مثبطات الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم-2 تحمي المحور القلبي الكلوي: تحديث حول الرؤى الآلية الحديثة المتعلقة بفسيولوجيا الكلى Ⅱ

5. تثبيط SGLT2: التغيرات في فسيولوجيا الكلى تؤدي إلى نتائج القلب والأوعية الدموية؟

كما ذكر أعلاه، فإن الآثار المفيدة للتثبيط SGLT2على 3- MACE أيضًانتائج فشل القلبكانت غير متوقعة إلى حد كبير. ليس من المستغرب أن تكون الآلية (الآليات) التي تدفع (تحفز) فوائد السيرة الذاتية هذه غير مؤكدة وقد أدت إلى مجموعة واسعة من الفرضيات التي تمت مراجعتها في مكان آخر (على سبيل المثال [41،49،50]). تعتمد الفرضية المركزية على انكماش الحجم الناجم عن مثبط SGLT2، حيث أظهرت تحليلات الوساطة من دراسة EMPAREG OUTCOME أن الهيماتوكريت كان أفضل مؤشر لفائدة السيرة الذاتية [51]. تم اقتراح زيادة الهيماتوكريت لتكون بمثابة علامة لحجم البلازما. في الخط، فقد تبين باستخدام الألبومين المسمى إشعاعيًا، أن داباجليفلوزين يزيد من حجم البلازما [52]. النظرية هي أن هذا الانكماش في الحجم هو أمر ثانوي لزيادة إدرار البول. أظهرت دراستان سابقتان بالفعل زيادة عابرة، ولكن صغيرة في إفراز الصوديوم في البول بعد تثبيط SGLT2، ومع ذلك، كان هناك تحكم في تناول الصوديوم الغذائي [53،54]. في المتطوعين الأصحاء الذين يتبعون نظامًا غذائيًا ثابتًا بالصوديوم (110 مليمول / يوم)، تسبب داباجليفلوزين في زيادة عابرة صغيرة (اليوم 1؛ 20 مليمول) في إدرار الصوديوم، والذي كان أقل بكثير من إفراز الصوديوم الناجم عن بوميتانيد [55]، وهو دواء يتم غير معروف لزيادة الهيماتوكريت. كان القيد هنا هو تناول السوائل غير المنضبط وانخفاض الامتثال لأقراص الصوديوم التي يمكن أن تسبب الغثيان والقيء. في الأشخاص الذين يعانون من قصور القلب، أظهرت دراستان تأثيرات ضئيلة لتثبيط SGLT2 على علامات توازن الصوديوم. غريفين وآخرون. تم الإبلاغ عن زيادات في إفراز الصوديوم الجزئي (لم يتم جمع البول لمدة 24 ساعة، ولم يتم تناول كمية ثابتة من الصوديوم) [56]، بينما في المقابل لم يظهر موردي وآخرون أي تغيير في إفراز الصوديوم لمدة 24 ساعة. في الدراسة الأخيرة، لوحظت زيادة في حجم البول، ومع ذلك، يصعب تفسير ذلك لأنه لم تتم مراقبة تناول الصوديوم والسوائل [57]. في دراسة DAPASALT الأخيرة، وجد أن الأشخاص الذين يعانون من T2D ووظيفة الكلى الطبيعيةتم إعطاؤهم نظامًا غذائيًا موحدًا (150 مليمول / يوم)، وتم رصد حجم البول وإدرار البول بعناية باستخدام مجموعات بول متعددة على مدار 24 ساعة [58]. لم يغير داباجليفلوزين بشكل عام 24- إفراز البول والصوديوم لمدة 24- ساعة، على الرغم من ملاحظة زيادة طفيفة في إفراز الصوديوم في اليوم الأول من العلاج. من ناحية أخرى، زاد إفراز الجلوكوز بقوة بينما أكدت زيادة إفراز الليثيوم الجزئي تثبيط الوظيفة الأنبوبية القريبة. لم ينخفض ​​حجم البلازما بشكل ملحوظ أثناء العلاج ولكن زاد بعد التوقف. على الرغم من هذه التأثيرات الطفيفة على إدرار البول وحجم البلازما، انخفض ضغط الدم الانقباضي بمقدار 6 ملم زئبق، مما يشير إلى أن هناك عوامل أخرى تتوسط في خفض ضغط الدم الناجم عن مثبط SGLT2.

انقر هنا للحصول على تركيبة عشبية من سيستانش لتحسين وظائف الكلى

الكلى قادرة على التكيف مع التغيرات (التي يسببها الدواء) في وظائف الأعضاء الأنبوبية مما يمكنها من الحفاظ على توازن الصوديوم والماء. ومن وجهة النظر هذه، فمن غير المرجح أن تؤدي مثبطات SGLT2 إلى فقدان الصوديوم والماء في البول لفترة طويلة. على الرغم من وجود تثبيط مستمر للوظيفة الأنبوبية القريبة والبيلة السكرية، إلا أن أحجام البول تظل ثابتة في الغالب من خلال عدد من الآليات. أولاً، تعمل مثبطات SGLT2 على تنشيط RAAS مما يؤدي إلى احتباس الصوديوم البعيد، وثانيًا، تعمل مثبطات SGLT2 على تقليل تصفية الماء الحر وزيادة إفراز الكوبيبتين، وثالثًا، قد تحافظ على الماء من خلال استقلاب اليوريا [43،59]. تشمل الملاحظات السريرية التي تثير علامات استفهام بشأن انكماش الحجم عن طريق علاج مثبط SGLT2 وتأثيره على نتائج السيرة الذاتية (1) عدم وجود تأثير لخط الأساس لمعدل الترشيح الكبيبي (eGFR) على تأثيرات السيرة الذاتية [23،24،60] و(2) وNT-proBNP الوحيد المنخفض بشكل طفيف يبدو أيضًا أن التركيزات التي تمت ملاحظتها أثناء علاج SGLT2 تلعب دورًا ثانويًا [61]. في الواقع، تم اقتراح العديد من الآليات الأخرى لتبرير تأثيرات السيرة الذاتية المفيدة لعلاج مثبطات SGLT2، مثلخلل الميتوكوندريا,انخفاض الإجهاد التأكسدي,انخفاض نشاط هيدروجين الصوديوممبادل isoform 3 (NHE3) وتغيير استقلاب الركيزة عضلة القلب [62]. ملاحظة إضافية مثيرة للاهتمام هي أنه على الرغم من الانخفاض في ضغط الدم وتركيز الدم المثير للجدل، لا توجد زيادة متبادلة في معدل ضربات القلب مع تثبيط SGLT2. ميكانيكيًا، قد يكون سبب ذلك تثبيط SLGT2 للجهاز العصبي الودي كما هو موضح في دراسات القوارض الأنيقة [63]. وهذا قد يميز أدوية SGLT2 عن مدرات البول التقليدية.

لتلخيص دور التغييرات فيمعالجة الصوديوم في الكلىلا تزال مثبطات SGLT2 غامضة، ولا سيما مساهمتها في حماية السيرة الذاتية التي لوحظت مع تثبيط SGLT2. أحد العوامل هنا هو عدم وجود دراسات أكبر قامت بقياس (غير مقدرة) أحجام البلازما وأجرت تجارب صارمة حيث تم قياس توازن الصوديوم عبر مجموعات سكانية مختلفة مثل قصور القلب ومرضى DKD. أسباب ارتفاع الهيماتوكريت أثناء علاج SGLT2 غير واضحة حاليًا ويمكن أن تتعلق أيضًا بتكوين الكريات الحمر كما تمت مناقشته أعلاه.

6. مجالات البحث الجارية

هناك العديد من التجارب السريرية جارية حاليًا فيما يتعلق بتثبيط SGLT2. والسؤال المهم هو كيف يتحد تثبيط SGLT2 مع عوامل حماية الكلى (المحتملة) الأخرى. في تجارب النتائج التي تم إجراؤها، تم البدء في مثبطات SGLT2 فوق حصار RAAS. ولذلك، فإن التفاعل بين هذه الأدوية لا يزال قيد الدراسة بشكل سيئ. تم الانتهاء مؤخرًا من دراستين على الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 1 والنوع 2 والتي بحثت في التفاعلات بين حاصرات RAAS ومثبطات SGLT2 [NCT04238702؛ NCT02632747] (الجدول 2). بالإضافة إلى ذلك، تم عرض مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية (MRA) الجديدة فيرينون مؤخرًا في تجربة الفاينرينون في تقليل الفشل الكلوي وتطور المرض في تجربة مرض الكلى السكري (FIDELIO-DKD)، لتقليل تطور مرض الكلى المزمن لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 [64]. ومع ذلك، فإن MRA له تأثير جانبي يتمثل في فرط بوتاسيوم الدم، مما يحد من استخدامه. في ضوء ذلك، من المثير للاهتمام ملاحظة أن مثبطات SGLT2 تقلل من خطر فرط بوتاسيوم الدم، دون التسبب في خطر نقص بوتاسيوم الدم [65]. التفاعل بين مثبطات الفاينرينون وSGLT2 مستمر حاليًا لتقييم آثارها السريرية مجتمعة وملف تعريف السلامة.

في السنوات الأخيرة، ثبت أن منبهات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1)، والتي تخفض مستويات الجلوكوز في الدم من خلال تحفيز إفراز الأنسولين، وتقليل إنتاج الجلوكاجون، وتقليل إفراغ المعدة، وزيادة الشبع، تقلل من مستويات الجلوكوز في الدم. بيلة الألبومين في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 [66]. دراسة FLOW الحالية [NCT03819153] مستمرة لدراسة تأثيرات منبهات مستقبلات GLP-1 على نتائج الكلى لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2، والذين سيتم علاج العديد منهم أيضًا بمثبطات SGLT2، مما يسمح بدراسة تفاعلهم.

أخيرًا، ثبت أن منبهات مستقبلات الإندوثيلين (ERA) تعمل على تحسين نتائج الكلى، على حساب زيادة احتباس السوائل والوذمة وفشل القلب الاحتقاني [67]. يمكن الافتراض بأن مثبطات SGLT2 يمكن أن تعوض جزئيًا هذه التأثيرات لعلاج ERA. هذا قيد التحقيق حاليًا [NCT04724837]. وبالتالي، فإن الدراسات المشار إليها أعلاه ستساعد على فهم ما إذا كانت (1) العلاجات المركبة لتثبيط SGLT2 وغيرها من أدوية حماية الكلى لها قيمة مضافة و(2) قد توفر ملف تعريف أمان معززًا من خلال التأثيرات المتعارضة على عوامل مثل تنظيم الفيضانات.

فيما يتعلق بالدراسات الآلية، فإن CROCODILE [NCT04074668] مستمر في دراسة الأوكسجين الكلوي والتروية والاستهلاك، بالإضافة إلى حساسية الأنسولين ووظيفة الميتوكوندريا في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع الأول والضوابط الصحية. لمزيد من التحقيق في آليات الضرر الكلوي في مرض السكري من النوع 1، يتم إجراء خزعات الكلى. ستوفر دراسة ROCKIES الجارية [NCT04027530] نظرة ثاقبة حول دور نقص الأكسجة الكلوي في الكلى المصابة بالسكري وستقيم آثار تثبيط SGLT2 على أكسجة الأنسجة الكلوية واستهلاك الأكسجين، بالإضافة إلى التغير في ديناميكا الدم داخل الكلى والتروية لدى مرضى السكري من النوع الثاني. المرضى (الجدول 2).

ستقوم تجربة ATTEMPT المستمرة [NCT04333823] بتقييم التأثيرات الميكانيكية الكلوية لتثبيط SGLT2 على ظهور المظاهر المبكرة وتطور مضاعفات مرض السكري لدى المراهقين المصابين بداء السكري من النوع الأول. تجري تجربة ADAPT [NCT04794517] لتقييم ما إذا كان داباجليفلوزين يخفف من فرط الترشيح ويقلل من بروتين البول بالمقارنة مع الدواء الوهمي، في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن غير المصابين بالسكري (المرحلة الرابعة من مرض الكلى المزمن) والبيلة البروتينية (0.5 جم / 24 ساعة) (الجدول 2).

الجدول 2: التجارب السريرية الجارية مع تثبيط SGLT2.

7. استنتاجات

في الختام، اكتسبت مثبطات SGLT2 دورا مركزيا في علاج مرض السكري من النوع 2،فشل كلوي مزمنبما في ذلك مرض الكلى السكري، وفشل القلب مع انخفاض نسبة القذف. ويرجع ذلك إلى التجارب الكبيرة على نتائج القلب والأوعية الدموية والكلى التي أجريت في السنوات القليلة الماضية والتي أظهرت نتائج مفيدة بشكل مدهش على نتائج القلب والأوعية الدموية (3-نقطة MACE)، ومرض الكلى في المرحلة النهائية، والاستشفاء بسبب قصور القلب، والوفيات بسبب القلب والأوعية الدموية. في الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري وبدونه. وقد تم التحقيق في الآليات الكامنة وراء هذه الفوائد على نطاق واسع، ولكنها لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. فيما يتعلقتأثير وقائي على الكلىمن SGLT2i لدى مرضى السكري، تشير العديد من الدراسات الآلية إلى أن أتصحيح فرط ترشيح الكلىبسبب توسع الأوعية الدموية بعد الكبيبة لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع 2 بعد حسابات SGLT2i للتأثير الوقائي. محور آخر للبحث هو التخفيف المحتمل لنقص الأكسجة في الكلى عن طريق تثبيط SGLT2، بالإضافة إلى التأثيرات الجهازية المفيدة الصغيرة. فيما يتعلق بالتأثير الوقائي للقلب، فقد تم الافتراض منذ فترة طويلة أن تقلص حجم البلازما بعد إدرار الصوديوم كان على الأرجح هو الآلية الأساسية. ومع ذلك، فقد أثارت الدراسات الحديثة التي تفحص هذا الموضوع بعناية الشكوك فيما يتعلق بهذا المفهوم، وقد تلقي التجارب الآلية المستقبلية مزيدًا من الضوء على آلية عمل هذه الأدوية. وفي هذه الأثناء، يستفيد المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية و/أو أمراض الكلى من هذه العوامل في الممارسة السريرية.

مراجع

[1] أليسيا آر زد، روني إم تي، توتل كيه آر. مرض الكلى السكري: التحديات والتقدم والإمكانيات. كلين جي آم سوك نيفرول 201;12(12):2032–45.

[2] المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية الوطنية لمرض الكلى F. KDOQI لمرض السكري ومرض الكلى المزمن: تحديث 2012. آم J الكلى ديس 201؛60(5):850–86.

[3] موسكيت إم إتش، تونيجيك إل، سميتس إم إم، كرامر إم إتش، هيرسبينك إتش جيه، فان رالتي دي إتش. التأثيرات متعددة التأثيرات لاستراتيجيات إدارة مرض السكري من النوع 2 على عوامل الخطر الكلوية. لانسيت السكري إندوكرينول 201؛3(5):367–81.

[4] Gaede P، Lund-Andersen H، Parving HH، Pedersen O. تأثير التدخل متعدد العوامل على الوفيات في مرض السكري من النوع 2. إن إنجل جي ميد 200؛ 358 (6): 580–91.

[5] أفكاريان إم، ساكس إم سي، كيستينباوم بي، هيرش آي بي، توتل كيه آر، هيملفارب جي، وآخرون. أمراض الكلى وزيادة خطر الوفاة في مرض السكري من النوع 2. جي آم سوك نيفرول 201;24(2):302–8.

[6] مان جي إف، شميدر آر إي، ماكوين إم، ديال إل، شوماخر إتش، بوج جيه، وآخرون. النتائج الكلوية مع تيلميسارتان، راميبريل، أو كليهما، في الأشخاص المعرضين لمخاطر عالية للأوعية الدموية (دراسة ONTARGET): تجربة متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، محكومة. لانسيت 200؛ 372 (9638): 547-53.

[7] لويس إي جيه، لويس جيه بي، جرين تي، هونسيكر إل جي، بيرل تي، بوهل إم إيه، وآخرون. Sulodexide لحماية الكلى لدى مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من بيلة ألبومينية دقيقة: تجربة عشوائية محكومة. آم J الكلى ديس 201؛ 58 (5): 729-36. [

8] باكهام دي كيه، وولف آر، ريوتنس آي تي، بيرل تي، هيرسبينك إتش إل، رود آر، وآخرون. فشل Sulodexide في إثبات إعادة الحماية في اعتلال الكلية السكري من النوع الثاني. جي آم سوك نيفرول 201؛23(1):123–30.

[9] دي زيو د، أكيزاوا تي، أوديا بي، باكريس جي إل، تشين إم، كريست شميدت إتش، وآخرون. باردوكسولون ميثيل في مرض السكري من النوع 2 والمرحلة 4 من مرض الكلى المزمن. إن إنجل جي ميد 201؛369(26):2492–503.

[10] وايلدنج جي بي. دور الكلى في توازن الجلوكوز في مرض السكري من النوع 2: الآثار السريرية والأهمية العلاجية من خلال مثبطات ناقل الجلوكوز الصوديوم 2. الأيض 201؛ 63 (10): 1228–37.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتس اب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 10-40% إيكيناكوسيد و4-16% أكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى