صغيرة ولكنها قوية - الإكسوسومات، رسل جديد بين الخلايا في التنكس العصبي، الجزء 3

الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الدبقية الصغيرة: الخلايا الدبقية الصغيرة هي البلاعم الموجودة في الدماغ والحبل الشوكي. أنها تمثل حوالي 10 ٪ من الخلايا الدبقية.

الخلايا الدبقية الصغيرة هي نوع من الخلايا غير العصبية في الدماغ وهي الخلايا الأكثر وفرة في الجهاز العصبي. في الماضي، كان يُعتقد أن الخلايا الدبقية الصغيرة هي خلايا داعمة للخلايا العصبية توفر الأكسجين والمواد المغذية بشكل أساسي.

ومع ذلك، فقد وجدت الدراسات الحديثة أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا مهمًا في صحة الإنسان والوظيفة الإدراكية. أظهرت الدراسات أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا حيويًا في عملية التعلم والذاكرة.

تعمل الخلايا الدبقية الصغيرة بشكل رئيسي على تعزيز نمو وتطور الخلايا العصبية عن طريق إطلاق مادة تسمى عامل النمو العصبي. لا يساعد عامل النمو هذا الخلايا العصبية على الاتصال ونقل المعلومات فحسب، بل يحفز أيضًا توليد خلايا عصبية جديدة. هذه التأثيرات ضرورية للحفاظ على التعلم والذاكرة الصحيتين.

من ناحية أخرى، يمكن للخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا إزالة الخلايا العصبية والمشابك العصبية الزائدة في الدماغ وتعزيز التطور الصحي للجهاز العصبي. يمكن أن تساعد عملية الإزالة هذه في تقليل الإشارات المتداخلة في الدماغ وتحسين الوظيفة الإدراكية.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا الدبقية الصغيرة حماية الخلايا العصبية من الأضرار التأكسدية عن طريق تعزيز وصول الأكسجين والمواد المغذية إلى الدماغ. تلعب هذه الخلايا أيضًا دورًا مهمًا جدًا في مقاومة الضمور المعرفي والتنكس العصبي.

باختصار، لا يمكن التقليل من أهمية الخلايا الدبقية الصغيرة. يمكنهم حماية الخلايا العصبية والمساعدة في عملية التعلم والذاكرة. يجب علينا حماية وتحسين عدد الخلايا الدبقية الصغيرة ووظيفتها قدر الإمكان لضمان صحة وحيوية أدمغتنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

على الرغم من أن عددها منخفض نسبيًا، إلا أن لها وظائف مهمة في الحفاظ على التوازن من خلال مراقبة وجود عدوى الأنسجة والضرر في الجهاز العصبي المركزي.

في ظل ظروف الاستتباب، يتم الحفاظ على الخلايا الدبقية الصغيرة في حالة هادئة، ولكنها تقوم بمسح بيئتها باستمرار. عند تنشيطها، فإنها تمارس نشاطها البلعمي ويمكنها إطلاق جزيئات التهابية مثل السيتوكينات والكيماويات.

يمكن أن تكتسب الخلايا الدبقية الصغيرة نمطين ظاهريين، M1 (النوع الالتهابي) والأنواع الفرعية M2 (النوع المؤيد للتجدد)، اعتمادًا على المحفزات ويمكنها التبديل بين هذين النمطين الظاهريين المتعارضين [140]، مما يجسد مرونتها الرائعة.

على غرار الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الأخرى، تطلق الخلايا الدبقية الصغيرة إكسوسومات للتواصل مع الخلايا والخلايا المجاورة على مسافة. تعتمد الشحنة النشطة بيولوجيًا للإكسوسومات الدبقية الصغيرة على النمط الظاهري للخلايا الدبقية الصغيرة المتحررة، إما مؤيدة للالتهابات أو مؤيدة للتجدد. تحتوي الإكسوسومات الدبقية الصغيرة على جميع الإنزيمات الضرورية لتحلل السكر اللاهوائي وإنتاج اللاكتات.

لذلك، يقترح أن اللاكتات المعبأ في الإكسوسومات يمكن أن يعمل كمصدر طاقة إضافي للخلايا العصبية أثناء النشاط التشابكي [141]. تنظم exosomes Microglial انتقال التشابك العصبي من خلال تعزيز إنتاج السيراميد والسفينجوليبيد في الخلايا العصبية.

يؤثر استقلاب الشحميات السفينغولية المعززة بشكل إيجابي على النقل العصبي المثير الذي يقدم طريقة جديدة تؤثر من خلالها الخلايا الدبقية الصغيرة على النشاط التشابكي [142]. في مواجهة العدوى و/أو الإصابة، تنخرط الخلايا الدبقية الصغيرة بسرعة في استجابة التهابية معقدة وتكتسب النمط الظاهري M1.

الخلايا الدبقية الصغيرة الآن ذات النمط الظاهري المؤيد للالتهابات (النمط الظاهري M1) تُطلق الإكسوسومات التي تساعد في تطور الالتهاب العصبي. الأدلة على تورط الإكسوسوم الدبقي الصغير في التهاب الأعصاب تأتي من دراسة أجريت باستخدام عديد السكاريد الدهني (LPS).

يؤدي تعرض الخلايا الدبقية الصغيرة إلى LPS، وهو مكون رئيسي للبكتيريا سالبة الجرام، إلى زيادة إطلاق الإكسوسومات المخصبة بـ IL-1 ، وهو سيتوكين مؤيد للالتهابات، وmicroRNAs مثل miR-155 وmiR{{4} }. MicroRNA 155 هو microRNA تنظيمي مهم في الجهاز المناعي ويتم اكتشاف مستوياته المتزايدة في الأمراض الالتهابية [143].

في دراسة أخرى، تمت معالجة الخلايا الدبقية الصغيرة باستخدام LPS الذي أدى إلى زيادة التعبير عن مستويات بروتين الجين 2 (NDRG2) المنظم لـ N-myc. زيادة بروتين NDRG2 بدوره حفز الخلايا الدبقية الصغيرة لإطلاق الإكسوسومات المخصبة miR -375. إن استيعاب الإكسوسومات المخصب miR -375 قلل من قابلية الخلية للخلايا العصبية N2A مما يشير إلى الطبيعة السمية العصبية لهذه الإكسوسومات [144].

ويبدو أن التعرض لـ LPS يغير الحمض النووي الريبوزي الدقيق (microRNAs) والبروتينات المعبأة في الإكسوسومات. وجاء الدليل التأكيدي من دراسة شملت خلايا BV2. خلايا BV2 في الفئران السوداء C57 هي خلايا دبقية مجهرية مخلدة. عندما تعرضت خلايا BV2 لـ LPS، أطلقت إكسوسومات غنية بالسيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-6 وTNF والبروتينات المرتبطة بالترجمة والنسخ.

حدد الملف البروتيني للإكسوسومات الذي تم تحليله بواسطة قياس الطيف الكتلي 49 بروتينًا فريدًا موجودًا في الإكسوسومات من خلايا BV2 المعالجة بـ LPS مقارنةً بخلايا BV2 المتحكم فيها.

ومن الجدير بالذكر هنا أن الإكسوسومات من الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة بـ LPS تحتوي على 58 بروتينًا بينما تحتوي الإكسوسومات من خلايا BV2 المكافحة على 37 بروتينًا [145]. توضح المناقشة السابقة أن الإكسوسومات الدبقية الصغيرة مهمة في تسهيل وظائف الحماية العصبية والالتهابات العصبية للخلايا الدبقية الصغيرة في الجهاز العصبي المركزي.

4. دور الإكسوسومات في الأمراض التنكسية العصبية

ترتبط العديد من أمراض التنكس العصبي بتراكم البروتينات غير الطبيعية وغير الطبيعية مما يؤدي إلى خلل عصبي ودبقي تدريجي. بشكل عام، تبدأ أمراض التنكس العصبي بخلل وظيفي في منطقة منفصلة من الدماغ.

عند إطلاقها في الفضاء خارج الخلية، يتم نقل البروتينات غير المطوية إلى الخلايا السليمة وتبدأ في حث البروتينات النظيرة الداخلية على الطي بشكل خاطئ مثل تأثير الدومينو [160].

وتؤدي هذه العملية "المعدية" إلى تضخم علم الأمراض وانتشار المرض إلى مناطق أوسع من الدماغ. التواصل بين الخلايا مهم في انتقال وتطور الأمراض التنكسية العصبية. أصبحت الإكسوزومات التي تطلقها جميع خلايا الدماغ عنصرًا أساسيًا في الاتصالات بين الخلايا الدبقية العصبية.

إن قدرة الإكسوسومات على نقل ونقل البضائع النشطة بيولوجيًا مثل الدهون والحمض النووي الريبوزي والبروتينات من خلية إلى أخرى تجعلها مرشحًا جذابًا كوسيط للتنكس العصبي. أدناه، نناقش تأثير الإكسوسومات في أمراض التنكس العصبي الانتقائية.

مرض الزهايمر: مرض الزهايمر هو الشكل الأكثر شيوعاً من الخرف التنكس العصبي الذي يتميز بفقدان تدريجي للذاكرة والقدرات المعرفية.

من الأمور المركزية في علم أمراض مرض الزهايمر هو تكوين مجاميع خارج الخلية من الأميلويد (A) المعروفة باسم لويحات الأميلويد جنبًا إلى جنب مع التشابك الليفي العصبي من تاو. الببتيدات (A) مشتقة من المعالجة المحللة للبروتين المتسلسلة لسلائف بروتين الأميلويد (APP) بواسطة - و -الأسرار.

نظرًا لأن APP عبارة عن بروتين داخل الخلايا، فقد تمت صياغة فرضية مفادها أن الآفات المرضية لمرض التنكس العصبي تنطوي على الانتشار الجسدي للبروتين غير المطوي من خلية عصبية إلى خلية عصبية [161].

ومع ذلك، ظلت آلية (آليات) نقل البروتينات غير المطوية مسألة مثيرة للاهتمام. واحدة من أقدم التقارير التي بدأت في تسليط الضوء على الآليات المحتملة لكيفية تسليط A في الفضاء خارج الخلية جاءت من الدراسة التي أجراها راجيندران وزملاؤه [162].

أثناء التحقيق في موقع انقسام APP، لاحظوا أن الانقسام السري لـ APP يحدث في مجموعة فرعية من الإندوسومات المبكرة مع الاتجار اللاحق بببتيد A إلى الأجسام متعددة الحويصلات.

تم إفراز جزء صغير من الببتيد المرتبط بغشاء الإكسوسوم في الفضاء خارج الخلية. تحتوي الإكسوسومات على لويحات الأميلويد، وبروتينات علامة الإكسوسومات، والفوتيلين-1، وأليكس. وبالتالي، قد يمثل الببتيد A المرتبط بغشاء الإكسوسوم آلية جديدة تساهم في تكوين لوحة الأميلويد في الفضاء خارج الخلية [162].

منذ هذه الملاحظة الأولية، تم اكتشاف APP كامل الطول والعديد من مستقلباته والعديد من أعضاء عائلة الإنزيم السري من البروتياز المشاركة في معالجة APP في الإكسوسومات [163].

يمكن أن توجد في حالات مطابقة مختلفة لها خصائص مختلفة ومنتجات وسيطة لتكوين اللييفات. من بينها، تم اقتراح أن A والألياف الأولية ذات الوزن الجزيئي المنخفض تكون سامة للأعصاب بشكل خاص وتعمل كبذور لتجميع البروتين [164,165]. وقد تبين أن الإكسوسومات المعزولة من أدمغة مرضى الزهايمر بعد الوفاة قد زادت من مستويات قليلات A. تم استيعاب هذه الإكسوسومات عند احتضانها مع الخلايا العصبية المستنبتة.

والأهم من ذلك، أنهم كانوا قادرين على نشر قليلات القسيم A إلى الخلايا العصبية الأخرى، مما تسبب في تسمم الخلايا [166]. تم تأكيد الملاحظات الأولية عن طريق احتضان الإكسوسومات التي تحتوي على APP مع الثقافات الأولية للخلايا العصبية الطبيعية في المختبر [167] وفي الجسم الحي [168].

السؤال هو لماذا يتم تعبئة الأوليجومرات A أو A في الإكسوسومات؟ هل تشعر الخلايا العصبية بالطبيعة السامة للأوليجومرات A أو A، ومن ثم تحاول إزالة البروتينات السامة من أوليجومرات A أو A الموجودة داخل الخلايا المشابهة لمستقبلات الترانسفيرين في الخلايا الشبكية [7،8]؟ مطلوب Monoubiquitination للفرز في MVB/exosomes. وهذا يثير سؤالًا ثانيًا حول ما إذا كان A يخضع لعملية الانتشار في كل مكان ليتم تصنيفه إلى MVB/exosomes. يحتوي بروتين سلائف الأميلويد (APP) على خمسة بقايا ليسين (Lys-724، وLys-725، وLys-726، وLys-751، وLys-763) عند C- نهاية النهاية [169].

تم تحور هذه البقايا بشكل فردي أو في تركيبة لفحص التأثير على معالجة APP لتكوين الببتيد. أدى تواجد APP في Lys-726 بوساطة F-box وبروتين التكرار الغني بالليوسين 2 (FBL2)، وهو أحد مكونات E3 ubiquitin ligase، إلى تقليل الجيل A [170]. من ناحية أخرى، أدى تواجد APP في Lys-763 إلى عزل APP في مجمع Golgi ومنع نضوج APP [171].

إن تثبيط التواجد في كل مكان عن طريق استبدال جميع بقايا الليسين الخمسة بالأرجينين في جزء C- الطرفي من APP (C99) يمنع التدهور الفعال لـ APP وتراكم البروتين في الهياكل ذات المظهر الشبيه بـ Golgi. ويعزى ذلك إلى نقص في التدهور المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية. يخضع C99 للانقسام بواسطة -secretase لإنتاج A [172].

تسببت طفرة ثلاثة بقايا ليسين (Lys-724، وLys-725، وLys-726) في وقت واحد في الاحتفاظ بالبروتين في الغشاء المحدود للإندوسومات بدلاً من استيعابه في الحويصلات داخل اللمعة من MVBs [173 ]. عندما تم تحور جميع بقايا اللايسين الخمسة لمنع الانتشار في كل مكان، لم يتم فرز البروتين بكفاءة إلى MVB/الأكسوزومات، وتم ملاحظة زيادة انتقائية في A 40 [174].

هذه النتيجة قابلة للمقارنة بوجود A40 في رواسب الأميلويد في اعتلال الأوعية الدموية الأميلويد الدماغي [175]. في حين أنه من الواضح أن انتشار APP قد يوجه البروتين إلى MVB/exosomes، فإن الأدلة المباشرة باستخدام الثقافات العصبية أو في النماذج الحية مطلوبة لإثبات أن قليلات APP أو A أو A أحادية الوجود لاستهداف MVB/exosomes وأنها ليست منتشرة في كل مكان أن تكون مستهدفة التدهور المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD).

السمة المرضية الأخرى لمرض الزهايمر هي بروتين تاو المفسفر بشكل غير طبيعي في التشابك الليفي العصبي (NFT). تاو هو بروتين السيتوبلازم المعروف باستقرار الأنابيب الدقيقة. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن بروتين تاو المرضي يمكنه الانتشار بين الخلايا، مما يؤدي إلى تجنيد بروتين تاو الأصلي لتكوين مجاميع. تشير البيانات الأحدث إلى أن الإكسوسومات حاملة لبروتين تاو [176,177].

اقترح فحص الخلايا أن الإكسوسومات المشاركة في أمراض تاو نشأت من الخلايا الدبقية الصغيرة. قامت الإكسوسومات من الخلايا الدبقية الصغيرة بنقل بروتين التووبروتين إلى الخلايا العصبية. للحصول على أدلة تجريبية، تم إجراء دراسات تم فيها تثبيط التولد الحيوي للإكسوسوم أو استنفاد الخلايا الدبقية الصغيرة من تاو. أظهرت النتائج من هذه الدراسات توهين ترسب تاو في الخلايا العصبية الطبيعية [178].

اقترح المؤلفون أن الخلايا الدبقية الصغيرة البلعمية المحتوية على خلايا عصبية مسببة للاعتلال الخلوي تقوم بإعادة تدوير تاو من خلال الإكسوسومات، مما يدين الإكسوسومات في انتشار مرض الزهايمر. في الأدمغة السليمة، تكون العديد من كينازات البروتين والفوسفات مسؤولة عن الفسفرة وإزالة فسفرة تاو، على التوالي.

قد يؤدي خلل تنظيم هذه الإنزيمات المهمة إلى أنماط فسفرة غير طبيعية لتاو في مرض الزهايمر. قارنت دراسة حديثة شحنة البروتين exosomal بواسطة Nano-LC – MS / MS. تمت تنقية الإكسوسومات من الخلايا العصبية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان (iPSC) والتي تعبر عن الشكل المتحور AD العائلي A246E من البريسينيلين 1 (mPS1) والخلايا العصبية iPSC البشرية الطبيعية.

تم تحديد إجمالي 1117 بروتينًا في مجموعتي الإكسوسومات وكان 733 بروتينًا مشتركًا في مجموعتي الإكسوسومات. من بين البروتينات المرتبطة تفاضليًا مع فوسفاتاز mPS1 وكينازات البروتين، كانت مستويات البروتين المرتبطة بإكسوسومات mPS1 أقل بشكل ملحوظ مقارنةً بالخلايا العصبية الضابطة [179].

علاوة على ذلك، تحتوي هذه الإكسوسومات على بروتينات متميزة غائبة في الإكسوسومات الضابطة. على وجه التحديد، كانت البروتينات المتميزة هي تلك المشاركة في بنية المصفوفة خارج الخلية ووظيفتها، مما يشير إلى آلية أخرى لانتشار أمراض تاو في م [179]. كان التركيز الرئيسي للبحث في مرض الزهايمر على الخلايا العصبية.

ومع ذلك، كشفت الدراسات أن ضمور الخلايا النجمية يحدث في المراحل المبكرة من عملية التنكس العصبي. يؤدي نقص الدعم العصبي من الخلايا النجمية الضامرة إلى اضطرابات في الاتصال المتشابك، وفقدان المشابك العصبية، وعدم توازن توازن الناقلات العصبية. في مرحلة لاحقة من مرض الزهايمر، يتم تنشيط الخلايا النجمية والدبقيات الصغيرة وتطلق جزيئات التهابية ومواد سمية عصبية. تؤدي المواد الكيميائية السامة للأعصاب إلى التهاب عصبي وموت الخلايا العصبية مما يؤدي إلى ضمور الدماغ [180].

في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر، تكتسب الخلايا الدبقية الصغيرة التي يتم تنشيطها من خلال مستقبل Toll-like 4 دورًا وقائيًا عصبيًا وواضحة A [181]. تم تأكيد البلعمة وتدهور رواسب بروتين بيتا أميلويد المنقى متعدد الأشكال وA المرتبط بالإكسوسومات باستخدام الخلايا الدبقية الصغيرة المزروعة [182،183]. ومن الغريب أن الخلايا النجمية تبدو وكأنها تخفف الخلايا الدبقية الصغيرة من وظيفتها الوقائية العصبية. لاحظت وسائل الإعلام وزملاؤه أن الحضانة مع الخلايا الدبقية الببتيدية تنشط وتؤدي بعد ذلك إلى التهاب [184].

المشاركة في الزراعة مع الخلايا النجمية أو الزراعة في الخلايا الدبقية الصغيرة المكيفة المتوسطة المثبطة للعمل البلعمي. كان تثبيط البلعمة الدبقية الصغيرة محددًا للغاية حيث أن الوسط المكيف من الخلايا الليفية لم يؤثر على نشاط البلعمة الدبقية الصغيرة. من هذه الدراسات، من الواضح أن الخلايا النجمية أطلقت إشارات على شكل عوامل قابلة للذوبان تتداخل مع نشاط البلعمة للخلايا الدبقية الصغيرة [182]. يمكن عكس أدوار الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة بعد التحفيز المزمن للخلايا الدبقية الصغيرة.

تؤدي العديد من الدراسات المستقلة إلى استنتاج مفاده أن الإكسوسومات التي تطلقها الخلايا العصبية والخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة تعمل كقمامات وتمتص A القابل للذوبان الخالي من البذور لتعزيز التجميع الذي يتم استيعابه بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة للتحلل [185-187]. هذه الملاحظة ليست مفاجئة بالنظر إلى التواصل بين الخلايا الذي يتم مراقبته عن كثب بين الخلايا الدماغية (تمت مناقشته بإيجاز في القسم 3).

كما ذكرنا سابقًا، تتفاعل مجاميع A مع الشحميات السفنغولية السكرية والسيراميد و/أو البروتين المرتكز على GPI PrPc (بروتين البريون الخلوي) الموجود على سطح الإكسوسومات وعلى الخلايا العصبية [185,187]. تتجمع الإكسوسومات العصبية A بشكل أكثر كفاءة مقارنةً بالإكسوسومات النجمية أو الدبقية الصغيرة بسبب وجود الغانغليوزيد GM1 بكثرة والشحميات السفينغولية السكرية السيالية وخاصة تريسيالوجانغغليوزيد GT1 على سطحها [188-190]. يتم إثراء الإكسوسومات النجمية بالسيراميد السفينجوليبيد [187].

يتم استيعاب مجاميع A المرتبطة بالإكسوسومات النجمية بواسطة الخلايا العصبية ويتم توجيهها إلى الميتوكوندريا، مما يتسبب في تجمع الميتوكوندريا وفي نفس الوقت زيادة مستويات بروتين الانشطار Drp-1. في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، يشكل الإكسوسومال A مركبًا مع ناقل ADP/ATP، وقناة الأنيون 1 المعتمدة على الجهد، وينشط الكاسبيزات.

تحفز الكاسبيزات النشطة تجزئة الأعصاب وفي نهاية المطاف موت الخلايا العصبية [191]. ولفهم أفضل للتفاعلات الديناميكية المحتملة بين البروتينات والدهون والحمض النووي الريبوزي (RNA) في مرض الزهايمر، تم مؤخرًا تطبيق تقنيات عالية الإنتاجية. اتخذ كوهن وزملاؤه منهجًا تكامليًا "omics" لتحليل الإكسوسومات الدبقية الصغيرة [192].

في هذه الدراسة، عزل الباحثون الإكسوسومات الدبقية الصغيرة من القشرة الجدارية لمرضى المرحلة المتأخرة من مرض الزهايمر. لقد أجروا تحليلًا تكامليًا يجمع بين التحليلات البروتينية والنسخية والدهنية. لقد استخدموا بروتينات البندقية، والتي تشير إلى تحليل البروتين من أسفل إلى أعلى حيث تتميز البروتينات بتحليل الببتيدات المنطلقة من البروتين من خلال تحلل البروتينات [193]، وعلم الدهون المستهدف، وتكنولوجيا NanoStringnCounter، وهي تقنية تهجين الحمض النووي المتعدد [194].

باستخدام هذا النهج التجميعي، أظهرت مجموعة البحث انخفاضًا كبيرًا في علامات الخلايا الدبقية الصغيرة المتوازنة P2RY12 وTMEM119 وزيادة في مستويات علامات الخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بالأمراض FTH1 وTREM2. بالإضافة إلى ذلك، كانت مستويات بروتين تاو في الإكسوسومات الدبقية الصغيرة المشتقة من الدماغ أعلى بكثير مما يشير إلى أن الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الدبقية الصغيرة تبدو مهمة في انتشار أمراض تاو.

تم أيضًا إثراء البروتينات المتشابكة والبروتينات الخاصة بالخلايا العصبية بشكل تفاضلي في الإكسوسومات الدبقية المشتقة من الدماغ. ومع ذلك، افترض المؤلفون أن البروتينات المشبكية والبروتينات الخاصة بالميالين قد تم بلعمتها قبل دخولها إلى الإكسوسومات الدبقية الصغيرة. كشفت التحليلات الدهنية عن النمط الظاهري الالتهابي وعيب محتمل في إعادة تشكيل سلسلة الأسيل.

أخيرًا، تم زيادة miRNAs المرتبطة بمسارات إشارات الشيخوخة المناعية والخلوية في الإكسوسومات الدبقية المشتقة من الدماغ [192]. تشير هذه البيانات إلى أن التغير الكبير في التركيب الجزيئي للإكسوسومات يعكس التغيرات في الخلايا الدبقية الصغيرة المتوافقة مع الحالة المرضية. لقد جمعنا كمية كبيرة من البيانات التي تشير إلى تورط الإكسوسومات في مرض الزهايمر.

والسؤال المهم هو إلى أي مدى تعمل الإكسوسومات على تعزيز أو منع إزالة البروتينات غير المطوية؟ بالإضافة إلى ذلك، فإن توضيح المساهمات التي قدمتها الإكسوسومات المنطلقة من خلايا الدماغ المختلفة سيزيد من تعزيز فهمنا لانتقال الأمراض.

مرض باركنسون: مرض باركنسون هو أحد اضطرابات الدماغ الأكثر شيوعًا المرتبطة بالعمر، ويعتبر في المقام الأول اضطرابًا حركيًا، مع أعراض نموذجية تتمثل في الرعشة أثناء الراحة، والصلابة، وبطء الحركة، وعدم الاستقرار الحركي [195].

بالإضافة إلى ذلك يرتبط هذا المرض بالتدهور المعرفي والاكتئاب والذهان [196]. من الناحية المرضية، يتميز هذا المرض بانحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية النيجيرية المخططية ووجود أجسام ليوي التي تحتوي على بروتين سينوكلين غير مطوي في الخلايا العصبية الباقية. تم اكتشاف الألفا سينوكليني في العديد من سوائل الجسم بما في ذلك السائل النخاعي والبلازما [197،198].

تم العثور على ألفا سينوكلين في وسط استنباتي عندما يتم استزراع الخلايا التي تعبر عن سينوكلين في المختبر [199]. مع الأخذ في الاعتبار أنه تم اكتشاف السينوكلين خارج الخلية في غياب إشارة الفرز خارج الخلية، فكيف يصل هذا البروتين إلى الفضاء خارج الخلية؟ قام العديد من الباحثين بفحص آلية إفراز السينوكلين بما في ذلك دور الإكسوسومات في إفراز السينوكلين وعلم الأمراض.

أول إشارة إلى أن الإكسوسومات يمكن أن تشارك بالفعل في التسبب في المرض جاءت من دراسة في المختبر تستخدم خلايا SH-SY5Y التي تعبر عن السينوكلين. أظهر المؤلفون إفراز السينوكلين خارج الخلية عبر الإكسوسومات بطريقة تعتمد على الكالسيوم واقترحوا تورطهم في انتشار مرض باركنسون [200].

بعد هذه الدراسة، تم التعرف على الإكسوسومات المحتوية على السينوكلين من خلايا مختلفة، والسائل النخاعي، والبلازما لدى مرضى مرض باركنسون [201-203]. ومع ذلك، هناك الكثير من التباين المذكور في دراسات مختلفة [204]. ومن المثير للاهتمام أن كمية السينوكلين الحرة في الإكسوسومات منخفضة نسبيًا مقارنة بالسائل النخاعي الحر المكتشف أو الوسائط المكيفة.

كشف الفحص الدقيق أن السينوكلين الذي يعبر عن خلايا الورم العصبي الدبقي يستخدم مسارين لإطلاق أوليغومرات السينوكلين، من خلال الإكسوسومات وثانيًا، إطلاق مباشر للسينوكلين الحر على شكل أوليغومرات [205].

على الرغم من أن الإكسوسومات تحتوي على مستويات منخفضة من السينوكلين الحر، إلا أن الإكسوسومات أكثر فعالية في ممارسة تأثيراتها السامة من السينوكلين الحر. تم استيعاب قليلات ألفا سينوكلين الموجودة في الإكسوسومات بشكل أكثر كفاءة بواسطة خلايا ورم الدبقي العصبي البشري H4 مقارنة مع قليلات سينوكلين الحرة [205].

وكمتابعة لهذه الدراسة، أبلغت هذه المجموعة من الباحثين عن نتائج مماثلة باستخدام الإكسوسومات المنقاة من السائل النخاعي لمرضى مرض باركنسون. وقد لوحظ وجود امتصاص فعال لقليلة السينوكلين الإكسوسومية في مزارع خلايا الورم العصبي الدبقي البشري H4 بالمقارنة مع قليلات السينوكلين الحرة [206].

جاءت الأدلة على إفراز السينوكلين الحر في الفضاء أو السائل خارج الخلية من دراسة فحصت دور فرز البروتين الفراغي 4 (VPS4) في تحميل السينوكلين في الأجسام متعددة الحويصلات. عادةً، ينظم VPS4 فرز البروتينات إلى أجسام متعددة الحويصلات. في مرض باركنسون، يوجه VPS4 السينوكلين إلى الليزوزومات لتحللها وإعادة تدوير الإندوسومات لإفراز السينوكلين خارج الخلية [207].

عندما تم تثبيط خلل الليزوزومات، شوهد أن إطلاق السينوكلين المعبأ في الإكسوسومات يزيد من خلايا SH-SY5Y المزروعة [208]. ينجو الجزء الاندوسومي من السينوكلين من التدهور في ظروف ضعف الليزوزومية [209].

For more information:1950477648nn@gmail.com