GTPases الصغيرة لعائلات Rab و Arf: المنظمون الرئيسيون للاتجار داخل الخلايا في التنكس العصبيⅡ

2. Rab GTPases في التنكس العصبي

تعتبر GTPases الصغيرة لعائلة Rab مسؤولة عن التحكم في النقل الحويصلي وتهريب الأغشية. ينظمون جميع خطوات هذا النقل ؛ التكاثر الحيوي للناقلات ، وحركتها عبر الهيكل الخلوي ، وربطها في الأغشية المستهدفة [38،39]. كما هو الحال مع باقي أفراد عائلة رأس الكبيرة ، يتم تنظيم نشاط Rab GTPases بواسطة GEFs و GAPs و GDIs. تم وصف عائلتين رئيسيتين من RabGEFs. الأول هو عائلة GEFs التي تحتوي على مجال DENN ، والتي يمكنها تنشيط مجموعات Rab GTPases المختلفة [40]. DENN هو المجال التحفيزي الذي يتفاعل مباشرة مع Rab GTPases [40]. والثاني هو عائلة GEFs التي تحتوي على مجال Vps9 ، وهي خاصة بـ Rab5 GTPases [41].

   انقر فوق cistanche لمرض الزهايمر ومرض باركنسون

بصرف النظر عن هاتين العائلتين ، فقد ثبت أن البروتينات الأخرى تعمل كمرافق GEF لـ Rab GTPases ، مثل مجمعات TRAPP I و Mon1 / Ccz1 ، وهما GEFs لـ Rab1 و Rab7 ، على التوالي [41]. من ناحية أخرى ، في حين أن GEFs تشترك في تناظر التسلسل المنخفض فيما بينها ، يتم تصنيف Rab GAPs في عائلة فريدة ، Tre -2 / Bub2 / Cdc16 (TBC) -domain GAPs. في البشر ، يوجد GAP واحد لا يحتوي على مجال TBC هذا ، مجمع Rab3GAP [41]. لسوء الحظ ، لم يتم وصف GEFs و GAPs للعديد من Rab GTPases بعد [41،42]. بصرف النظر عن كونها منظمة من خلال حالة التنشيط (المرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي / المرتبط بـ GTP) ، يمكن العثور على Rab GTPases في حالتها النشطة وغير النشطة في العصارة الخلوية أو الأغشية.

يتم التحكم في هذا التوطين عن طريق التحلل المسبق لبقايا السيستين الطرفية C. بمجرد اكتمال النقل الحويصلي ، يجب إعادة تدوير Rab GTPases ونقلها من الأغشية مرة أخرى إلى العصارة الخلوية. ترتبط GDIs بـ Rab GTPases السابقة وغير النشطة (المرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي) وبعد ذلك ، تتم إزالة GTPases من الغشاء. وبالتالي ، فإن إعادة تدوير Rab GTPases لا تتم إلا بمجرد اكتمال النقل الحويصلي وتعطيل GTPase بواسطة GAP [41]. ومع ذلك ، فإن عملية التضمين الأولي ليست التعديل الفريد بعد الترجمة الذي ينظم حالات Rab GTPases. يمكن فسفرة بعض نبات الربس بواسطة كينازات مثل p34cdc2 أو كيناز LRRK2 المرتبط بـ PD [41،43]. تؤدي المتغيرات الممرضة لـ LRRK2 المرتبطة بـ PD إلى زيادة هذه الفسفرة. يحدث هذا التعديل اللاحق للترجمة في مجال Switch II ، وهو أمر بالغ الأهمية لتفاعل GTPase مع المنظمين. على وجه التحديد ، تقلل الفسفرة تفاعل GTPase مع المنظمين [43 ، 44].

كما ذكرنا سابقًا ، تتحكم Rab GTPases في جميع الخطوات الرئيسية للنقل الحويصلي وتهريب الأغشية ، نظرًا لقدرتها على التفاعل مع جزيئات المستجيب المختلفة [45]. لاختيار البضائع ، والتبرعم ، وتشكيل الغلاف ، تتفاعل Rab GTPases مع البروتينات مثل TIP47 أو retromer. على سبيل المثال ، يتفاعل Rab 9- GTP مع TIP47 في الجسيمات الداخلية المتأخرة ، مما يزيد من تقارب TIP47 تجاه البضائع التي يجب نقلها [46]. يتعرف TIP47 على المجالات السيتوبلازمية لمستقبلات مانوز 6- الفوسفات (MPR) ، مما يؤدي إلى تنشيط النقل من الجسيمات الداخلية إلى مجمع جولجي [46]. مثال آخر هو تفاعل Rab7 مع مركب retromer للتوسط في نقل مركب endosome إلى Golgi [47]. فيما يتعلق بتنظيم النقل الحويصلي ، تتفاعل Rab GTPases مع البروتينات الحركية مثل kinesins و dyneins. Kinesins و dyneins هما ATPases يستخدمان التحلل المائي لـ ATP للحث على التغييرات التوافقية التي تولد القوة الدافعة لتحريك الحمولة نحو الطرف الزائد والنهاية السالبة للأنابيب الدقيقة ، على التوالي [48].

تتفاعل حاويات Rab GTPases مثل Rab3A و 6 و 8 A و 10 و 11 A و 14 و 27 A و 39 B مع الميوسين من النوع V لنقل العضيات والحويصلات من خلال خيوط الأكتين [49]. على سبيل المثال ، يتفاعل Rab27A مع الميوسين من النوع الخامس والميلانوفيلين ، مكونًا مركبًا ثلاثيًا لنقل الميلانوسومات نحو خيوط الأكتين [50]. للتحكم في عدم طلاء الحويصلات وتقييدها ، ترتبط Rab GTPases ببروتينات مثل TRAPP أو Exocyst أو p115 / Golgins. أحد الأمثلة على ذلك هو تفاعل Rab1 مع p115 ، وهو بروتين ربط يحفز تكوين مركب SNARE ويحفز الالتحام للحويصلات المطلية بـ COP I في أغشية جولجي [51]. علاوة على ذلك ، يتفاعل Rab1 أيضًا مع عوامل الربط الأخرى مثل GM130 و GRASP65 لتسهيل اندماج حويصلات أغشية جولجي [52].

يعد GM130 مسؤولاً عن صيانة هيكل Golgi [52]. من المعروف أن Rab GTPases تتفاعل مع بروتينات مثل Sro7 و Rabenosyn -5 [45]. على سبيل المثال ، يتفاعل Rab8 مع Sro7 ، الذي ينظم وظائف بروتين SNARE في اندماج الحويصلات في أغشية الخلايا بينما يعمل Rabenosyn -5 كحلقة وصل بين Rab و hVPS45 [53،54] من خلال الجمع بين Rab4 و / أو Rab5 و hVPS 45- مرتبط بـ Rabenosyn -5 ، والذي يقوم بعد ذلك بربط SNAREs. في الختام ، تعتبر Rab GTPases المنظمين الرئيسيين لاختيار البضائع ، والتشكيل ، والنقل ، والالتحام ، ودمج الحويصلات مع الأغشية المستهدفة. مع الأخذ في الاعتبار أهمية تهريب الأغشية في الجهاز العصبي ، طورت الخلايا العصبية آليات محددة للتحكم في نقل البروتينات والعضيات والمستقبلات عبر مسافات طويلة في المحاور والتشعبات. تنظم Rab GTPases إعادة التدوير ، والإفراز الخلوي ، والالتقام الخلوي للحويصلات المشبكية ؛ تحرير الناقلات العصبية. حركة المستقبلات. والنقل المحوري المتقدم والرجوع إلى الوراء [15].

علاوة على ذلك ، فهم يشاركون أيضًا في تفرع وتشكل التشعبات ، ونمو العصبونات ، وهجرة الخلايا العصبية أثناء التطور. نظرًا لأهمية مثل هذه العمليات ، فقد ارتبط خلل تنظيم Rab GTPases بالعديد من الأمراض العصبية التنكسية مثل AD و PD والتصلب الجانبي الضموري (ALS) و Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8،15]. في AD ، تشارك العديد من حالات Rab GTPases في نقل البروتينات المتعلقة بعلم الأمراض ، مثل Tau و APP و BACE1 و -secretase و -secretase و A peptides. علاوة على ذلك ، يتم تغيير التعبير عن هذه GTPases في الدماغ بعد الوفاة AD [55]. بخصوص PD ، تتحكم GTPases في نقل -syn [56]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتوسط Rab GTPases في السمية التي يسببها كيناز LRRK2 في PD [57]. كما ذكرنا سابقًا ، فإن بعض حالات Rab GTPases عبارة عن ركائز من LRRK2 وقد تم وصف عدم التنظيم في هذا الفسفرة للحث على السمية العصبية وتنكس الخلايا العصبية الدوبامينية في الجسم الحي [57،58]. فيما يلي ، نصف الأدوار المحددة لقواعد Rab GTPases الرئيسية في بداية وتطور AD و PD (الشكل 2).

2.1. Rab1

تتحكم Rab1 GTPases في النقل ثنائي الاتجاه بين الشبكة الإندوبلازمية (ER) و GA ، بالإضافة إلى تكوين أغشية Golgi وسلامتها وإعادة تدويرها [38،59]. تتكون عائلة Rab1 من شكلين إسويين: Rab1A و Rab1B. مرفق البيئة العالمية لكلا الشكلين الإسفيني هو TRAPP I. TRAPP I عبارة عن مركب من البروتينات التي تنشط Rab1 وتشارك في نقل ER-Golgi [41،60]. من ناحية أخرى ، فإن الجزيء المسؤول عن تعطيل Rab1 هو TBC1D20 GAP [41،61]. تسلط العديد من الدراسات الضوء على أهمية Rab1 ، وكذلك المنظمين ، في الحفاظ على سلامة أغشية Golgi.

يؤدي الإفراط في التعبير عن الأشكال السلبية السائدة لـ Rab1A و Rab1B ، ونضوب كل من GTPases والإفراط في التعبير عن TBC1D20 GAP إلى تجزئة GA [38]. 2.1.1. تتحكم Rab1 و ER-Golgi Traffic Rab1 في النقل بين ER و GA ، حيث يمكنها التفاعل مع p115 و GM 130- GRASP65 لتفضيل اندماج حويصلات ER في GA [62-64]. من خلال تفاعله مع جزيئات المستجيب ، يتحكم Rab1 في تكوين أغشية GA وسلامتها وإعادة تدويرها. من ناحية ، يتفاعل Rab1 مع بروتين p115 ، وهو عامل ربط حويصلي ، للتحكم في حركة مرور ER-GA [65]. من ناحية أخرى ، عندما يرتبط Rab1 بمركب GM 130- GRASP65 في GA ، فإنه ينظم تكديس GA وربط الحويصلة [66،67].

يعتبر GM130 مسؤولاً عن سلامة أغشية جولجي [52]. علاوة على ذلك ، يُعتقد أن p115 يمكن أن يتفاعل مع GM 130- GRASP65 لانصهار حويصلة ER في GA [62،64]. علاوة على ذلك ، يتحكم Rab1 أيضًا في النقل الرجعي بين GA و ER. للقيام بذلك ، يتفاعل GTPase مع GBF1 ، وهو مرفق البيئة العالمية لـ Arf1 GTPase الذي يشارك في التكوّن الحيوي لحويصلات COP I [68،69]. على الرغم من أن دور Rab1 في حركة مرور ER-GA في التسبب في مرض الزهايمر لم يتضح بعد ، فقد تم وصف أن GTPase هذا يمكن أن يمنع فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في PD [19]. في PD ، إحدى الآليات المحتملة التي يمكن أن يتسبب فيها -syn في إحداث التنكس العصبي عن طريق تثبيط حركة مرور ER-GA [19].

تم وصف أن wild-type (WT) -syn ، وكذلك المتحولة -synA53T التي تسبب بداية PD ، تمنع حركة مرور ER-GA ، على الرغم من أن -synA53T تبدأ هذا الانسداد بسرعة أكبر من WT. أظهر Cooper والمتعاونون معه أن السمية التي يسببها الوراثي يتم منعها في وجود Rab1 [19]. في الواقع ، في Drosophila melanogaster (D. melanogaster) ، Caenorhabditis elegans (C. elegans) ، والثقافات الأولية من عصبونات الفئران التي تعبر عن WT -syn أو -synA53T ، أنقذ تعبير Rab1 فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية [19]. تشير هذه البيانات إلى أن Rab1 يمكن أن يلعب دورًا وقائيًا في التحكم في حركة مرور ER-GA ، وبالتالي ، يمكن أن يمنع التنكس العصبي في PD. ترتبط Rab1 ووظيفتها في التحكم في حركة مرور ER-GA أيضًا بـ ALS. تؤدي الطفرات في بروتينات SOD1 أو TDP -43 أو بروتينات FUS التي تسبب هذا المرض التنكسي العصبي إلى خطأ في تحديد موقع Rab1 ، بالإضافة إلى ضعف نقل ER-GA وزيادة إجهاد ER [8]. التعبير المفرط لـ Rab1 ، على العكس من ذلك ، يمارس دورًا وقائيًا ضد هذا الإجهاد [8،21].

2.1.2. Rab1 وسلامة الجمعية العامة

بصرف النظر عن السمات المميزة الكلاسيكية لأمراض الزهايمر والسكري ، فقد تم وصف أن الخلايا العصبية تقدم GA مجزأة في كلتا الحالتين [70]. يُعزى هذا التجزئة إلى أسباب مختلفة ، مثل وجود تجمعات البروتين في السيتوبلازم ، أو التغيرات في الهيكل الخلوي ، أو حدوث خلل في التهريب داخل الخلايا. في هذا الصدد ، Martínez-Menárguez et al. يذكر أن السبب الرئيسي لتفتيت GA في الأمراض التنكسية العصبية هو التغيرات في النقل داخل الخلايا [70]. أظهرت العديد من الدراسات أنه في أمراض التنكس العصبي ، يؤدي خلل تنظيم حركة المرور بوساطة Rab 1- إلى تجزئة GA [16،17،70]. في حالة AD ، تم ربط تعديلات GA هذه بمستويات pTau [71،72].

في عام 2014 ، كشفت دراسة جيانغ والمتعاونين أن تجزئة GA سبقت فرط فسفرة تاو [71]. ووفقًا لهم ، فإن تجزئة GA تعزز فسفرة تاو من خلال تنشيط كيناز المعتمد على السيكلن -5 (cdk5) و ERK. علاوة على ذلك ، في مرضى الزهايمر ، تظهر الخلايا العصبية المعرضة لـ NFT عيوبًا أكبر في Golgi مقارنة بالخلايا العصبية التي لا تحتوي على NFT [72]. أظهرت الخلايا العصبية التي تراكمت مستويات لعب متوسطة قبل تشكيل NFT عيوبًا وسيطة في GA [72]. هذا يدعم أن التراكم التدريجي للعب يرتبط بالتغييرات الهيكلية في GA. وفقًا لأنتون فرنانديز والمتعاونين معه ، يمكن أن تؤثر هذه التعديلات على معالجة البروتينات والاتجار بها ، وبالتالي ، يمكن أن تسهم في الخلل الوظيفي العصبي في ميلادي [72]. علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن Rab1A في خلايا هيلا التي تعبر عن تاو البشري والخلايا العصبية الأولية لقشرة الفئران منعت تجزئة GA ، في حين أن إسكات GTPase بواسطة siRNA تسبب في تفتيتها [16،17].

لاحظوا أن Rab1A كان يتواجد بشكل مشترك مع GM130 في الثقافات الأولية من الخلايا العصبية من قشرة الفئران [16]. كان التأثير الآخر لإسكات Rab1A هو التنظيم الأعلى لإفراز تاو. وهكذا ، اقترح المؤلفون أن Rab1 يمكن أن يكون هدفًا علاجيًا لتعديل ديناميكيات Golgi وإفراز Tau في AD [16]. باختصار ، يرتبط تجزئة GA بفسفرة تاو [71] وتراكم pTau في NFT [72] وإفراز تاو [16]. ومن ثم ، فإن تنظيم Rab1 GTPase يمكن أن يعدل مثل هذه العمليات العصبية التنكسية. فيما يتعلق بـ PD ، تعرض الخلايا العصبية الدوبامينية أيضًا تجزئة GA. على وجه التحديد ، تظهر الخلايا العصبية الدوبامينية من المادة السوداء التي تُفرط في التعبير عن النفس البشري تجزئة GA ، والتي تقل عند الإفراط في التعبير عن Rab1A [17].

بالإضافة إلى ذلك ، بصرف النظر عن إنقاذ تجزئة GA ، أدى الإفراط في التعبير عن Rab1A في الخلايا العصبية الدوبامينية إلى تحسين الوظائف الحركية. على العكس من ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن Rab1A غير القابل للطباعة (Rab1A-∆CC) لم يكن قادرًا على إنقاذ GA من التجزئة. أظهر هذا أهمية Rab1A في الحفاظ على سلامة GA ، وبالتالي في التحكم في الوظائف الحركية [17]. تشير هذه البيانات إلى أن الإفراط في التعبير عن Rab1A GTPase يمكن أن يكون نهجًا علاجيًا لهذا المرض. قامت دراسة حديثة بتحليل الخلايا العصبية الدوبامينية المأخوذة من المادة السوداء للمرضى البشريين المصابين بمرض شلل الرعاش ، وقد أثبتوا أن GA مجزأة وأن الخلايا العصبية الباقية تظهر فرطًا في التعبير عن Rab1 GTPase [18].

 The authors suggest that this overexpression of Rab1 could induce the GA fragmentation by two theoretical mechanisms proposed: (1) overexpressed Rab1 could alter ER–Golgi transport, therefore causing an imbalance in the GA; (2) Rab1 could be interacting with Golgin-84, which would be inducing the fragmentation [18]. Overall, there are discrepancies regarding the role of Rab1 in either inducing or preventing GA fragmentation in PD. Apart from AD and PD, ALS is another neurodegenerative disease that presents GA fragmentation. The major cause for this seems to be the disturbances in the secretory pathway dependent on Rab1 [70]. Thus, Rab1 and its role in maintaining GA integrity are involved in different neurodegenerative diseases.

2.1.3. Rab1 والتحكم في البلعمة الذاتية

يشارك Rab1 GTPase ، جنبًا إلى جنب مع حالات Rab GTPases الأخرى مثل Rab5 و Rab7 و Rab9A و Rab11 و Rab23 و Rab32 و Rab33B ، في تكوين جسيم البلعمة [73] في بدايته عن طريق تجنيد البروتين المرتبط بالتهام الذاتي 9 (Atg9) ، بروتين عبر الغشاء مسؤول عن نقل الأغشية إلى البلعمة ، وهو الهيكل الذي يسبق تكوين جسيم البلعمة [74،75]. كما ذكرنا سابقًا ، يؤدي التعبير المفرط -syn إلى تجزئة GA. يؤدي هذا إلى خلل في تنظيم الالتهام الذاتي في خط خلايا الورم الأرومي العصبي البشري في SKNSH ، الفئران المتزامنة HeLa و HEK293 و M 7- - [20]. وصف وينسلو وزملاؤه أن -syn يغير نشاط محور Rab1A / Atg9. عند إسكات Rab1A والإفراط في التعبير -syn ، توقف بروتين Atg9 عن التوطين في موضع حول النواة وانتقل إلى توزيع منتشر ، مما أدى إلى انخفاض في تكوين البلعمة الذاتية [20]. وبالتالي ، فإن زيادة نشاط Rab1A يمكن أن تفضل الالتهام الذاتي وبالتالي تقلل من شدة المرض ، حيث يمكن استخدام هذه الآلية لإعادة تدوير مجاميع البروتين والقضاء عليها.

2.2. Rأب 5

يلعب Rab5 دورًا مهمًا في عملية الالتقام الخلوي ، حيث يكون مسؤولاً عن اندماج حويصلات الخلايا الداخلية القادمة من غشاء البلازما لتشكيل الإندوسومات المبكرة. من خلال هذه الآلية ، ينظم Rab5 استيعاب وتهريب مستقبلات الغشاء [76]. مرفق البيئة العالمي الموصوفان لـ Rab5 هما Ras / Rab Interactor 3 (RIN3) و Rabex5. RIN3 هو عضو في عائلة RIN من GEFs ، إلى جانب RIN1 و RIN2. الثلاثة لديهم نطاق Vps9 ، وهو المجال التحفيزي الخاص بـ Rab 5- GEF [77]. فيما يتعلق بـ Rabex5 ، فهو أفضل عضو مفهومة في GEFs التي تحتوي على مجال Vps9. بصرف النظر عن المجال الحفاز ، يحتوي Rabex5 على موقع ربط Rabaptin5 ، وهو جزيء مؤثر Rab5. وبالتالي ، فإن Rabex5 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ Rabaptin5 المنظم من Rab 5- ، والذي بدوره ينظم نشاط Rabex5 GEF ، ويشكل حلقة تغذية مرتدة [78]. يقوم Rab5 بتجنيد Rabaptin5 في الإندوسومات المبكرة ، وهذا الأخير هو المسؤول عن الالتحام ودمج الأغشية [79].

بمجرد تنشيطه ، يتم توطين مجمع Rabex5 / Rab5 / Rabaptin5 في الحويصلات الداخلية والداخلية المبكرة [79-81]. تعمل الجزيئات الثلاثة على تثبيت Rab5 النشط بمجرد وصوله إلى موضعه المستهدف ، مما يشكل حلقة تغذية مرتدة إيجابية تعزز هذا المسار [38]. كما تم وصف إشارة Rab5 إلى Rabaptin5 [79] أعلاه ، يمكن لـ Rab5 الإشارة من خلال مجمع PI3K hVPS 34- p150 ، مما يزيد من مستويات PI3P في الإندوسومات المبكرة [25،82،83]. يسمح هذا PI3P بتوظيف EEA1 ، وهو جزيء مستجيب آخر من Rab5 ينظم الالتحام للحويصلات الداخلية قبل اندماجها مع الإندوسومات المبكرة [84]. علاوة على ذلك ، يمكن لـ hVPS 34- p150 تنشيط حلقة ردود فعل سلبية عن طريق تنشيط TBC1D2 GAPs ، مما يؤدي إلى تعطيل Rab5 GTPase [85].

تم وصف GAPs TBC1D3 و RUTBC3 و USP6NL المحتوي على مجال TBC على أنها Rab5 GAPs [12،41]. تم تقييد دور Rab5 في الأمراض التنكسية العصبية في الاتجار الداخلي. في هذا الصدد ، كشفت دراسات مختلفة عن زيادة في نشاط Rab5 في AD [12،22 ، 86 - 91] ، وكذلك في نماذج الفئران من PD [12،92،93]. في مرض هنتنغتون (HD) ، يتحكم Rab5 أيضًا في حركة الإندوسومات المبكرة. يحدث HD بسبب طفرات في بروتين هنتنغتين (Htt) ، الموجود في GA والحويصلات. يشكل Htt مركبًا مع بروتين Htt المرتبط 40 (HAP40) ويعمل كجزيء مستجيب لـ Rab5 [94]. في HD ، يتم تنظيم HAP40 ويتم تعطيل مجمع Htt-HAP40. وبالتالي ، تقل حركية الجسيمات الداخلية المبكرة [94]. وبالتالي ، يمكن أن يكون Rab5 هدفًا علاجيًا لتحسين الحركة داخل الجسم في HD.

2.2.1. Rab5 و APP Procاسينج

تعتبر الحالات الشاذة في الاتجار الداخلي إحدى السمات الرئيسية لمرض الزهايمر ، ووفقًا لكاتالدو والمتعاونين ، فإنها تسبق رواسب A [95]. أظهرت دراسة لاحقة أن الإفراط في التعبير عن Rab5 يمكنه إعادة إنتاج مثل هذه الحالات الشاذة عن طريق زيادة المعالجة النشطة للغاية لـ APP في الإندوسومات [22]. تسبب الإفراط في التعبير عن Rab5 في خلايا الفئران في حدوث تغيرات في الخلايا الداخلية المرتبطة بمرض الزهايمر ، مثل وجود جسيمات داخلية كبيرة مماثلة لتلك التي لوحظت في الخلايا العصبية من أدمغة الزهايمر [22]. علاوة على ذلك ، زاد تعبير Rab5 الزائد بمقدار 2.5 مرة عن مستويات إفراز A 1-40 و 1-42 [22].

لاحظ المؤلفون أيضًا زيادة في مستويات CTF. تتلاقى عوامل CTF هذه مع الإندوسومات المبكرة ، مما يشير إلى وجود علاقة مباشرة بين المسار الداخلي ، وتوليد CTF ، والإنتاج A. لذلك ، يمكن أن تترافق حالات الشذوذ داخل الجسم التي لوحظت في ميلادي مع عيوب في تحلل البروتين APP [22]. يشير هذا إلى أن Rab5 يمكن أن يكون هدفًا علاجيًا نظرًا لارتباطه بالتحكم في معالجة APP وبالتالي في جيل 1-40 و 1-42. كما تم وصف دور CTF في توظيف متماثل pleckstrin ومجال ربط phosphotyrosine وبروتين المحول المحتوي على السوستة leucine (APPL1) [91]. في الإندوسومات ، يعمل APPL1 على تثبيت GTP النشط 5- ، مما يؤدي إلى مرض الالتقام الخلوي غير المنتظم [91].

مع الأخذ في الاعتبار دور Rab5 في المسار الداخلي ، يدافع جربوفيتش والمتعاونون معه عن أن خلل التنظيم في الجسيمات الداخلية يؤدي إلى زيادة في CTF [22] ، ويدافع كيم والمتعاونون معه عن أن CTFs تحفز تلك الخلل في التنظيم الداخلي [91]. بالإضافة إلى ذلك ، أدى إسكات shRNA لـ BACE1 إلى عكس عيوب الخلايا الداخلية ، مما يشير إلى أن تحلل البروتين APP يمكن أن يكون سببًا لعيوب الالتقام [96]. في الختام ، تشير هذه الدراسات إلى حلقة تغذية مرتدة إيجابية يمكن أن تؤدي فيها معالجة APP إلى خلل في تنظيم المسار الداخلي ، ويمكن أن تؤدي العيوب في مسار الخلايا الداخلية إلى زيادة معالجة APP

2.2.2. Rab5 والفأسأونال

النقل في الخلايا العصبية الكولينية للدماغ القاعدي الطبيعي (BFCNs) ، يرتبط عامل نمو الأعصاب (NGF) وينشط مستقبل TrkA في النهايات المحورية. يتم بعد ذلك استيعاب مجمع NGF-TrkA عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة Rab5. يتم نقل الإندوسومات في اتجاه رجعي عبر الأنابيب الدقيقة إلى جسم الخلية ، حيث تنتشر إشارات النمو والتمايز إلى النواة [12]. في الحالات المرضية ، هناك فرط نشاط لـ Rab5 في الخلايا العصبية BFCN ، مما يؤدي إلى أكبر عدد من الجسيمات الداخلية المبكرة. تتداخل هذه الإندوسومات في النقل المحوري الرجعي لإشارات NGF. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر زيادة نشاط Rab5 أيضًا على البروتينات الحركية ، وتغيير النقل المحوري ، والعيوب في نقل الإشارات الغذائية إلى جسم الخلية تؤدي إلى ضمور الخلايا العصبية [12].

في هذا الصدد ، تم ربط RIN3 لمرفق البيئة العالمية بالإفراط في تنشيط Rab5 في نقل الإشارات الغذائية [77،97]. علاوة على ذلك ، ربطت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) بين RIN3 وخطر الإصابة بمرض الزهايمر [12 ، 98 - 100]. ومع ذلك ، لا يزال من الضروري توضيح ما إذا كانت وظيفة RIN3 والتعبير قد تم تغييرهما في AD وما إذا كانت أخرى Rab5 GEFs تكمن وراء تنشيط Rab5 المفرط في AD [12]. ومع ذلك ، هناك آلية أخرى محتملة يمكن أن تفسر فرط نشاط Rab5. كما ذكرنا سابقًا ، تقوم CTF بتجنيد APPL1 في endosomes ، مما يعمل على استقرار Rab 5- GTP. يؤدي هذا المركب إلى مسارات الالتقام غير المنتظمة ، بالإضافة إلى تغيير النقل المحوري [12،91]. فيما يتعلق بـ PD ، أظهرت نماذج الفئران التي تعبر بشكل أساسي عن الجنس البشري التنشيط المعتمد على الجنس لـ Rab5 مما يؤدي إلى خلل في التنظيم في مجمع Rab5 و dynein مما أدى إلى خلل وظيفي داخل الجسم. يمكن أن تكون هذه الآلية الأساسية التي من شأنها أن تفسر خلل التنظيم في النقل المحوري إلى الوراء وما يترتب على ذلك من ضمور الخلايا العصبية في PD [12،93].

2.3 رب 7

ينظم Rab7 GTPase النقل الحويصلي ، وتحديداً مسار الالتقام المتأخر [101]. إنه يلعب دورًا أساسيًا في نضج الإندوسومات ، وفي نقل الإندوسومات والليزوزومات ، وفي اندماج الجسيمات الداخلية والليزوزومات المتأخرة ، وفي التكوين الحيوي للجسيمات الليزوزومية [26 ، 101 ، 102]. كما يشارك رب 7 في حركة البلعمة الذاتية [103]. بالنظر إلى أهمية كل هذه العمليات ، تم اقتراح Rab7 كهدف علاجي للسرطان [26] والتنكس العصبي [104]. يتم التوسط في تنشيط Rab7 بواسطة GEF Mon 1- Ccz1 [27105106]. تتكون الآلية التي يتوسط بها Mon 1- Ccz1 تنشيط Rab7 من قدرته على أن يكون جزيء مستجيب لـ Rab5 ويتفاعل مع PI3P في الجسيمات الداخلية المبكرة [102،107].

بهذه الطريقة ، هناك تبادل بين Rab5 و Rab7 ويمر الجسيم الداخلي من الجسيم الداخلي المبكر إلى الجسيم الداخلي المتأخر [105،107]. من ناحية أخرى ، فإن GAPs الموصوفة لـ Rab7 هي TBC1D2A و TBC1D5 و TBC1D15 و EVI 5- L [41]. يمكن لـ Rab 7- GTP في الجسيمات الداخلية والليزوزومات المتأخرة الإشارة من خلال جزيء المستجيب إلى البروتين الليزوزومي المتفاعل مع Rab (RILP) [108]. تقوم RILP بتجنيد مركبات dynein - dynactin الحركية ، وبالتالي ، يتم نقل الإندوسومات نحو النهاية السالبة للأنابيب الدقيقة [109]. إن FYVE والبروتين 1 الذي يحتوي على المجال الملفوف الملفوف (FYCO1) هو جزيء مستجيب آخر لـ Rab7 الذي يتوسط النقل الحويصلي نحو النهاية الزائدة للأنابيب الدقيقة [110]. علاوة على ذلك ، فإن FYCO1 يشكل مركبًا مع Rab7 وبروتين LC3 ، وهو المسؤول عن نضج البلعمة الذاتية [111].

بمجرد تكوين هذا المركب ، يتم نقل الحويصلات الذاتية باتجاه النهاية الزائدة للأنابيب الدقيقة [110]. فيما يتعلق بالجهاز العصبي ، ارتبط كل من الالتهام الذاتي وحركة الجسد الداخلي التي يحكمها Rab7 بأمراض مثل AD أو PD أو HD أو Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) [104،112]. يشارك Rab7 في تهريب الببتيدات السامة مثل الحويصلات A [23] أو إفراز تاو في AD [29] و- syn في PD [30].

2.3.1. رب 7 وتراالتخلص من الببتيدات السامة

في AD ، يمكن أن يكون التراكم نتيجة لخلل في التنظيم في معالجة APP ، بالإضافة إلى خلل في القضاء على الأوليغومرات السامة [113]. لذلك ، فإن حركة الجسيمات الداخلية التي يتم التحكم فيها بواسطة Rab5 و Rab 7- مهمة لإزالة الببتيدات السامة مثل A. في هذا الصدد ، أوضحت الدراسات التي أجريت على خط خلية الفأر للورم الأرومي العصبي N2a ، وكذلك في المزارع العصبية الأولية المأخوذة من الفئران ، أن 1-42 يتم استيعابها في 5- الجسيمات الداخلية المبكرة الإيجابية للرباب في الحالات الأولية وما بعدها ، في راب 7- الإندوسومات المتأخرة الإيجابية [23]. تشير هذه البيانات إلى أن مسار الالتقام يشارك بنشاط في إزالة و / أو القضاء على A.

أدى الإفراط في التعبير عن الأشكال السلبية السائدة لـ Rab5 و Rab7 ، غير القادرة على ربط الإشارة ونقلها من خلال جزيئات المستجيب ، إلى تثبيط تكوّن GTPases مع 1-42 مونومرات وأوليجومرات في الإندوسومات [23]. هذا يدعم مشاركة GTPases والالتقام الخلوي في تصفية A. تشير بعض الدراسات إلى أن مسار الجين الداخلي غير المنتظم غير المنظم للرب 5- وراب 7- له تأثيرات سامة [24،87،88]. أظهرت أدمغة الزهايمر بعد الوفاة زيادة في مستويات بروتين Rab5 و Rab7 [87،88]. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة أجريت على الخلايا العصبية الأولية من قشرة الفئران أن Rab 5- و Rab 7- توسط الاستيعاب النشط لـ A 1-42 يؤدي إلى موت الخلايا العصبية [24] ، وإضافة أن مثبط الالتقام العام لأكسيد فينيل أرسين (PAO) يخفف من السمية.

تشير هذه النتائج إلى أن حجب الالتقام الخلوي بوساطة Rab 5- و Rab 7- يمكن أن يكون إستراتيجية علاجية لمنع موت الخلايا العصبية في AD [24]. أما بالنسبة إلى تاو ، فقد أظهرت أدمغة المرضى الذين يعانون من AD التدريجي السريع وأدمغة الفئران 5XFAD زيادة في مستويات بروتين Rab7A المترابط مع pTau [28]. علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن Rab7A في الخلايا العصبية القشرية الأولية وخلايا هيلا تسبب في إفراز تاو [29]. على العكس من ذلك ، فإن إسكات Rab7A ، وكذلك الإفراط في التعبير عن شكله السلبي السائد ، أدى جزئيًا إلى منع إفراز تاو [29]. كل هذه البيانات يمكن أن تعني أن خلل تنظيم Rab7 يمكن أن يساهم في تراكم تاو ، وكذلك في انتشار آثاره السامة في ميلادي [114].

2.3.2. تهريب Rab7 و Endolysosomal للأغشية Recepتورس

يرتبط الخلل الوظيفي في مسار الجين الداخلي بمرض شلل الرعاش ، وقد ارتبطت الجينات التي تشارك في هذا المسار بهذا التسبب في المرض [115]. يتفاعل Lrrk ، وهو متماثل كيناز LRRK2 في D. melanogaster ، مع Rab7 في أغشية الإندوسومات والليزوزومات المتأخرة وقد ثبت أنه يثبط توطين الراب {3}} المعتمد حول النواة للجسيمات الليزوزومية [116]. على العكس من ذلك ، فإن الشكل المتحور لـ Lrrk ، وهو التناظرية لـ LRRK2G2019S المسببة للأمراض ، يعزز التجمع حول النواة من الجسيمات الحالة. وهكذا ، فإن Rab7 و LRRK2G2019S يمكن أن يكمن وراء اختلال المسار الداخلي الليزوزومي في PD [116].

تم وصف أن LRRK2 ينظم 7- حركة الالتقام المعتمدة على Rab لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) [31]. تسبب التعبير عن LRRK2G2019S المتحولة في حدوث تأخير في تهريب EGFR في وقت مبكر إلى متأخر وتأخير لاحق في تدهور EGFR. تم إرجاع هذه العيوب من خلال الإفراط في التعبير عن الشكل النشط التأسيسي لـ Rab7 [31]. لقد تم بالفعل استخدام قدرة Rab7 على تنظيم تهريب المستقبلات في الأساليب العلاجية لمرض التصلب المتعدد (MS) [33]. يمكن أن ينظم الإفراط في التعبير عن Rab7 وجود مستقبلات تشبه Toll (TLRs) وبالتالي التحكم في الاستجابة الالتهابية [33]. ومع ذلك ، فإن Rab7 ليس هو Rab GTPase الوحيد الذي ينظم تهريب المستقبلات.

Rab11 ، على سبيل المثال ، يتحكم في تهريب TLR عبر الجسيمات الداخلية [117]. في هذا الصدد ، تم ربط وجود تعدد أشكال محددة من النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في Evi5 ، وهو Rab11GAP ، بزيادة القابلية للإصابة بمرض التصلب العصبي المتعدد [118]. يشير هذا إلى أن Rab11 يمكن أن يعيد تدوير مستقبلات TLR ، مما يؤثر على المناعة الفطرية. في الآونة الأخيرة ، ارتبط Evi5 بمرض التصلب العصبي المتعدد [119] وقد تم استخدامه كعلامة للمرض [120]. تدعو هذه البيانات المرء إلى استكشاف تنظيم إشارات Rab GTPases كنهج لتعزيز إعادة تدوير المستقبلات في الأمراض التنكسية العصبية.

2.3.3. باركين / Rab7 /RILP

باركين هو ubiquitin E3 ligase مرتبط بـ PD ، حيث أن الطفرات في هذا الإنزيم هي ثاني أكثر عوامل الخطر الجينية شيوعًا لتطور المرض [121]. يحافظ تواجد بقايا Rab7 K38 على Rab7 في شكل نشط وبالتالي يؤثر على حركة الالتقام [32]. أثبتت التجارب التي أجريت على مزارع الأرومة الليفية الأولية من مرضى باركنسون الذين يعانون من نقص في باركين الوظيفي وفي الخلايا التي تفرط في التعبير عن طفرة Rab7K38R التي لا يمكن أن تنتشر أنه في هذه الحالات ، فإن قدرة Rab7 على الارتباط بجزيء المستجيب الخاص بها Rab 7- تفاعل البروتين الليزوزومي (RILP) يتضاءل [32]. RILP هو جزيء مستجيب Rab7 يشارك في تحويل إشارات محور Parkin / Rab7.

على وجه التحديد ، يقوم RILP بتجنيد مجمعات محركات dynein-dynactin بحيث يمكن نقل الحويصلات نحو النهاية السالبة للأنابيب الدقيقة [108،109]. وفقًا لسونغ والمتعاونين معه ، يمكن أن يكون خلل تنظيم Rab7 هو السبب الرئيسي لتغييرات الالتقام في خلايا باركين. علاوة على ذلك ، فإن خلل التنظيم في محور Parkin / Rab7 / الالتقام الخلوي يمكن أن يساهم في تطور أمراض PD [32].

2.3.4. Rab7 و Autophagy

يمكن أن ينظم Rab7 في شكله النشط تكوين البلعمة الذاتية ، بالإضافة إلى نضجه وانتقاله نحو الأنابيب الدقيقة [104]. دراسة Rab7 ودورها في الالتهام الذاتي يمكن أن تسهل تطوير استراتيجيات لعلاج الأمراض التنكسية العصبية [104]. Rab7 مرتبط بالالتهام الذاتي في مرض التنكس العصبي CMT2B. هذا المرض ناتج عن طفرات خطأ مختلفة في Rab7 والتي أدت إلى انخفاض توطين Rab7 في مقصورات البلعمة الذاتية وانخفاض الالتهام الذاتي [8،34]. يوصف أن CMT2B هو نتيجة مباشرة لخلل Rab7 ، على الرغم من أنه لا يزال بحاجة إلى توضيح ما إذا كان علم الأمراض ناتجًا عن انخفاض في المسار الذاتي بسبب فقدان Rab7 للوظيفة [8].

فيما يتعلق بـ PD ، أظهرت الدراسات التي أجريت على HEK293 و D. علاوة على ذلك ، حدد المؤلفون أن Rab7 المترجمة في حبيبات الميلانين العصبي في المادة السوداء البشرية [30]. حبيبات Rab7 / neuromelanin هي عضيات واقية تشبه البلعمة الذاتية. يشارك Rab7 في التكوّن الحيوي لهذه الحبيبات وإزالة الركام -syn [30]. بالإضافة إلى ذلك ، أنقذ تعبير Rab7 الزائد في D. melanogaster النمط الظاهري وحسن العجز الحركي [30]. ومع ذلك ، فإن Rab7 ليس هو Rab GTPase الوحيد الموصوف للتحكم في إزالة -syn من خلال الالتهام الذاتي. في الآونة الأخيرة ، ثبت أن Rab27b يتحكم في حركة الجسيمات الداخلية وبالتالي إفراز وتصفية -syn من خلال الالتهام الذاتي [122].

وفقًا لذلك ، أدى إسكات Rab27b بواسطة shRNA إلى زيادة المستويات داخل الخلايا من غير القابل للذوبان -syn. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت أدمغة مرضى PD زيادة مستويات البروتين في Rab27b [122]. على الرغم من أنها لا تتعلق بعمليات البلعمة الذاتية ، فإن حالات Rab GTPases الأخرى تشارك أيضًا في استتباب -syn ؛ في حين أن البعض منهم يفضل تصفية المجاميع ، بينما يفضل البعض الآخر تكوينها. على سبيل المثال ، ينظم Rab39B بشكل كلاسيكي النقل بين GA والغشاء بعد التشابك العصبي. في PD ، أدت الطفرات في Rab39B إلى فقدان وظيفة GTPase ، وبالتالي ، في خلل تنظيم التوازن الداخلي -syn [123،124].

على العكس من ذلك ، أظهر مرضى PD مستويات متزايدة من Rab35 ، مما يعزز تراكم وإفراز -synA53T [125]. إلى جانب ذلك ، أظهرت مزارع الخلايا الأولية والتجارب المجراة أن LRRK 2- توسط خلل تنظيم Rab5 يسبب سمية عصبية شديدة وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية [57،58].

لماذا يمكن أن يمنع الأكل من مرض الزهايمر ومرض باركنسون

يحتوي Cistanche على العديد من المركبات النشطة التي ثبت أن لها تأثيرات اعصاب ، والتي قد تساعد في منع أو إبطاء تطور مرض الزهايمر ومرض باركنسون. تشمل هذه المركبات إشنكوسايد ، أكتيوسيد ، وفيرباسكوسايد ، والتي وُجد أن لها خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة يمكنها حماية الخلايا العصبية من التلف وتقليل الالتهاب في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن cistanche يزيد من مستويات الأسيتيل كولين ، وهو ناقل عصبي مهم للتعلم والذاكرة ، والذي يمكن أن ينخفض ​​في مرض الزهايمر. في حين أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم الفوائد المحتملة للتوقف للوقاية من هذه الأمراض تمامًا ، فإن هذه النتائج الأولية واعدة.

مرجع

19. كوبر ، أ. جيتلر ، م ؛ كاشيكار ، أ. هاينز ، سم ؛ هيل ، KJ ؛ بولار ، ب. ليو ، ك. شو ، ك. ستراثيرن ، KE ؛ ليو ، ف. وآخرون. يحجب Alpha-synuclein حركة مرور ER-Golgi ، بينما ينقذ Rab1 فقدان الخلايا العصبية في نماذج مرض باركنسون. العلوم 2006 ، 313 ، 324-328. [CrossRef]

20. Winslow، AR؛ تشين ، سي دبليو ؛ كوروشانو ، إس. أسيفيدو أروزينا ، أ. جوردون ، دي. Peden ، AA ؛ ليشتنبرغ ، م. مينزيس ، FM ؛ رافيكومار ، ب. إماريسيو ، إس. وآخرون. - يضعف السينوكلين التهاب البلعوم الكلي: الآثار المترتبة على مرض باركنسون. J. خلية بيول. 2010 ، 190 ، 1023-1037. [CrossRef] [PubMed] 21. سو ، كنتاكي ؛ هالوران ، م. سوندارامورثي ، ف. باراخ ، س. توث ، RP ؛ ساوثهام ، كا ؛ ماكلين ، كاليفورنيا ؛ قفل ، ص ؛ الملك ، أ. فارج ، ماساتشوستس ؛ وآخرون. يعد الخلل الوظيفي في نقل ER-Golgi المعتمد على Rab 1- آلية مسببة للأمراض شائعة في SOD1 و TDP -43 والتصلب الجانبي الضموري المرتبط بـ FUS. اكتا نيوروباتول. 2015 ، 130 ، 679-697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic، OM؛ ماثيوز ، PM ؛ جيانغ ، واي. شميت ، SD ؛ Dinakar ، R. ؛ سامرز تيريو ، ملحوظة ؛ سيريسا ، بي بي ؛ نيكسون ، را. حفز كاتالدو ، إيه إم راب 5- التنظيم الأعلى لمسار الخلايا الداخلية لزيادة مستويات البروتين الكربوكسيل الطرفية المشقوقة داخل الخلية وإنتاج الأبيتا. J. بيول. تشيم. 2003 ، 278 ، 31261-31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li، J .؛ كانيكيو ، تي. شينوهارا ، م. تشانغ ، واي. ليو ، إم جي ؛ شو ، ح. بو ، ج. التنظيم التفاضلي للاتجار بالنشواني والداخلي والتحلل الليزوزومي بواسطة الأشكال الإسوية للبروتين الشحمي E. J. بيول. تشيم. 2012 ، 287 ، 44593–44601. [CrossRef]

24. Song، MS؛ بيكر ، جي بي ؛ تود ، كغ ؛ كار ، س. تثبيط استبطان الأميلويد 1-42 يخفف من موت الخلايا العصبية عن طريق تثبيت النظام الليزوزومي الداخلي في الخلايا العصبية المستزرعة في قشرة الفئران. علم الأعصاب 2011، 178، 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly، DJ؛ رايبورغ ، سي. تم العثور على Stenmark ، H. Phosphatidylinositol 3- الفوسفات في النطاقات الدقيقة من الإندوسومات المبكرة. هيستوكيم. خلية بيول. 2003 ، 120 ، 445-453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra، F.؛ بوتشي ، سي. دور بروتين RAB7 في تطور الورم والمقاومة الكيميائية لسيسبلاتين. سرطانات 2019 ، 11 ، 1096. [CrossRef] 27. Nordmann، M .؛ كابريرا ، م. بيرز ، أ. بروكر ، سي. Ostrowicz ، سي ؛ Engelbrecht-Vandré، S.؛ Ungermann، C. مجمع Mon 1- Ccz1 هو مرفق البيئة العالمية للمتماثل الداخلي الراحل Rab7 Ypt7. بالعملة. بيول. 2010 ، 20 ، 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. ظفر س. يونس ، ن. كوريا ، إس. شفيق ، م. طاهر ، و. شميتز ، م. فيرير ، أنا ؛ Andréoletti، O .؛ Zerr ، I. الاستجابة التنظيمية المتغيرة الخاصة بالسلالة من Rab7a و Tau في مرض كروتزفيلد جاكوب ومرض الزهايمر. مول. نيوروبيول. 2017 ، 54 ، 697-709. [CrossRef] 29. رودريغيز ، إل. محمد ، ن. ديجاردان ، أ. ليبي ، ر. Fon ، EA ؛ ينظم Leclerc، N. Rab7A إفراز تاو. J. نيوروتشيم. 2017 ، 141 ، 592-605. [CrossRef]

30. دينتر ، إي. Saridaki ، T. نيبولد ، م. برقوق.؛ Diederichs ، L. ؛ كومنيغ ، د. فينسكي ، إل. مايو ، سي ؛ ماركوس ، ك. فويغت ، أ. وآخرون. يحث Rab7 على إزالة تكتلات السينوكلين. J. نيوروتشيم. 2016 ، 138 ، 758-774. [CrossRef]

31- Gómez-Suaga، P.؛ ريفيرو ريوس ، ب. فديز ، إي. بلانكا راميريز ، م. فيرير ، أنا ؛ أياستوي ، أ. لوبيز دي مونين ، أ. Hilfiker، S. LRRK2 يؤخر الاتجار بالمستقبلات المتدهورة عن طريق إعاقة نمو الإندوسوم المتأخر من خلال تقليل نشاط Rab7. همم. مول. جينيه. 2014 ، 23 ، 6779-6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Song، P.؛ ترايكوفيتش ، ك. تسونيمي ، تي. Krainc ، D. Parkin يعدل التنظيم الداخلي ووظيفة المسار الداخلي الليزوزومي. J. نيوروسسي. 2016 ، 36 ، 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver، EJ؛ فان دير بو كران ، TCTM ؛ لان ، ل. كرينجل ، هـ. كامينغز ، RD ؛ بوما ، ج. كرال ، ج. van Die، I. منتجات Trichuris suis القابلة للذوبان تحفز تعبير Rab7b وتحد من استجابات TLR4 في الخلايا المتغصنة البشرية. الجينات المناعية. 2015 ، 16 ، 378-387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia، D.؛ ستاسي ، م. ليوناردي ، م. مانجانيلي ، ف. نولانو ، م. فينيزياني ، بي إم ؛ سانتورو ، إل. Eskelinen ، E.-L. ؛ تشيارييلو ، م. بوتشي ، ج.تغييرات البلعمة الذاتية في الاعتلال العصبي المحيطي شاركو ماري توث من النوع 2B. الالتهام الذاتي 2018 ، 14 ، 930-941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill، K. لي ، واي. بينيت ، م. مكاي ، م. تشو ، العاشر ؛ شيرن ، ياء ؛ توري ، إي. لاه ، جي. ليفي ، منظمة العفو الدولية ؛ Kahn ، RA Munc18 البروتينات المتفاعلة: بروتينات الغلاف المعتمدة على عامل ADP-ribosylation التي تنظم حركة مرور بروتينات السلائف -الزهايمر. J. بيول. تشيم. 2003 ، 278 ، 36032-36040. 36. Bansal، A .؛ كيرشنر ، م. Zu ، L. ؛ كاي ، د. Zhang ، L. يقلل زيت جوز الهند من التعبير عن بروتين طليعة الأميلويد (APP) وإفراز ببتيدات الأميلويد من خلال تثبيط عامل ADP-ribosylation 1 (ARF1). Res الدماغ. 2019 ، 1704 ، 78-84. [CrossRef]

37. Griffin، EF؛ يان ، العاشر ؛ كالدويل ، كا ؛ كالدويل ، جورجيا أدوار وظيفية مميزة لـ Vps 41- بوساطة الحماية العصبية في نماذج مرض الزهايمر ومرض باركنسون من التنكس العصبي. همم. مول. جينيه. 2018 ، 27 ، 4176-4193. [CrossRef] [PubMed]

38. جود ، ب. ليو ، إس. بروتينات ستوري ، ب. راب كمحددات رئيسية لبنية معقد جولجي. GTPases الصغيرة 2018 ، 9 ، 66-75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma، Y .؛ هيراجي ، إس. Fukuda ، M. Rab من عائلة GTPases الصغيرة: نظرة محدثة على تنظيمها ووظائفها. FEBS J.2021 ، 288 ، 36-55. [CrossRef]

40. مارات ، AL ؛ Dokainish، H.؛ ماكفرسون ، بروتينات مجال PS DENN: المنظمون لـ Rab GTPases. J. بيول. تشيم. 2011 ، 286 ، 13791-13800. [CrossRef]

41. مولر ، نائب برلماني ؛ قودي ، RS ، التحكم الجزيئي لنشاط الرب ب بواسطة GEFs و GAPs و GDI. GTPases الصغيرة 2018 ، 9 ، 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch، D .؛ راي ، أ. علي ، أنا. بليملينج ، ن. فريز ، تي ؛ بروكمير ، أ. جانينج ، ص. جود ، ب. إيتزن ، أ. مولر ، النائب ؛ وآخرون. إجراء منسدل لتحديد GEFs غير معروف لـ GTPases الصغيرة. GTPases الصغيرة 2016 ، 7 ، 93-106. [CrossRef]

43. Steger، M.؛ تونيلي ، ف. إيتو ، جي ؛ ديفيس ، ب. تروست ، م. فيتر ، م. واتشتر ، إس. لورنتزن ، إي. دودي ، ج. ويلسون ، إس. وآخرون. تكشف البروتينات الفسفورية أن كيناز LRRK2 لمرض باركنسون ينظم مجموعة فرعية من Rab GTPases. إلييف 2016 ، 5 ، e12813. [CrossRef] [PubMed]

44- Madero-Pérez، J.؛ فديز ، إي. فرنانديز ، ب. أوردونيز ، AJL ؛ راميريز ، ميغابايت ؛ Gómez-Suaga، P.؛ Waschbüsch، D.؛ لوبيستايل ، إي. بايكيلاندت ، ف. نيرن ، إيه سي ؛ وآخرون. تسبب الطفرات المرتبطة بمرض باركنسون في LRRK2 عيوبًا مركزية عن طريق الفسفرة Rab8a. مول. نيوروديجينير. 2018 ، 13 ، 3. [CrossRef] 45. Hutagalung ، AH ؛ Novick، PJ دور Rab GTPases في حركة الأغشية وعلم وظائف الأعضاء الخلوية. فيسيول. القس 2011، 91، 119–149. [CrossRef]

46. ​​كارول ، كانساس ؛ حنا ، ياء ؛ سيمون ، أنا. كريس ، ياء ؛ باربيرو ، ص. Pfeffer ، SR دور Rab9 GTPase في تسهيل توظيف المستقبلات بواسطة TIP47. العلوم 2001، 292، 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu، T.-T .؛ جوميز ، تي إس ؛ ساكي ، BK ؛ بيلادو ، د. تنظيم Burd ، CG Rab GTPase لتصدير البضائع بوساطة retromer أثناء نضوج الجسيم الداخلي. مول. بيول. الخلية 2012، 23، 2505-2515. [CrossRef]

48. Horgan، CP؛ Mccaffrey و MW Rab GTPases ومحركات الأنابيب الدقيقة. بيوتشيم. شركة عبر. 2011 ، 39 ، 1202-1206. [CrossRef]

49. Lindsay، AJ؛ جوليفيت ، ف. هورغان ، CP ؛ خان ، أركنساس ؛ رابوسو ، ج. ماكافري ، ميغاواط ؛ Goud ، B. تحديد وتوصيف تفاعلات رواية متعددة Rab-myosin Va. مول. بيول. الخلية 2013 ، 24 ، 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. ناغاشيما ، ك. ؛ توري ، س. يي ، زي. إيغاراشي ، م. أوكاموتو ، ك. تاكيوتشي ، تي. يربط Izumi و T. Melanophilin مباشرة Rab27a و myosin Va من خلال مناطق الملف الملفوف المتميزة. FEBS ليت. 2002 ، 517 ، 233-238. [CrossRef]

51. Guo، Y .؛ Linstedt ، AD ربط بروتين الالتحام الحويصلة p115 إلى GTPase Rab1b ينظم التوظيف الغشائي لطبقة حويصلة COPI. خلية. لوجيستي. 2013 ، 3 ، e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. ناكامورا ، ن. أدوار جديدة ناشئة لـ GM130 ، وهو بروتين مصفوفة cis-Golgi ، في وظائف الخلايا ذات الترتيب الأعلى. فارماكول. علوم. 2010، 112، 255–264. [CrossRef]

53- نيلسن ، إي. كريستوفوريديس ، إس. Uttenweiler-Joseph، S.؛ Miaczynska ، M. ؛ ديويت ، ف. ويلم ، م. هوفلاك ، ب. Zerial ، M. Rabenosyn -5 ، مؤثر جديد لـ Rab5 ، مركب مع hVPS45 ويتم تجنيده في الجسيمات الداخلية من خلال مجال إصبع FYVE. J. خلية بيول. 2000 ، 151 ، 601-612. [CrossRef]

54. Rahajeng، J.؛ كابلان ، إس. Naslavsky، N. الأدوار المشتركة والمتميزة لشركاء الربط Rabenosyn -5 و Vps45 في تنظيم الاتجار الداخلي في خلايا الثدييات. إكسب. دقة الخلية. 2010 ، 316 ، 859-874. [CrossRef]

55- Zhang، X.؛ هوانغ ، تاي ؛ يانسي ، ياء ؛ لوه ، ح. تشانغ ، Y.-W. دور Rab GTPases في مرض الزهايمر. ACS Chem. نيوروسسي. 2019 ، 10 ، 828-838. [CrossRef]

56. شي ، م. شي ، سي ؛ Xu ، Y. Rab GTPases: اللاعبون الرئيسيون في المسار الجزيئي لمرض باركنسون. أمام. خلية. نيوروسسي. 2017 ، 11 ، 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong، GR؛ جانغ ، إي إتش. باي ، جيه آر ؛ جون ، س. كانغ ، HC ؛ بارك ، سي إتش. شين ، جيه إتش ؛ ياماموتو ، واي. تاناكا ياماموتو ، ك. داوسون ، فل ؛ وآخرون. الفسفرة غير المنظمة لـ Rab GTPases بواسطة LRRK2 تحفز التنكس العصبي. مول. نيوروديجينير. 2018 ، 13 ، 8. [CrossRef]

58. Steger، M.؛ دييز ، ف. ديكن ، HS ؛ ليز ، ص. نيروجوجي ، جمهورية صربسكا ؛ Karayel ، O. ؛ تونيلي ، ف. مارتينيز ، تينيسي ؛ لورنتزن ، إي. بفيفير ، ريال ؛ وآخرون. يؤسس التحليل البروتيني المنهجي لفسفرة LRRK 2- بوساطة rab GTPase ارتباطًا بالتكوين الهدبي. إلييف 2017 ، 6 ، e31012. [CrossRef] [PubMed]

59. Liu، S. ستوري ، ب. كيف تحدد بروتينات راب بنية جولجي. كثافة العمليات القس خلية مول. بيول. 2015 ، 315 ، 1–22. [PubMed]

60. إيشيدا ، م. Oguchi، ME؛ فوكودا ، إم. أنواع متعددة من عوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانين (GEFs) لحالات راب GTP الصغيرة. هيكل الخلية. Funct. 2016 ، 41 ، 61-79. [CrossRef] [PubMed]

61. فوكودا ، بروتينات M. TBC: GAPs للثدييات الصغيرة GTPase Rab؟ بيوسكي. جمهورية التشيك 2011، 31، 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. شتول إي. Lupashin، V. دور عوامل الربط في حركة الغشاء الإفرازي. أكون. J. Physiol. خلية فيسيول. 2006، 290، C11 - C26. [CrossRef]

63. شتول إي. Lupashin، V. دور عوامل الربط الحويصلي في حركة غشاء ER – Golgi. FEBS ليت. 2009 ، 583 ، 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans، BL؛ أورتيز ، د. Novick، P. Rabs ومؤثراتها: تحقيق الخصوصية في حركة الغشاء. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2006 ، 103 ، 11821-11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski، R .؛ هاي ، ياء ؛ Sztul، E. Tethering factor P115: نموذج جديد لتفاعلات Tether-SNARE. الهندسة الحيوية 2012 ، 2 ، 175-180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu، F .؛ شي ، X. ؛ لي ، ب. هوانغ ، إكس. موريللي ، إكس. شي ، ن. الأساس الهيكلي للتفاعل بين بروتين جولجي GRASP65 لإعادة التجميع وبروتين مصفوفة جولجي GM130. J. بيول. تشيم. 2015 ، 290 ، 26373-26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang، X.؛ Wang ، Y. GRASPs في هيكل ووظيفة Golgi. أمام. تطوير الخلية. بيول. 2015، 3، 84. [CrossRef] 68. Alvarez، C .؛ جارسيا ماتا ، ر. براندون ، إي. Sztul، E. COPI Recruitment يتم تعديله بواسطة آلية تعتمد على Rab1b. مول. بيول. الخلية 2003 ، 14 ، 2116-2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta، P.؛ سلافين ، أنا. روميرو ، ن. يتفاعل Alvarez، C. Rab1b مع GBF1 ويقوم بتعديل كل من ديناميكيات ARF1 ورابطة COPI. مول. بيول. الخلية 2007 ، 18 ، 2400-2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez، J.Á.؛ توماس ، م. Martínez-Martínez، N.؛ Martínez-Alonso ، E. تجزئة جولجي في الأمراض التنكسية العصبية: هل هناك سبب مشترك؟ خلايا 2019 ، 8 ، 748. [CrossRef]

يتبع

Alazne Arrazola Sastre 1،2 و Miriam Luque Montoro 1 و Hadriano M. Lacerda 3 و Francisco Llavero 1.4 و * و José L. Zugaza 1،2،5 ،

1 مركز Achucarro Basque للعلوم العصبية ، Science Park of the UPV / EHU ، 48940 Leioa ، إسبانيا ؛ alazne.arrazola@ehu.eus (AAS) ؛ miriamluquem@gmail.com (الامتيازات والرهون البحرية)

2 قسم الوراثة والأنثروبولوجيا الفيزيائية وفسيولوجيا الحيوان ، جامعة الباسك UPV / EHU ، 48940 Leioa ، إسبانيا

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 مستشفى 12 de Octubre Research Institute (i plus 12)، 28041 Madrid، Spain 5 IKERBASQUE، Basque Foundation for Science، 48013 Bilbao، Spain * المراسلات: fcollavero.imas12@h12o.es (FL) ؛ joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)