مثبطات الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم-2 تحمي المحور القلبي الكلوي: تحديث حول الرؤى الآلية الحديثة المتعلقة بفسيولوجيا الكلى

1. مرض الكلى السكري: عبء عالمي

مرض الكلى السكري(DKD) هو أحد المضاعفات الشائعة لمرض السكري، حيث يؤثر على حوالي 40٪ من المرضى الذين يعانون منهداء السكري من النوع 2 (T2D) [1]. يتميز DKD بزيادة إفراز الألبومين البولي و/أو ضعفهمعدل الترشيح الكبيبي(معدل الترشيح الكبيبي)[2]. DKD هو مرض متعدد العوامل، والسمنة، وارتفاع ضغط الدم الجهازي والكبيبي، واضطراب شحوم الدم، والتدخين هي عوامل معروفة تساهم في ارتفاع السكر في الدم. تعتمد العلاجات الحالية لمنع أو إبطاء تطور مرض DKD على تقليل عوامل الخطر الكلوية، مثل التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم وضغط الدم، وذلك عن طريق حاصرات نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS).[3]. ومع ذلك، فإن هذه العلاجات تكون فعالة جزئيًا فقط وتظل المخاطر المتبقية في التطورمرض الكلى في المرحلة النهائية(ESKD) لا يزال مرتفعا[1]. على هذا النحو، أصبح انتشار DKD هو السبب الرئيسي لـ ESKD والعلاج ببدائل الكلى في جميع أنحاء العالم[4]. عدد ESKD المرتبط بـ DKD أقل من المتوقع بناءً على انتشار DKD، ويرجع ذلك إلى حقيقة أن DKD يزيد بشدة من أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) والوفيات القلبية الوعائية[5]. تؤكد هذه الحقائق على الحاجة الطبية غير الملباة لتقليل العبء على الكلى لدى الأشخاص المصابين بمرض السكري. ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسات السابقة أن تحسين نتائج الكلى أثبت صعوبة، حيث أظهرت الدراسات عدم وجود فائدة أو زيادة في الآثار الجانبية[6–9]. 

انقر هنا للحصول على CISTANCHE لالمرحلة النهائية من مرض الكلى

2. تثبيط SGLT2: عوامل جديدة لخفض الجلوكوز

ناقل الصوديوم الجلوكوزمثبطات 2 (SGLT2) هي فئة جديدة نسبيًا من أدوية خفض الجلوكوز في الدم تم تطويرها لإدارة ارتفاع السكر في الدم لدى الأشخاص الذين يعانون من T2D. في ظل ظروف سكر الدم الطبيعي، يتم إعادة امتصاص كل الجلوكوز الأنبوبي مما يمنع فقدان الجلوكوز في البول. SGLTs الموجودة في النبيبات القريبة هي المسؤولة عن إعادة امتصاص الجلوكوز. يعيد SGLT2 امتصاص ما يقرب من 90% من الجلوكوز المُرشح [ناقل منخفض الألفة وعالي السعة]، في حين يتم إعادة امتصاص النسبة المتبقية ~ 10% بواسطة SGLT1 الأكثر بعدًا [ناقل عالي الألفة ومنخفض السعة] [10]. عندما ترتفع مستويات الجلوكوز في البلازما فوق القدرة الامتصاصية القصوى، تحدث البيلة السكرية. في T2D، يتم زيادة الحد الأقصى لقدرة استيعاب الجلوكوز، كما يتم أيضًا زيادة عتبة الجلوكوز في البلازما التي تحدث عندها البيلة السكرية [11]، وهو ما يرجع على الأرجح إلى زيادة تنظيم SGLT2. تعمل مثبطات SGLT2 على تقليل نسبة الجلوكوز في البلازما عن طريق منع إعادة امتصاص الجلوكوز المقترن بالصوديوم بشكل مباشر، بطريقة مستقلة عن الأنسولين. ترتبط فعالية خفض الجلوكوز بشكل مباشر بحمولة الجلوكوز المفلترة، وبالتالي ترتبط بدرجة ارتفاع السكر في الدم ومعدل الترشيح الكبيبي(GFR) [12،13]. وبسبب هذه الآلية وحقيقة أن مثبطات SGLT2 لا تزيد من إفراز الأنسولين، فإن مثبطات SGLT2 عادة لا تسبب نقص السكر في الدم. بالإضافة إلى خفض تركيزات الجلوكوز في الدم، تعمل مثبطات SGLT2 على تحسين العديد من عوامل خطر الكلى والتي، بشكل ملحوظ، مستقلة عن معدل الترشيح الكبيبي ودرجة ارتفاع السكر في الدم. على هذا النحو، تحفز مثبطات SGLT2 فقدان الوزن (2، 3 كجم)، وتقليل ضغط الدم الانقباضي (2، 3 مم زئبق)، وتقليل تركيزات حمض البوليك في البلازما، وتقليل علامات الالتهاب الجهازي منخفض الدرجة [14]، وانخفاض نسبة الألبومين البولي إلى -نسبة الكرياتينين (UACR) [15]، والتي سيتم مناقشتها أدناه. التأثير الجانبي الأكثر أهمية لتثبيط SGLT2 هو حدوث الالتهابات الفطرية التناسلية التي يمكن علاجها بعوامل مضادة للفطريات الموضعية. وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعا الجفاف وانخفاض ضغط الدم، وخاصة عند كبار السن وعادة ما تكون بالاشتراك مع العلاج بمدرات البول. تم الإبلاغ عن الحماض الكيتوني لدى الأشخاص الذين يعانون من انخفاض إفراز الأنسولين الداخلي [16] (الشكل 1).

3. تثبيط SGLT2: التأثيرات على السيرة الذاتية الصعبة ونتائج الكلى

وفي حين استجاب الأطباء بحماس لهذه الفئة الجديدة من الأدوية الخافضة للجلوكوز، فإن نتائج التجارب واسعة النطاق باستخدام مثبطات SGLT2 هي التي غيرت المبادئ التوجيهية. على الرغم من أن SGLT2 يحسن عوامل الخطر القلبية الوعائية والكلى، إلا أن التحسينات في نتائج القلب والأوعية الدموية والكلى بواسطة مثبطات SGLT2 كانت مع ذلك مفاجأة للمجتمع العلمي وظلت غير مفهومة ميكانيكيًا بشكل كامل كما هو مفصل أدناه.

ثلاثةالقلب والأوعية الدمويةأفادت تجارب النتائج (CVOTs) ونتائج EMPA-REG (empagliflozin) [17] وبرنامج CANVAS (canagliflozin) [18] وDECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) [19] عن انخفاض في أحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية (3-MACE ) ووفيات السيرة الذاتية و/أو في خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب لدى المرضى الذين يعانون من T2D والمعرضين لخطر كبير للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [مع إصابة معظم المرضى بأمراض القلب والأوعية الدموية]. في أحدث CVOT، أظهرت VERTIS CV (ertugliflozin) [2{{10}}] فقط عدم الدونية لنتائج MACE 3- الأولية، ولكن بشكل متسق مع نتائج CVOTs الأخرى، انخفضت معدلات الاستشفاء بسبب قصور القلب (نسبة الخطر (HR)، 0.7{{20}}؛ 95% CI، 0.45–0. 9{{30}}). بالإضافة إلى ذلك، أدى تثبيط SGLT2 وCVOTs الثلاثة الأولى إلى تقليل النتائج المركبة الكلوية (تدهور وظيفة الكلى، أو مرض الكلى في المرحلة النهائية، أو الوفاة الكلوية) بنسبة 44% لدى الأشخاص المصابين بمرض تصلب الشرايين (HR, 0. 56؛ 95% CI، 0.47–0.67؛ P <0.0001)، وبنسبة 46% في الأشخاص الذين لديهم عوامل خطر متعددة للسيرة الذاتية (HR، 0.54؛ 95% CI، 0.{ {34}}.71؛ ف <0.0001) [21]. في VERTIS CV، لم يصل تأثير الإرتوغليفلوزين على النتيجة المركبة الكلوية إلى أهمية إحصائية (HR، 0.81، 95٪ CI 0.63-1.04) (الجدول 1) [20،22]. ومع ذلك، كانت العتبة المختارة لانخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) أكبر (أكبر من أو يساوي 57%، بناءً على مضاعفة الكرياتينين في المصل) مقارنةً بـ CVOTs الثلاثة الأخرى (أكبر من أو يساوي 30-50%). إذا، كما هو الحال مع نتائج CVOT الأخرى، تم تحديد تعريف انخفاض وظائف الكلى على أنه> 40٪، فإن علاج الإرتوغليفلوزين في VERTIS CV قلل بشكل كبير من فقدان وظائف الكلى والمركب الكلوي بشكل ثابت كما هو الحال مع CVOTs الثلاثة الأخرى [22]. ومع ذلك، لم يتم تشغيل CVOTs المشار إليها لدراسة نتائج الكلى وكانت النسبة المئوية للأشخاص الذين يعانون من مرض الكلى المزمن (CKD) منخفضة نسبيا. بالإضافة إلى ذلك، تم قياس النتائج الكلوية البديلة في هذه الدراسات، بدلاً من النتائج الكلوية الصعبة. وهكذا، بدأت تجارب الكلى المخصصة. في تجربة CREDENCE [23]، 4401 مريض من النوع الثاني لديهم متوسط ​​HbA1c يبلغ 8.3 (± 1.3)%، معدل الترشيح الكبيبي eGFR يبلغ 56.2 (± 18.2) مل/دقيقة/1.73 م2، مع بيلة ألبومينية كبيرة (متوسط ​​ACR 927 مجم/جم)، كل ذلك على تم اختيارهم بصورة عشوائية العلاج الخلفية من جرعة ثابتة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين-II (ARB)، إلى كاناجليفلوزين أو الدواء الوهمي. ما يقرب من 60٪ من المرضى المشمولين كان لديهم eGFR 30 إلى<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

كما تم إجراء تجارب مخصصة لتأكيد آثار تثبيط SGLT2 على نتائج قصور القلب. وهكذا، تم الإبلاغ عن ثلاث دراسات كبيرة على الأشخاص الذين يعانون من قصور القلب المثبت سريريًا إما مع الحفاظ على الكسر القذفي [25] أو انخفاضه [26،27]. الأهم من ذلك، أن غالبية المرضى تم علاجهم وفقًا للمبادئ التوجيهية باستخدام حاصرات RAAS، وحاصرات بيتا، ومضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية. في DAPA-HF، أدى داباجليفلوزين إلى تحسين النتيجة المركبة الأولية (تفاقم قصور القلب، والوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية) مع انخفاض نسبي في المخاطر بنسبة 26% (HR, 0.74; 95% CI {{1{{12) }}}}.65–0.86) وNNT المقابل لـ 20 طوال مدة الدراسة [26]. في علاج EMPEROR-Reduced، قلل إمباغليفلوزين من المركب الأساسي (الوفيات القلبية الوعائية أو الاستشفاء بسبب قصور القلب) مع انخفاض نسبي في المخاطر بنسبة 25% (HR, 0.75; 95% CI, 0.65– 0.86) و NNT المقابل لـ 19 [27]. في EMPEROR-Preserved، بغض النظر عن وجود مرض السكري، قلل إمباغليفلوزين من المركب الأساسي (الوفيات القلبية الوعائية أو الاستشفاء بسبب قصور القلب) مع انخفاض نسبي في المخاطر بنسبة 21% (HR, 0.79; 95% CI, 0.69 -0.90) وNNT المقابل 31 [25]. كانت هذه الدراسة الأولى التي أدى فيها الدواء إلى تحسين قصور القلب لدى المرضى الذين يعانون من الكسر القذفي المحفوظ (HFpEF) [25]. ظلت نتائج الكلى (منحدر معدل الترشيح الكبيبي، أو نتائج الكلى المركبة (انخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي أكبر من أو يساوي 40-50%، أو ESKD، أو غسيل الكلى المستمر، أو زرع الكلى، أو الوفاة الكلوية)) مماثلة أو تحسنت أيضًا في هذه التجارب [ 25-27].

4. آليات حماية الكلى

الفرضية المركزية للتأثيرات الديناميكية الدموية المباشرة للكلى تم طرح فرضيات مختلفة لشرح التأثيرات المفيدة لتثبيط SGLT2 على نتائج الكلى. تعتمد الفرضية المركزية على تصحيح وظيفة الدورة الدموية الكبيبية الشاذة. في وقت مبكر من مرض السكري، تم الإبلاغ عن زيادة فوق الفيزيولوجية في معدل الترشيح الكبيبي، والتي تسمى فرط الترشيح الكبيبي، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض الكلى السكري [28]. يُعتقد أن هذه الصورة الديناميكية الدموية الضارة هي نتيجة لخلل في العوامل الفعالة في الأوعية، والتي صيغت "نظرية الأوعية الدموية"، أو التفاعلات غير الطبيعية بين النبيبات والكبيبات بعد تنظيم SGLT2 الناجم عن ارتفاع السكر في الدم، والتي يطلق عليها "النظرية الأنبوبية". ووفقا للأخير، فإن تنظيم مستقبلات SGLT2 يزيد من إعادة امتصاص كل من الجلوكوز والصوديوم في النبيبات القريبة. بعد ذلك، يتم تقديم انخفاض في كمية الصوديوم/الكلوريد إلى البقعة الكثيفة، مما يفسر ذلك على أنه عدم كفاية التروية الكلوية. وبالتالي يتم زيادة معدل الترشيح الكبيبي (GFR) بشكل غير ملائم عن طريق قمع نظام الارتجاع الأنبوبي الكبيبي (TGF) من خلال توسع الأوعية الوارد (ما قبل الكبيبة) وتضيق الأوعية الدموية (ما بعد الكبيبة). يمكن أن تكون هذه الزيادة في معدل الترشيح الكبيبي ضارة بالكبيبة من خلال زيادة الضغط وما يرتبط به من رضح ضغطي، ومن خلال الحاجة المفرطة للأكسجين في الكلى المرتبطة بزيادة عبء العمل المرتبط بفرط الترشيح.

ثبت أن تثبيط SGLT2 يستعيد وظيفة الدورة الدموية للكلية عن طريق تثبيط إعادة امتصاص الصوديوم عبر SGLT2 وكذلك عبر مبادل Na+/H+ المرتبط وظيفيًا (NHE) [29]. في الواقع، من السمات الرائعة لتثبيط SGLT2 الانخفاض الحاد في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بشكل مستقل عن تأثيرات نسبة السكر في الدم، كما يظهر في كل من الإعدادات التجريبية [30] وكذلك في الأفواج الكبيرة من مرضى CVOTs. يكون انخفاض معدل الترشيح الكبيبي الملاحظ قابلاً للعكس بعد توقف تثبيط SGLT2، وبالتالي يشير إلى تأثير ديناميكي مباشر للكلى. ومع ذلك، يبدو أن الآليات الدقيقة الكامنة وراء هذا الانخفاض تختلف وفقًا لمسببات مرض السكري. في مرض السكري من النوع 1، تم الإبلاغ عن أن إمباغليفلوزين يقلل من معدل الترشيح الكبيبي المقاس أثناء سكر الدم المثبت لدى مرضى السكري من النوع الأول العجاف الذين أظهروا فرط الترشيح (GFR أكبر من أو يساوي 135 مل / دقيقة / 1.73 م 2). بالاشتراك مع انخفاض تدفق البلازما الكلوية الفعال (ERPF) وزيادة مقاومة الأوعية الدموية الكلوية (RVR)، لوحظ أن الزيادة في تضيق الأوعية الدموية الشريانية تحت كذب انخفاض GFR في هذه المجموعة [31]. ومع ذلك، تم اختيار مجموعة الترشيح الفائق هذه بشكل لاحق وقد لا تمثل الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول دون فرط الترشيح والأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2. في الواقع، في الدراسة المشار إليها، لم تتم ملاحظة مثل هذه التأثيرات لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول الذين لم يعانون من فرط الترشيح. أيضًا، في مجموعة سكانية لديها في المتوسط ​​مرضى السكري من النوع 2 في منتصف العمر والذين يعانون من زيادة الوزن، لوحظ نفس الانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي (GFR) بعد علاج داباغليفلوزين أثناء سكر الدم المثبت، دون تغييرات في RVR، والذي يشير بدلاً من ذلك إلى توسع الأوعية الدموية الشريانية [30،32]. تم تأكيد هذه النتيجة مؤخرًا من قبل مجموعة أخرى أظهرت أنه في الأشخاص الذين يعانون من T2D، أدى العلاج المركب إمباغليفلوزين-ليناجليبتين إلى تقليل معدل الترشيح الكبيبي عن طريق تحفيز توسع الأوعية الدموية بعد الكبيبة [33]. تؤكد هذه الدراسات أن الانخفاض الأولي في معدل الترشيح الكبيبي (GFR) بعد تثبيط SGLT2 قد لوحظ لدى مجموعة واسعة من الأفراد، على الرغم من أنه يبدو من خلال علم وظائف الأعضاء الأساسي المختلف.

4.1. آليات حماية الكلى الأخرى المحتملة

تشير فرضية بارزة أخرى حول التأثير الوقائي لتثبيط SGLT2 إلى تحسن نقص الأكسجة في الكلى بعد تثبيط SGLT2. إعادة امتصاص الصوديوم هي عملية تعتمد على ATP والمصدر الرئيسي لاستهلاك الأكسجين عن طريق الكلى [34]. يؤدي كل من تنظيم SGLT2s وكذلك فرط الترشيح الكبيبي إلى زيادة استهلاك الأكسجين، مما يؤدي إلى نقص الأكسجة في أنسجة الكلى عندما لا تقابل الزيادة في الطلب على الأكسجين زيادة في إمدادات الأكسجين. تنص "فرضية نقص الأكسجة المزمن" على أن هذه العملية تؤدي إلى حلقة مفرغة من تلف نقص الأكسجة في الشعيرات الدموية الكبيبية، ونقص تروية المصب، ونخر أنسجة الكلى [34،35]. قد يكون تثبيط SGLT2 بمثابة سيف ذو حدين في هذا الصدد، لأنه يخفف الطلب على الأكسجين عن طريق خفض معدل الترشيح الكبيبي وإعادة امتصاص الصوديوم القريب، في حين أنه قد يحسن الأوكسجين من خلال زيادة مستويات الإريثروبويتين (EPO) ومن خلال تحفيز إنتاج الجسم الكيتون كما هو مفصل أدناه .

تمت الإشارة إلى تأثير الكريات الحمر لتثبيط SGLT2 من خلال زيادة الهيماتوكريت المتسقة لجميع مثبطات SGLT2 الأربعة (كاناجليفلوزين، داباجليفلوزين، إمباجليفلوزين، وإرتوغليفلوزين) [36]. يؤدي حصار إعادة امتصاص الصوديوم القريب إلى تحول في اتجاه مجرى النهر لإعادة امتصاص الصوديوم نحو منطقة النخاع [37]. يزيد نقص الأكسجة النخاعي اللاحق من إنتاج العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF) الذي يحرض على إنتاج EPO ويؤدي إلى زيادة في إنتاج الهيموجلوبين وتوصيل الأكسجين وتخفيف نقص الأكسجة في أنسجة الكلى القشرية. بالإضافة إلى ذلك، قد يساهم المكتب الأوروبي للبراءات في حماية الكلى من خلال آثاره المضادة للالتهابات [38]. سريريًا، تبين أن الزيادة التي يسببها EPO في تكون الكريات الحمر تؤدي إلى انخفاض فقر الدم والحاجة إلى مستحضرات الحديد في تحليل لدراسة CREDENCE [39]. لا تزال التأثيرات التفاضلية لتثبيط SGLT2 على توفر الأكسجين القشري والنخاعي غير مدروسة جيدًا لدى البشر في الوقت الحاضر.

بالإضافة إلى مساهمته في زيادة إمدادات الأكسجين، فإن تثبيط SGLT2 قد يقلل من الطلب على الأكسجين في الكلى من خلال تعزيز استقلاب الجسم الكيتوني كوقود بديل للجلوكوز والأحماض الدهنية الحرة. تثبت البيانات التي تدعم "فرضية الركيزة المقتصدة" أن زيادة أجسام الكيتون المنتشرة، والتي يتم تعزيزها من خلال زيادة تكوين الكيتون الثانوي للتغيرات في نسب الأنسولين / الجلوكاجون، توفر وقودًا فعالًا في الأكسجين لإنتاج ATP حيث يتم استخدام كمية قليلة نسبيًا من الأكسجين لتحويل الكيتونات. للاعبي التنس المحترفين [40]. ومرة أخرى، تحتاج هذه النظرية إلى مزيد من الدراسات على البشر.

أخيرًا، تمت صياغة العديد من الفرضيات الأخرى المثيرة للاهتمام في السنوات الأخيرة فيما يتعلق بآليات حماية الكلى لمثبطات SGLT2، والتي تتطلب دراسات مستقبلية. على هذا النحو، قد تقوم مثبطات SGLT2 بتنشيط مستشعر الطاقة SIRT1 (sirtuin-1). قد ينشط SIRT1 عوامل مثل منشط مستقبلات جاما المنشط بالناشر 1-alpha (PGC-1) الذي يحاكي حالة الصيام مما يؤدي إلى زيادة تكوين الجلوكوز وتولد الكيتون [41]. أظهر استشعار الحرمان من المغذيات فوائد عديدة في الدراسات التجريبية، والتي ارتبطت بتنشيط عملية الالتهام الذاتي. تتضمن الالتهام الذاتي تدهور العضيات المختلة في الجسيمات الحالة الذاتية، وبالتالي تحسين الصحة الخلوية والبقاء على قيد الحياة [42]. كما اقترح مارتون وآخرون التغيرات الأيضية المتعلقة بفقد الطاقة، مما يقترح استجابة تشبه التنشيط تساهم في الحفاظ على الطاقة والتوازن الخلوي [43]. ما إذا كانت هذه الآليات تساهم في تحسين نتائج الكلى تحتاج إلى مزيد من الدراسات.

4.2. تأثيرات جهازية

إلى جانب آثاره داخل الكلى، تمت الإشارة إلى أن تثبيط SGLT2 له تأثيرات جهازية مفيدة. هذه لديها القدرة على المساهمة في حماية الكلى، على الرغم من أن التغييرات الصغيرة في هذه النتائج من غير المرجح أن تأخذ في الاعتبار التأثير الكامل لحماية الكلى. أولاً، يبلغ متوسط ​​فعالية خفض نسبة HbA1c المعدلة لتثبيط SGLT2- تقريبًا 0.7% عبر علاجات خلفية مختلفة ومقارنتها بالعلاج الوهمي [44]، مما قد يقلل من سمية الجلوكوز في الكلى. يؤدي تثبيط SGLT2 أيضًا إلى تأثير خفض حمض اليوريك بنسبة 10 إلى 15%. نظرًا لأن مستويات حمض اليوريك في الدم مرتبطة بأمراض الكلى، ربما عن طريق زيادة نشاط RAAS أو عن طريق تحفيز خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية وشلالات التهابية [45]، فإن هذا التخفيض يمكن أن يؤدي إلى الحفاظ على وظائف الكلى. ومع ذلك، لم تظهر أي تجربة سريرية حتى الآن تأثيرًا مفيدًا مباشرًا لخفض حمض اليوريك على نتائج الكلى، ولا تزال العلاقة السببية مثيرة للجدل. بعد ذلك، من المرجح أن يفيد تخفيض وزن الجسم بحوالي 1 إلى 3 كجم البيئة داخل الكلى عن طريق تحسينفرط الترشيح الكبيبي[46] والحد من علامات الالتهاباتوالإجهاد التأكسدي [47]. وأخيرًا، قد يساهم انخفاض ضغط الدم الانقباضي الذي تمت ملاحظته في حدوث ذلكنتائج الكلى، بشكل مستقل عن فقدان الوزن والعلاج الخافضة للضغط الخلفية [44، 48]. إن انخفاض تذبذبات ضغط الدم الواردة، خاصة عندما تكون خارج نطاق التحكم الذاتي، يمكن أن يساهم في الحفاظ على الكلى. ومع ذلك، نظرًا لـ (1) البداية المبكرة لفوائد الكلى و(2) عدم وجود تأثيرات وقائية مثيرة للإعجاب على الكلى مثل خفض الجلوكوز وتدخلات فقدان الوزن والتحكم في ضغط الدم، فمن المحتمل أن يلعب تخفيف عوامل الخطر الكلوية هذه دورًا أقل أهمية. دور من التأثيرات الكلوية المباشرة لمثبطات SGLT2.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

انقر هنا للحصول على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى.