة (متوسط ​​العمر: 8.5 سنوات [النطاق الرباعي 5.5 - 15.3] ، 50.6 بالمائة للأولاد ، أعلى مستوى تعليمي للوالدين: 34.1 بالمائة أقل مستوى تعليمي ، و 65.9 بالمائة أعلى مستوى تعليمي). يتم توفير معلومات إضافية حول التجنيد ، ومعايير الاستبعاد ، والتركيبة الاجتماعية والديموغرافية لعينة الأطفال الأصحاء كمواد تكميلية.

البولية aMT6s

يمكن تقييم مستقلبات الميلاتونين بسهولة في عينات الدم واللعاب والمسالك البولية. تظهر مستويات الميلاتونين الاستقرار داخل الفرد ولكن التباين بين الأفراد [30]. أظهر أخذ العينات اللعابية في المنزل أنه طريقة مجدية لتقييم ظهور الميلاتونين الخافت (DLMO) في مرضى سرطان الأطفال [31]. ومع ذلك ، بالنظر إلى صغر سن معظم المرضى ، وتقييمات الدراسة المتعددة (الاستبيانات ، والتخطيط ، والميلاتونين) ، وتوقيت التقييم أثناء العلاج ، فقد اعتبر عبء تقييم DLMO اللعابي مرتفعًا للغاية. لتقليل عبء الدراسة ، تم استخدام عينة بول واحدة في الصباح لتقييم aMT6s ، حيث يرتبط هذا ارتباطًا وثيقًا بمستويات الميلاتونين بالبلازما الليلية الكلية [21 ، 32 ، 33]. تم توجيه المرضى وأولياء الأمور لجمع بول الفراغ في الصباح الأول في الجزء الثاني من أسبوع القياس. نظرًا لارتباط مستويات aMT6 في البول بشكل كبير عند مقارنتها في أيام متتالية ، لم يقتصر جمع البول على يوم محدد خلال أسبوع القياس [21].

طُلب من المرضى وأولياء الأمور تخزين البول في الثلاجة حتى يتم إرجاع العينة إلى فريق البحث. بوركوسكي وآخرون. [34] أظهر مستويات مستقرة من aMT6s حتى في درجة حرارة الغرفة لمدة 5 أيام. تم تخزين عينات البول عند درجة −8 0 حتى التحليل. تم إثبات استقرار مستويات aMT6s بمرور الوقت ، وبالتالي فهي مناسبة للمعالجة المختبرية المتأخرة [21]. تم تحليل مستويات aMT6s عن طريق قياس الطيف الكتلي للتخفيف بالنظائر باستخدام استخلاص المرحلة الصلبة عبر الإنترنت بالاشتراك مع اللوني السائل ومقياس الطيف الكتلي الترادفي (LC-MS / MS) ، في قسم الطب المخبري ، المركز الطبي الجامعي جرونينجن. كان عدم الدقة داخل المقايسة أقل من 2.5 في المائة وكان عدم الدقة بين الاختبارات أقل من 5.4 في المائة. تم تحديد حد التقدير الكمي لـ aMT6s عند 0.2 نانومول / لتر. تم تعديل تركيزات aMT6s لمستويات الكرياتينين البولي. في عينة الأطفال الأصحاء المذكورة أعلاه (المواد التكميلية) ، تم جمع عينات البول الصباحية الفارغة لتوفير مستويات aMT6s البولية المناسبة للعمر لدى الأطفال الأصحاء. كانت قيم aMT6s الصالحة متاحة لـ 90 طفلًا يتمتعون بصحة جيدة (متوسط ​​العمر: 8.9 سنوات [5.6-15.7] ، 52.2 بالمائة من الأولاد).

التعب المرتبط بالسرطان

تم استخدام النسخة الهولندية من مقياس التعب متعدد الأبعاد PedsQL (PedsQL MFS) لتقييم التعب المرتبط بالسرطان [35 ، 36]. تم تصميم PedsQL MFS لقياس تصورات الأطفال والآباء عن التعب لدى مرضى الأطفال. يتكون الاستبيان من 18- عنصر ويقيم حدوث المشكلات خلال الأسبوع الماضي. يتم استخدام مقياس ليكرت 5- نقطة (دائمًا تقريبًا ، متكرر ، أحيانًا ، تقريبًا أبدًا ، أبدًا). تسمح العناصر بالحصول على درجة إجهاد عامة وثلاث درجات للمقاييس الفرعية (كل ستة عناصر): التعب العام (على سبيل المثال: "أشعر بالتعب" أو "أشعر بالتعب الشديد لدرجة عدم القدرة على قضاء الوقت مع أصدقائي") ، والتعب أثناء النوم والراحة (على سبيل المثال: "قضيت الكثير من الوقت في السرير" أو "أشعر بالتعب عندما أستيقظ في الصباح") ، والتعب المعرفي (على سبيل المثال: "من الصعب بالنسبة لي التركيز على الأشياء" أو "من الصعب على لي أن أتذكر أكثر من شيء في وقت واحد "). تتم استعادة العناصر إلى درجة 0 - 1 0 0. تشير الدرجة الأعلى إلى أداء أفضل ، أي أقل إجهاد مرتبط بالسرطان. تم استخدام درجات المقياس الفرعي في هذه الدراسة. تم سابقًا جمع النتائج الخاصة بالأطفال الهولنديين الأصحاء [35]. تم استخدام مجموعة البيانات الأصلية لهذه المجموعة من السكان للتحليلات. كان الاتساق الداخلي للمقاييس الفرعية مناسبًا للأطفال الهولنديين الأصحاء وكذلك في مجتمع الدراسة الحالي (كرونباخ ألفا: تقارير الوالدين> 0.70 والتقارير الذاتية> 0.60).

تحليل احصائي

تم استخدام اختبارات Mann Whitney U واختبارات مربع chi لتقييم الفروق في عمر المريض والجنس بين المشاركين وغير المشاركين والمرضى الذين لم تتم دعوتهم للدراسة. تم تقديم إحصائيات وصفية لمتغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ ، وقيم aMT6s البولية المصححة لمستويات الكرياتينين (µmol / mol Creatinine) ، ودرجات التعب المرتبط بالسرطان. تمت مقارنة نتائج المرضى بنتائج الأطفال الأصحاء باستخدام نماذج الانحدار الخطي. تم تعديل نماذج الانحدار حسب عمر المريض والجنس واستخدام أدوية النوم حيث يمكن أن تؤثر الاختلافات في هذه النتائج بين المرضى الذين يعانون من ALL والأطفال الأصحاء على نتائج إيقاع النوم والاستيقاظ ومستويات الميلاتونين والتعب المرتبط بالسرطان. تم أيضًا تعديل نماذج الانحدار لنتائج إيقاع النوم والاستيقاظ والإرهاق المرتبط بالسرطان لأعلى مستوى تعليمي للوالدين تم بلوغه. تم استبعاد المرضى الذين يعانون من ALL التي تستخدم الميلاتونين من تحليل البول aMT6s. تم التعبير عن الاختلافات بين المرضى والأطفال الأصحاء في معامل الانحدار (B) مع فاصل ثقة 95٪ (CI). بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد التوافق بين درجات التعب المرتبط بالسرطان والمبلغ عنها ذاتيًا باستخدام معاملات ارتباط بيرسون أو سبيرمان حسب الاقتضاء. الارتباطات بين 0. 2 و 0. 5 اعتبرت صغيرة ، 0. 5 - 0. 8 متوسطة ، وأكبر من أو تساوي 0. 8 قوي. تم تقييم الارتباطات بين متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان باستخدام نماذج الانحدار الخطي. تم تعديل النماذج حسب العمر والجنس واستخدام أدوية النوم. تم تقديم معامل الانحدار المعدل (B) مع 95 بالمائة CI للتعبير عن حجم الارتباط. الإصدار 22 من إحصائيات IBM SPSS. تم استخدام 0 لجميع التحليلات. قيمة p ثنائية الوجه لـ<0.05 was="" considered="" statistically="">

نتائج

دراسة السكان

من بين 276 مريضًا كانوا مؤهلين للدراسة وفقًا لسجل DCOG ، تمت دعوة 225 للمشاركة (الشكل 1). لم تتم دعوة 51 مريضًا للدراسة ، ويرجع ذلك أساسًا إلى المسار الحاد للمرض أو لأسباب لوجستية. تم تقديم الموافقة المستنيرة لـ 151 مريضًا (معدل الاستجابة 67 بالمائة). كان العبء المتصور للدراسة هو السبب الرئيسي لعدم المشاركة. تم إكمال واحد على الأقل من تقييمات الدراسة بواسطة 126 طفلًا (تقارير الوالدين n=122 ، التقارير الذاتية n=33 ، علم الحركة n=71 ، عينات البول ن=78) . تم الانتهاء من تقارير الوالدين حول التعب المرتبط بالسرطان ، وتقييم الحركة ، وتقييم الميلاتونين من قبل 55 مشاركًا ، منهم 20 مشاركًا أكملوا أيضًا التقارير الذاتية.

الخصائص الأساسية

لم يكن العمر والجنس مختلفين إحصائيًا بين المشاركين وغير المشاركين وأولئك الذين لم تتم دعوتهم للدراسة (الجدول 2). تم استخدام دواء النوم من قبل 8 مشاركين في وقت الدراسة: الميلاتونين (ن=5) ، لورازيبام ( ن=1) ، غير معروف (ن=2). في 19 مريضًا ، أبلغ الوالدان عن مشاكل النوم الموجودة مسبقًا ، وتألفت من مشاكل في بدء النوم والحفاظ عليه (ن=15) ​​، والنوم (ن=1) ، والحاجة إلى الأشقاء في الغرفة (ن=15).=1) ، وذكر والدان أن احتياجهما للنوم أقل من الأطفال الآخرين. كان متوسط ​​العمر عند تشخيص المرضى الذين أكملوا التقارير الذاتية 12.2 سنة (النطاق العمري [الحد الأدنى - الحد الأقصى]: 7.5 - 17.9) ، 5.9 سنوات (النطاق العمري: 1.9 - 17.9) لأولئك الذين لديهم بيانات صحيحة عن إيقاع النوم والاستيقاظ (رسم الحركة المشتق) ، و 6.1 سنوات (النطاق العمري: 2.3-17.9) للمرضى الذين يعانون من مستويات aMT6s البولية الصالحة. شاركت المزيد من الفتيات إلى حد ما في تقييمات فن الخط (46.5 في المائة) مقارنة بإجمالي عدد السكان. كان الوقت منذ التشخيص مشابهًا لإجمالي السكان في أولئك الذين شاركوا في التقارير الذاتية ، والتصوير ، وتقييمات المسالك البولية.

مشتق Actigraphy نتائج النوم والاستيقاظ

كان المرضى الذين يعانون من ALL لديهم انخفاض كبير في IS و RA مقارنة بالأطفال الأصحاء ، مما يشير إلى إيقاع نوم واستيقاظ أقل ثباتًا وأقل قوة (الجدول 3). كانت أعداد M10 أقل بشكل ملحوظ في جميع المرضى. لم تكن التهم IV و M5 مختلفة بشكل كبير عن الأطفال الأصحاء.

قيم aMT6s البولية

في المرضى الذين يعانون من ALL ، كان متوسط ​​قيمة aMT6s 26.7 0 (SD: 20.64) ميكرو مول / مول كرياتينين ، مقارنة بـ 24.15 (SD: 19.69) ميكرول / مول كرياتينين في الأطفال الأصحاء. بعد تعديلها وفقًا للعمر والجنس ، لم تكن مستويات aMT6s البولية مختلفة إحصائيًا بين المرضى والأطفال الأصحاء (B −2.12 (95 بالمائة CI): (−7.35 ؛ 3.11) قيمة p: 0.425).

التعب المرتبط بالسرطان

كانت درجات التعب العام وتعب الراحة أثناء النوم التي تم الإبلاغ عنها من قبل الوالدين أقل بشكل ملحوظ (مما يشير إلى المزيد من التعب المرتبط بالسرطان) في المرضى الذين يعانون من ALL مقارنة بالدرجات في الأطفال الأصحاء ، بينما كانت الدرجات على مقياس التعب المعرفي قابلة للمقارنة (الجدول 4). كانت درجات التعب العام المبلغ عنها ذاتيًا أقل بشكل ملحوظ في جميع المرضى ، في حين لم تكن درجات الراحة في النوم والتعب المعرفي مختلفة بشكل كبير عن درجات الأطفال الأصحاء. في العائلات التي توفرت فيها تقارير الوالد الوكيل والطفل ، أبلغ الوكلاء عن درجات إجهاد عام أقل إلى حد ما (58.3 النطاق الرباعي [IQR]: 39.6-75. 0) ولكن نفس الراحة أثناء النوم (72. {{ 16}} ± 15.5) ودرجات التعب المعرفي (72.9 [IQR: 62.5-95.8]) مقارنة بتقارير الطفل الذاتية. كان التوافق بين ثنائيات الوالد - الوكيل والطفل معتدلاً (معاملات الارتباط 0. 56 - 0. 65 ، ف <0.>

الارتباط بين إيقاعات النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان

تم ربط IS أعلى (أي إيقاع أكثر استقرارًا) ، و RA أعلى (أي إيقاع أكثر قوة) ، وتعداد M10 أعلى (أي نشاط بدني أكثر خلال اليوم) بشكل كبير مع درجات إجهاد عامة أعلى أبلغ عنها الوالدين وعلامات إجهاد أثناء النوم ( يشير إلى إجهاد أقل) (الجدول 5). ارتبط ارتفاع IV (أي إيقاع أكثر تجزئة) بشكل كبير مع انخفاض درجات إجهاد النوم والراحة التي أبلغ عنها الوالدان (مما يشير إلى مزيد من التعب). لم تكن تعداد L5 مرتبطة بشكل كبير بالإرهاق المرتبط بالسرطان الذي أبلغ عنه الوالدان. لم يكن أي من متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ مرتبطًا بشكل كبير بالتعب المرتبط بالسرطان المبلغ عنه ذاتيًا.

مناقشة

تقدم هذه الدراسة معلومات فريدة عن إيقاعات النوم والاستيقاظ ، ومستويات الميلاتونين ، والتعب المرتبط بالسرطان ، والعلاقة بين متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان في عينة كبيرة من مرضى الأطفال المصابين بمرض ALL ، بعد المرحلة الأولى ، الأكثر كثافة. من العلاج عندما يمكن توقع الشفاء الأول للمرض والعلاج. تم تقليل استقرار وقوة دورة النوم والاستيقاظ في مرضى الأطفال الذين يعانون من ALL مقارنة بالأطفال الأصحاء. علاوة على ذلك ، كانوا أقل نشاطًا خلال النهار. قد تكون هناك عدة أسباب لانخفاض استقرار ومتانة الإيقاع. أولاً ، قد تكون مستويات النشاط منخفضة بشكل عام بعد الجزء الأول المكثف من العلاج ، عندما يكون معظم المرضى غير قادرين بعد على المشاركة في الأنشطة الاجتماعية والأنشطة الرياضية والذهاب إلى المدرسة. ثانيًا ، كما ذكرنا سابقًا ، هناك حاجة إلى المحفزات الخارجية لمزامنة الساعة البيولوجية مع دورة الضوء والظلام ، وفي مرضى الأطفال الذين عولجوا من جميع هذه المحفزات يمكن أن تتعطل [3]. على سبيل المثال ، قد يكون آباء جميع المرضى أكثر تساهلاً مع وضع الحدود وتعزيز القواعد فيما يتعلق بنظافة النوم [37 ، 38]. قيلولة النهار تشظي من إيقاع النوم والاستيقاظ وقد تم وصفها في مرضى الأطفال الذين يعانون من جميع [23 ، 24]. ومع ذلك ، لم يتم العثور على التجزئة في دراستنا. يمكن أن تؤدي مستويات النشاط البدني المنخفضة في عينتنا إلى تقليل تفتيت الإيقاع. علاوة على ذلك ، تم التخطيط للتقييمات في المنزل في مرحلة ذات سمية أقل متعلقة بالمعالجة ، مما يتيح الشفاء الأول ، مما قد يقلل من تجزئة الإيقاع. علاوة على ذلك ، كان المرضى في الدراسات السابقة التي أبلغت عن التشظي يخضعون للعلاج الوقائي وتلقوا ديكساميثازون ، بينما أجريت التقييمات في الدراسة الحالية في فترة خالية من الجلوكوكورتيكويد [23 ، 24]. كانت مستويات الميلاتونين مماثلة للأطفال الأصحاء. يؤثر التعرض المتحول للضوء والظلام على إنتاج الميلاتونين [21].

كان من المتوقع حدوث اضطراب في إنتاج الميلاتونين وإطلاقه نتيجة لانخفاض استقرار إيقاع النوم والاستيقاظ في مجتمع دراستنا ولكن لم يتم العثور عليه. ومع ذلك ، على الرغم من أن aMT6s الصباحي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمستويات ذروة الميلاتونين الليلية ، لا يمكن تقييم DLMO بمجموعة بول صباحية واحدة. لذلك قد لا يزال DLMO مختلفًا في مرضى الأطفال الذين يعانون من ALL مقارنة بالأطفال الأصحاء. تم استخدام الميلاتونين في 4 في المئة (5/125) من المرضى في الدراسة الحالية. يتوفر الميلاتونين بدون وصفة طبية في هولندا ولذلك لا يدرك الأطباء دائمًا استخدام الميلاتونين. ومع ذلك ، نظرًا لأن الميلاتونين يُشار إليه فقط في المرضى الذين يعانون من اضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية ، فمن المهم ليس فقط أن يكون الأطباء على دراية بمكملات الميلاتونين ولكن أيضًا يجب أن يكونوا حذرين في وصف الميلاتونين. على الرغم من أن الميلاتونين قد يبدو آمنًا نسبيًا ، إلا أن الآثار المتأخرة المحتملة للاستخدام على المدى الطويل أثناء التطور المبكر غير معروفة بشكل كافٍ. علاوة على ذلك ، الجرعات غير الصحيحة وتوقيت الميلاتونين الخارجي يمكن أن يؤثر على الساعة البيولوجية ويسبب تحولًا عكسيًا في الطور اليومي [39]. لذلك يُنصح بوصفة الميلاتونين من قبل مقدم رعاية صحية على دراية بالميلاتونين واضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية [39]. علاوة على ذلك ، يجب أيضًا مراعاة الخيارات غير العلاجية (مثل الضوء الساطع الموقوت والتلاعب بالضوء الخافت) لدعم إطلاق الميلاتونين الداخلي في الحالات الفردية حيث يكون إيقاع الساعة البيولوجية مضطربًا. تم الإبلاغ عنها في جميع هؤلاء السكان ، باستثناء التعب المرتبط بالسرطان [14 ، 16]. ربما يرجع غياب التعب المرتبط بالسرطان المعرفي ، والذي يتماشى مع دراسة سابقة أجريت على المراهقين المصابين بالسرطان ، إلى انخفاض المتطلبات المعرفية والتوقعات في هذه المرحلة المبكرة من العلاج [16].

Cistanche para que sirve ، انقر فوق الصورة لمزيد من المعلومات!

على غرار مرضى الأطفال الذين يعانون من ALL أثناء العلاج الوقائي ، ارتبط ضعف إيقاع النوم والاستيقاظ بمستويات أعلى من التعب المرتبط بالسرطان الذي أبلغ عنه الوالدان [12]. علاوة على ذلك ، أكدنا وجود ارتباط تم الإبلاغ عنه سابقًا بين زيادة التعب المرتبط بالسرطان وانخفاض مستويات النشاط البدني [40 ، 41]. لم يتم العثور على الارتباط بنتائج النوم والاستيقاظ للإجهاد المرتبط بالسرطان المبلغ عنه ذاتيًا. يمكن أن يؤدي العدد القليل من التقارير الذاتية المتاحة إلى الحد من الحساسية لإيجاد ارتباط مهم. علاوة على ذلك ، فإن الفروق في النتائج المبلغ عنها من قبل الوالدين والمرضى الداخليين شائعة [42-44]. تختلف آليات المواجهة بين المرضى والآباء. قد يغير المرضى حكمهم على الأعراض أثناء مسار علاج السرطان ، الموصوف بـ "تحول الاستجابة" ، بينما قد يبالغ الآباء في الإبلاغ عن الأعراض بسبب مخاوف بشأن صحة أطفالهم [37 ، 42 ، 45]. نظرًا للعديد من النتائج الصحية الضارة وحتى أسوأ النتائج المتعلقة بالسرطان والتي ارتبطت بضعف إيقاع النوم والاستيقاظ في الدراسات التي أجريت على البالغين ، فإن الجهود المبذولة لتحسين إيقاعات النوم والاستيقاظ لدى مرضى سرطان الأطفال مهمة [3 ، 10 ، 11]. قد تؤدي إجراءات وقت النوم الأكثر صرامة والمشاركة بمستويات غير ملائمة من النشاط البدني في أسرع وقت ممكن إلى تعزيز متانة إيقاع النوم والاستيقاظ. لذلك ، يجب أن يكون الأطباء على دراية بسلوكيات النوم الصحية والاهتمام بنظافة النوم والنشاط البدني لدى هذه الفئة من السكان. قد تؤدي التدخلات التي تجمع بين التثقيف بشأن نظافة النوم والنشاط البدني إلى تعزيز إيقاع النوم والاستيقاظ وقد أثبتت بالفعل جدواها ومقبوليتها في مرضى الأطفال المصابين بـ ALL [46 ، 47]. علاوة على ذلك ، فإن الارتباط بين النشاط البدني والتعب المرتبط بالسرطان يعني أن مثل هذه التدخلات قد توفر فرصًا لتحسين التعب المرتبط بالسرطان لدى هذه الفئة من السكان.

توفر هذه الدراسة معلومات إضافية قيمة للأدبيات الموجودة ، حيث إنها أول دراسة على مرضى الأطفال الذين يعانون من ALL لفحص متغيرات إيقاع النوم والاستيقاظ باستخدام طرق غير معلمية ولتحديد مستويات الميلاتونين. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى ذكر بعض قيود الدراسة. أولاً ، لم يشارك جميع المرضى في جميع تقييمات الدراسة (الاستبيانات ، والخط ، وتقييم الميلاتونين). ومن ثم ، لا يمكن استبعاد تحيز المشاركة ، على سبيل المثال ، بناءً على سمية العلاج. لذلك ، ربما تكون الدراسة قد قللت من تقدير اضطرابات إيقاع النوم والاستيقاظ والتعب المرتبط بالسرطان. ثانيًا ، نظرًا لوجود عينة صغيرة من التقارير الذاتية المتاحة ، يجب تفسير هذه النتائج بحذر. ثالثًا ، كانت العائلات ذات المستوى التعليمي الأعلى ممثلة تمثيلا زائدا في عينتنا مقارنة بالسكان الهولنديين العامين [25]. نظرًا لأن الحالة الاجتماعية والاقتصادية المنخفضة قد ارتبطت بسلوكيات نوم أقل صحة ، فقد تكون دراستنا قد قللت من مدى انتشار وشدة اضطراب إيقاعات النوم والاستيقاظ [48]. أخيرًا ، لم يتم تسجيل سلس البول الليلي. بالحصول على مستويات aMT6s في الصباح الأول ، ربما لم نتمكن من التقاط إجمالي إفراز الميلاتونين لدى الأطفال المصابين بسلس البول الليلي. بهذه الطريقة ، ربما نكون قد قللنا من تقدير مستويات aMT6s. ومع ذلك ، Wada et al. [49] ذكرت ارتباطات مماثلة بين مستويات aMT6s والتركيبة السكانية في العينة الإجمالية مقارنة بمجموعة فرعية من الأطفال الذين ربما لم يتبولوا أثناء الليل.

في الختام ، المرضى الأطفال الذين يعانون من ALL لديهم إيقاع نوم واستيقاظ أقل ثباتًا وأقل قوة ، ويكونون أقل نشاطًا بدنيًا ، ويعانون أكثر من التعب المرتبط بالسرطان بعد المرحلة الأولى الأكثر كثافة من العلاج. يرتبط ضعف إيقاع النوم والاستيقاظ بزيادة مستويات التعب المرتبط بالسرطان لدى هؤلاء المرضى. لذلك يجب على الأطباء الانتباه إلى نظافة النوم وتحفيز النشاط البدني الذي يسترشد بالحالة الجسدية للمرضى. تعد الدراسات الطولية مهمة لكشف تطور العلاقة بين إيقاعات النوم والاستيقاظ والإرهاق المرتبط بالسرطان أثناء العلاج وبعده. علاوة على ذلك ، هناك حاجة إلى تدخلات تهدف إلى تحسين نظافة النوم وتشجيع النشاط البدني في أقرب وقت ممكن ، للحد في نهاية المطاف من التعب المرتبط بالسرطان ، وهو عرض شائع ومزعج لدى مرضى الأورام لدى الأطفال.

مراجع

1. هوفسترا WA وآخرون. كيفية تقييم الإيقاع اليومي في البشر: مراجعة الأدبيات. سلوك الصرع. 2008 ؛ 13 (3): 438-444.

2. دافي جف ، وآخرون. دخول نظام الساعة البيولوجية للإنسان عن طريق الضوء. إيقاعات بيول. 2005 ؛ 20 (4): 326-338.

3. بارون كغ وآخرون. اختلال التوازن اليومي والصحة. Int القس الطب النفسي. 2014 ؛ 26 (2): 139-154.

4. Scheer FA وآخرون. يتفاعل الضوء البيئي والنواة فوق التصالبية في تنظيم درجة حرارة الجسم. علم الأعصاب. 2005 ؛ 132 (2): 465-477.

5. Luik AI وآخرون. استقرار وتجزئة إيقاع النشاط عبر دورة النوم والاستيقاظ: أهمية العمر ونمط الحياة والصحة العقلية. كرونوبيول إنت. 2013 ؛ 30 (10): 1223-1230.

6. Luik AI، et al. جمعيات 24- إيقاع النشاط والنوم مع الإدراك: دراسة سكانية للأشخاص في منتصف العمر وكبار السن. سليب ميد. 2015 ؛ 16 (7): 850-855.

7. Eismann EA وآخرون. تأثيرات الساعة البيولوجية في المسارات المناعية والغدد الصماء النفسية المرتبطة بالسرطان. علم الغدد الصماء العصبية. 2010 ؛ 35 (7): 963-976.

8. بيدرسن إم وآخرون. اضطرابات إيقاع النوم والاستيقاظ والنوم الملحوظ في متلازمة التعب المزمن لدى المراهقين. J النوم الدقة. 2017 ؛ 26 (5): 595-601.

9. بيرغر آم وآخرون. أنماط إيقاعات النشاط اليومي وعلاقاتها بالإرهاق والقلق / الاكتئاب لدى النساء المعالجات بالعلاج الكيميائي المساعد لسرطان الثدي. دعم رعاية مرضى السرطان. 2010 ؛ 18 (1): 105-114.

10. مورمون إم سي وآخرون. ترتبط إيقاعات 24- الراحة / النشاط الملحوظة بنوعية حياة أفضل واستجابة أفضل وبقاء أطول في المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي وحالة الأداء الجيدة. كلين كانسر ريس. 2000 ؛ 6 (8): 3038-3045.

11. Savard J وآخرون. يعاني مرضى سرطان الثدي تدريجيًا من ضعف إيقاعات نشاط النوم والاستيقاظ أثناء العلاج الكيميائي. ينام. 2009 ؛ 32 (9): 1155-1160.

12. روجرز في إي وآخرون. يحدث ضعف في إيقاعات النشاط اليومي أثناء العلاج بالديكساميثازون عند الأطفال المصابين بسرطان الدم. بيدياتر لسرطان الدم. 2014 ؛ 61 (11): 1986-1991.

13. روجرز في إي وآخرون. العلاقة بين إيقاعات النشاط اليومي والإرهاق لدى الأطفال في المستشفى المصابين بسرطان الجهاز العصبي المركزي الذين يتلقون العلاج الكيميائي بجرعات عالية. دعم رعاية مرضى السرطان. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M، et al. الشعور بالتعب والنوم في المنزل لدى الأطفال والمراهقين المصابين بالسرطان. منتدى أونكول نورس. 2015 ؛ 42 (5): 498-506.

15. بارسفيك آم وآخرون. اجتماع تخطيط التجارب السريرية للمعهد الوطني للسرطان. توصيات للأبحاث ذات الأولوية العالية حول التعب المرتبط بالسرطان لدى الأطفال والبالغين. معهد السرطان ناتل ي. 2013 ؛ 105 (19): 1432-1440.

16. Daniel LC وآخرون. التعب لدى المراهقين المصابين بالسرطان مقارنة بالمراهقين الأصحاء. بيدياتر لسرطان الدم. 2013 ؛ 60 (11): 1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM، et al. التعب في أمراض الطفولة المزمنة. قوس ديس الطفل. 2019.

18. Knight SJ وآخرون. أداء المدرسة لدى المراهقين المصابين بمتلازمة التعب المزمن. الجبهة بيدياتر. 2018 ؛ 6:302.

19. سالتر أ وآخرون. ارتباط التعب والمشاركة الاجتماعية في التصلب المتعدد كما تم تقييمه باستخدام أداتين مختلفتين. Mult Scler Relat Disord. 2019 ؛ 31: 165 - 172.

20. Ancol-Israel S، et al. دور فن الخط في دراسة النوم وإيقاعات الساعة البيولوجية. ينام. 2003 ؛ 26 (3): 342-392.

21. ميريك DK وآخرون. الميلاتونين كمؤشر بيولوجي لخلل التنظيم اليومي. السرطان Epidemiol Biomarkers السابق. 2008 ؛ 17 (12): 3306 - 3313.

22. Daniel LC وآخرون. دعوة للعمل من أجل توسيع نطاق أبحاث النوم في طب أورام الأطفال: ورقة موقف نيابة عن المجموعة الدولية ذات الاهتمام المشترك لطب الأطفال التابعة للجمعية الدولية لعلم النفس والأورام. علم النفس. 2019 104: 1090-1095.

23. روزن جي وآخرون. آثار ديكساميثازون على النوم عند الأطفال الصغار المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد. سليب ميد. 2015 ؛ 16 (4): 503-509.

24. هندس ب ، وآخرون. يغير الديكساميثازون النوم والإرهاق لدى مرضى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد. سرطان. 2007 ؛ 110 (10): 2321-2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [التصنيف التعليمي القياسي]. Den Haag / Heerlen ، هولندا: Centraal Bureau voor de Statistiek [إحصاءات هولندا] ؛ 2016.

26. ساديه أ وآخرون. دور فن الخط في طب النوم. سليب ميد القس .2002 ؛ 6 (2): 113-124.

27. ساديه أ وآخرون. دور فن الخط في تقييم اضطرابات النوم. ينام. 1995 ؛ 18 (4): 288-302.

28. ميتشل جا وآخرون. التباين في أنماط نشاط الراحة المقدرة بالنشاط حسب العوامل الديموغرافية. كرونوبيول إنت. 2017 ؛ 34 (8): 1042-1056.

29. Van Someren EJ، et al. العلاج بالضوء الساطع: تحسين الحساسية لتأثيراته على إيقاعات نشاط الراحة في مرضى الزهايمر عن طريق تطبيق طرق غير معلمية. كرونوبيول إنت. 1999 ؛ 16 (4): 505-518.

30. ماهلبيرج ر ، وآخرون. بيانات معيارية عن الملف الشخصي اليومي للمسالك البولية 6- سلفاتوكسيماتونين في الأشخاص الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 84 عامًا. Psychoneuroendocrinology. 2006 ؛ 31 (5): 634-641.

31. ماندريل بي إن وآخرون. جمع الميلاتونين اللعابي في المنزل: منهجية للأطفال والمراهقين. ديف بسيتشوبيول. 2018 ؛ 60 (1): 118-122.

32. Cook MR، et al. التقييم البولي الصباحي لإفراز الميلاتونين الليلي عند النساء الأكبر سنا. J Pineal Res. 2000 ؛ 28 (1): 41-47.

33. جراهام سي وآخرون. التنبؤ بميلاتونين البلازما الليلي من القياسات البولية في الصباح. J Pineal Res. 1998 ؛ 24 (4): 230-238.

34. Borkowski CJ، et al. يتم تقييم إفراز الميلاتونين في البشر عن طريق قياس مستقلبه ، 6- سلفاتوكسيميلاتونين. كلين تشيم. 1987 ؛ 33 (8): 1343-1348.

35. Gordijn M، et al. التعب عند الأطفال: موثوقية وصلاحية مقياس الإجهاد الهولندي PedsQL ™ متعدد الأبعاد. جودة الحياة الدقة. 2011 ؛ 20 (7): 1103-1108.

36. Varni JW، et al. PedsQL في سرطان الأطفال: موثوقية وصلاحية جودة المقاييس الأساسية العامة لجرد الحياة للأطفال ، ومقياس التعب متعدد الأبعاد ، ووحدة السرطان. سرطان. 2002 ؛ 94 (7): 2090-2106.

37. لونغ كا وآخرون. تربية الأطفال في سياق سرطان الأطفال: وجهات نظر الآباء والمهنيين. بيدياتر لسرطان الدم. 2014 ؛ 61 (2): 326-332.

38 مكارثي إم سي وآخرون. هل ترتبط سلوكيات الأبوة والأمومة بمشاكل نوم الطفل أثناء علاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد؟ ميد السرطان. 2016 ؛ 5 (7): 1473-1480.

39. Keijzer H، et al. لماذا يجب قياس ظهور الميلاتونين الخافت (DLMO) قبل علاج المرضى الذين يعانون من اضطرابات النوم المتعلقة بإيقاع الساعة البيولوجية. سليب ميد القس .2014 ؛ 18 (4): 333-339.

40. Hooke MC، et al. استخدام متتبع اللياقة البدنية لتعزيز النشاط البدني لدى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد. بيدياتر لسرطان الدم. 2016 ؛ 63 (4): 684-689.

41. Van Dijk-Lokkart EM، et al. التطور الطولي للإجهاد المرتبط بالسرطان والنشاط البدني لدى مرضى سرطان الأطفال. بيدياتر لسرطان الدم. 2019 ؛ 66 (12): e27949.

42. Gordijn MS، et al. النوم والتعب والاكتئاب ونوعية الحياة لدى الناجين من سرطان الدم الليمفاوي الحاد في مرحلة الطفولة. بيدياتر لسرطان الدم. 2013 ؛ 60 (3): 479-485.

43. بارسونز SK وآخرون. مقارنة التقييمات الطولية لنوعية الحياة من قبل المريض والوالد في الأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم بالسرطان حديثًا: قيمة وجهات نظر كلا المقيّمين. جودة الحياة الدقة. 2012 ؛ 21 (5): 915-923.

44. أبتون بي وآخرون. اتفاق الوالدين والطفل عبر أدوات جودة الحياة المتعلقة بصحة الطفل: مراجعة الأدبيات. جودة الحياة الدقة. 2008 ؛ 17 (6): 895-913.

45. Visser MR، et al. كيف يمكن أن يؤثر تحول الاستجابة على قياس التغيير في التعب. إدارة أعراض الألم. 2000 ؛ 20 (1): 12-18.

46. ​​Zupanec S، et al. تدخل نظافة النوم والاسترخاء للأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد: تجربة عشوائية محكومة. ممرض السرطان. 2017 ؛ 40 (6): 488-496.

47. Moyer-Mileur LJ et al. لياقة الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد ذو المخاطر القياسية أثناء العلاج الوقائي: الاستجابة للتمارين المنزلية وبرنامج التغذية. J بيدياتر هيماتول أونكول. 2009 ؛ 31 (4): 259-266.

48. Acebo C، et al. أنماط النوم / الاستيقاظ المشتقة من مراقبة النشاط وتقرير الأم للأطفال الأصحاء 1- إلى 5- عام. ينام. 2005 ؛ 28 (12): 1568-1577.

49. وادا ك وآخرون. ارتباط 6- سلفاتوكسيميلاتونين البولية بالتركيبة السكانية وكتلة الجسم والمنشطات الجنسية وعوامل نمط الحياة لدى الأطفال اليابانيين في سن ما قبل المدرسة. آن إبيديميول. 2013 ؛ 23 (2): 60-65.