التنبؤ المستند إلى التشابه الهيكلي للمكونات النشطة المحتملة وآلية عمل تركيبات الطب الصيني التقليدي المستخدمة لمكافحة الشيخوخة

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang وآخرون

الملخص

هدف:للتنبؤ بالإمكانياتنشيطمكونات(PAIs) وآلية عملالتقليديينصينىدواءالتركيبات المستخدمة لتأخير الشيخوخة.

الطرق: قمنا بدمج استخدام حسابات كيمياء الكم والتعلم الآلي للتنبؤ بـنشيطمكوناتمن بعض الأدوية العشبية الصينية المستخدمة لتأخير الشيخوخة. بعد ذلك ، تم استخدام نهج علم الصيدلة الشبكي للكشف عن كيفية استخدام هذه الأحماض الأمينية الأساسيةتأخيرشيخوخة.

نتائج:اثنا عشر PAIs معمضاد-شيخوخةتم اكتشاف التأثيرات: androsterone، MHP، cortisone، propyl methyl trisulfide، retinol، retinal، cortisol، 11- cis-Retinol (2R، 3R) -3- hydroxyproline، 4،5alpha-Dihydrocortisone (2S) {{ 9}} الأمونيا -6- ureidohexanoate and17alpha ، 21- Dihydroxy -5 beta -gnane -3 ، 11 ، 20- trione. أشارت تحليلات التخصيب إلى أن الهدف المركب المفترض وهدف الشيخوخة مرتبطان بشكل كبير بما يلي: تنظيم جهاز المناعة. مسار إشارات مستقبلات الأنسولين ؛ تنظيم دورة الخلية الانقسامية. الاستجابة لمستويات المغذيات ؛ الاستجابة للإجهاد التأكسدي. إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا ؛ التعلم أو الذاكرة استجابة التهابية.

الاستنتاجات:تم اقتراح طريقة جديدة للتنبؤ بـ PAIs لـمضاد-شيخوخةالأدوية العشبية من خلال دمج حسابات كيمياء الكم والتعلم الآلي. بعد ذلك ، تم استخدام نهج علم الصيدلة الشبكي للكشف عن كيفية تأخير عوامل الأمان الأساسية هذه في الشيخوخة. قد تساعد المعلومات التي قدمتها دراستنا حول PAIs في اكتشافمضاد-شيخوخةالمخدرات.

الكلمات الدالة: حسابات كيمياء الكم. التعلم الالي؛ مكونات نشطة؛ آلية؛ شيخوخة

لدى Cistanche امتدادمضاد-شيخوخةوظيفة

مقدمة

الشيخوخة تشير إلى انخفاض تدريجي في وظيفة العضو. من سمات الشيخوخة الفقدان التدريجي للسلامة الفسيولوجية مما يؤدي إلى زيادة خطر الوفاة. يعد التدهور الناجم عن الشيخوخة أحد عوامل الخطر الرئيسية للإصابة بالسرطان وداء السكري والأمراض البشرية الأخرى المرتبطة بالعمر 1 وهو عبء كبير على المجتمع والأسر والأفراد.نشيطمكوناتلتأخير الشيخوخة والوقاية من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة هي حاجة مهمة لم تتم تلبيتها.

توفر المنتجات الطبيعية آفاقًا كبيرة لاكتشافمضاد-شيخوخةالمخدرات. تم الإبلاغ عن العديد من المركبات والمستخلصات من المنتجات الطبيعية لتأخير الشيخوخة وإطالة العمر ، 3 مثل polypeptides من Fructus lycii (Lycium barbarum L.) ، والسكريات المتعددة من ثمار الجينسنغ (Solanum muricatum) .5 مقارنة بالطب الغربي ،التقليديينصينىدواء(الطب الصيني التقليدي) يعتمد على آليات متعددة الأهداف ، ويرتبط بتأثيرات سلبية أقل فيما يتعلق بتأخير الشيخوخة .6 وقد أظهرت الدراسات أن تركيبات الطب الصيني التقليدي تثير آثارها على الشيخوخة من خلال تعزيز تأثيرات مضادات الأكسدة ، ووظيفة المناعة ، وتنظيم الغدد الصماء العصبية ، كذلك كمثبط لإصابة الحمض النووي داخل الخلايا ..7e9 ومع ذلك ، ما إذا كانمضاد-شيخوخةتأثير تركيبات الطب الصيني التقليدي هو آلية دقيقة أو جزء من التأثير التآزري غير معروف. الآثار السريرية للطب الصيني التقليدي فيمضاد-شيخوخةغير معروفين ، ونشيطمكوناتيجب وصف تركيبات الطب الصيني التقليدي 6

تحديدنشيطمكوناتعادةً ما تتضمن العقاقير استخدام نماذج حيوانية مثل ذبابة الفاكهة السوداء و Caenorhabditis elegans ، واختبار صلاحية الخلية 3 ، والتعلم الآلي 10 ، والالتحام الجزيئي. إلى جانب ذلك ، يتأثر التعلم الآلي بقضايا التجهيز الزائد والعينات السلبية. لا يمكن أن يوفر الالتحام الجزيئي دائمًا البنية الدقيقة ثلاثية الأبعاد لبلورات البروتين

يمكن استخدام علم الصيدلة الشبكي لتحديد الهدف والتنبؤ بالنشاط على أساس منتظم .14 توفر هذه الإستراتيجية الوقت وتساعد على التغلب على مشاكل عدم وجود هياكل ثلاثية الأبعاد دقيقة من بلورات البروتين ووجود عينات سلبية.

ركزت القليل من الدراسات على العلاقة بين مكونات تركيبات الطب الصيني التقليدي وتركيباتها الكيميائية .6 تعد كيمياء الكم واحدة من أكثر التطبيقات نجاحًا لميكانيكا الكم ويمكن استخدامها لفهم المواد من الذرة إلى المقاييس الجزيئية .15 وهكذا ، كيمياء الكم يمكن دمج الحسابات والتعلم الآلي وعلم الصيدلة الشبكي لدراسة تركيبات الطب الصيني التقليدي.

في هذا العمل ، مكونات ومستقلبات عديدةمضاد-شيخوخةتم جمع تركيبات الطب الصيني التقليدي منتقليديصينىطبقاعدة بيانات علم الأدوية للأنظمة (TCMSPD) وموسوعة كيوتو للجينات والجينوم (KEGG). ايضا بعضمضاد-شيخوخةتم جمع الأدوية من بنك الأدوية. تم حساب بعض الخصائص الجزيئية لمكونات ومستقلبات تركيبات الطب الصيني التقليدي والأدوية المضادة للشيخوخة بواسطة كيمياء الكم. بعد ذلك ، تم استخدام هذه الخصائص الجزيئية كمدخلات لتطوير نموذج التحليق وفقًا لطريقة وارد. تم اختيار المكونات والمستقلبات المجمعة في فئة واحدة مع الأدوية المضادة للشيخوخة على أنها محتملةنشيطمكونات(PAIs). أخيرًا ، تم استخدام طريقة شاملة لعلم الصيدلة الشبكية لتوضيح آلية عمل هذه الأحماض الأمينية الأساسيةمضاد-شيخوخة. كان الهدف من هذه الدراسة هو استخدام طريقة جديدة للتنبؤ بالأحماض الدهنية الأساسية لتركيبات الطب الصيني التقليدي وآلية عملها ضد الشيخوخة.

سيستانشلديهمضاد-شيخوخةوظيفة

المواد والأساليب

تحضير البيانات

المركبات المركبة ومستقلبات كل تركيبة الطب الصيني التقليدي

فحصنا الإمكاناتمضاد-شيخوخةمكونات ستة من الأدوية العشبية التي تضفي لونًا على اليانغ: eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv) ، و 16 من استراغالوس شكوى (المشتكون من Astragalus R.Br.) ، و 17 مشيمة بشرية (Hominis placenta) ، و 18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma / Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight) ، 19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck / Cervus elaphus Linnaeus) 20 و cynomorii herba (Cynomorium Songaricum Rupr.).

المكونات والتراكيب ثنائية الأبعاد لمكونات الأدوية العشبية المذكورة أعلاه كانت من TCMSPD22 ، وهي عبارة عن منصة علم الأدوية بأنظمة فريدة مصممة للأدوية العشبية الصينية. التقليديصينىطبقاعدة البيانات (TCMD) 23 هي قاعدة بيانات للمعلومات الأساسية تستخدم لإدارة الدولة للطب الصيني التقليدي.

في النهاية ، جمعنا 119 مكونًا في قشرة eucommiae ، و 41 مكونًا في السائل المنوي astragali Complanati ، و 10 مكونات في المشيمة البشرية ، و 75 مكونًا في cistanches herba ، و 10 مكونات في cerci cornu pantotrichum ، و 3 مكونات في cynomorii herba (الملف التكميلي 1).

تم استرداد المستقلبات والتركيبات ثنائية الأبعاد لهذه الأدوية العشبية الستة من KEGG (www.kegg.jp) .24 حصلنا على نواتج الأيض لهذه الأدوية العشبية من www.kegg.jp/kegg/reaction/. في المجموع ، تم جمع 29 مستقلبًا في قشرة eucommiae ، و 11 مستقلبًا في السائل المنوي الشكلي الاستراغالي ، و 13 مستقلبًا في المشيمة البشرية ، و 51 مستقلبًا في عشب السيستان ، و 22 مستقلبًا في cerci cornu pantotrichum (الملف التكميلي 2).

التركيبات الكيميائية وأهداف الأدوية المضادة للشيخوخة

أفادت خمسون دواء وجودمضاد-شيخوخةتم ملاحظة التأثيرات. 25e32 تم تصدير الهياكل ثنائية الأبعاد لهذه الأدوية من قاعدة بيانات بنك الأدوية v3.033 (www.drugbank.ca) (الملف التكميلي 3).

الأهداف المركبة لكل منهامضاد-شيخوخةتم جمع العقار (التركيب الكيميائي لهذه الأدوية كان مشابهًا لـ PAIs) من قاعدة بيانات بنك الأدوية. من بين جميع الأهداف ، تم الاحتفاظ فقط بالأهداف الموجودة في جسم الإنسان. وهكذا ، تم جمع 69 هدفًا (الملف التكميلي 4).

الجينات المرتبطة بالشيخوخة

الموارد الجينومية للشيخوخة البشرية هي قاعدة بيانات مجانية توفر معلومات عن البيولوجيا والجينات الخاصة بالشيخوخة .34 في هذا العمل ، تم جمع 293 جينًا مرتبطًا بالشيخوخة من HAGR (الملف التكميلي 5).

تفاعلات البروتين (PPIs)

تم استيراد بيانات PPI من قاعدة بيانات hiPathDB (//hiPathDB.kobic.re.kr). توفر قاعدة البيانات هذه معلومات حول التفاعلات البيولوجية ومسارات الإشارات لإنشاء شبكات تفاعل جزيئيمضاد-شيخوخةتركيبات الطب الصيني التقليدي.

لدى Cistanche امتدادمضاد-شيخوخةوظيفة

توقع PPAI

الواصفات الجزيئية

الوصف الحسابي للجزيئات ضروري في التنبؤ بالسيليكو ، والذي يستخدم غالبًا لوصف الخصائص الهيكلية للجزيئات بطريقة كمية .36 في هذه الدراسة ، تم حساب 209 واصفات جزيئية 37e39: 1 خاصية الاستقطاب الجزيئي ؛ 42 خاصية طوبولوجية 11 خاصية هندسية 147 شظايا خصائص فعالية المجموعات ؛ 8 خصائص للعناصر النزرة (الملف التكميلي 6).

تم إجراء حساب الاستقطاب الجزيئي والخصائص الطوبولوجية والخصائص الهندسية باستخدام ChemAxon (https://www.chemaxon.com/). تم حساب الخصائص الأخرى باستخدام Power MV v 0. 61 (www. niss.org/PowerMV).

تحليلات الكتلة

استخدمنا طريقة وارد لتحليلات المجموعات الهرمية. يستخدم هذا النهج تحليلات التباين. يعتمد معيار اختيار زوج المجموعات المراد دمجها في كل خطوة على القيمة المثلى لوظيفة موضوعية. يمكن لطريقة وارد أن تقلل إلى أقصى حد من مجموع الخطأ التربيعي

توقع أهداف PAI

تم استخدام الواصفات الجزيئية والتحليلات العنقودية لفحص تركيبات الطب الصيني التقليدي التي كانت مشابهة للأدوية. تتجمع المكونات والمستقلبات في فئة واحدة معمضاد-شيخوخةتم اختيار الأدوية على أنها PAIs. كما تم اعتبار الأهداف العلاجية للأدوية المضادة للشيخوخة أهدافًا لأدوية الأعشاب الضارة.

طريقة صيدلة شبكية للكشف عن آلية عمل PAIs على مقاومة الشيخوخة

توضح أنظمة قواعد TCM الآلية الجزيئية لعمل الأدوية العشبية ويمكن إظهارها بواسطة GZ (V ، F ، P ، S) .41 في هذه الدراسة ، آلية عمل المكونات النشطة فيمضاد-شيخوخةتم شرح الأدوية العشبية بواسطة أنظمة قواعد TCM.

احتوت V على أنواع مختلفة من العقد (PAIs ، والأهداف ، والأمراض والجينات ذات الصلة ، والمركبات). يتألف F من أنواع مختلفة من علاقات العقد (على سبيل المثال ، التفاعل ، التنشيط). كانت P هي قاعدة الاستدلال بين أهداف PAIs في أعشاب الطب الصيني التقليدي والبروتينات المتعلقة بالشيخوخة. تم إنشاء جميع الشبكات باستخدام Cytoscape v3.2.142 ، والذي تم استخدامه لتوضيح آلية عمل تركيبات الطب الصيني التقليدي.

نتائج

تحليلات الكتلة

نتائج التحليلات العنقودية موضحة في الشكل 1. وقد تم أخذ ثماني مجموعات في الاعتبار. احتوت المجموعة 1 على الكولين وبروبيل ميثيل ثلاثي كبريتيد. تتكون المجموعة 2 من الميتفورمين و (2S) -2- الأمونيا -6- ureidohexanoate. احتوت المجموعة 3 على ب كاروتين وريتينول وشبكية و 11- رابطة الدول المستقلة ريتينول. تتكون المجموعة 4 من حمض ليبويك و (2R ، 3R) -3- هيدروكسي برولين. المجموعة 5 تحتوي على ليفودوبا و MHP. تتألف المجموعة 6 من DHEA (ديهيدرو إيبي أندروستيرون) وأندروستيرون. احتوت المجموعة 7 على بريدنيزون كورتيزون ، 17 ألفا ، 21- ديهيدروكسي -5 بيتا بريجنان -3 ، 11 ، 20- تريون ، و 4،5 ألفا-ديهيدروكورتيزون. تتألف المجموعة 8 من الهيدروكورتيزون والبريدنيزولون والكورتيزول (الجدول 1).

وهكذا ، بناءً على أوجه التشابه بين الهياكل الكيميائيةمضاد-شيخوخةالعقاقير ومكونات ومستقلبات الأدوية العشبية ، اكتشفنا 12 عنصرًا أساسيًا (الريتينول ، الشبكية ، الكورتيزول ، MHP ، أندروستيرون ، الكورتيزون ، بروبيل ميثيل ثلاثي كبريتيد (2S) -2- الأمونيا -6- ureidohexanoate (2R ، 3R) -3- hydroxyproline، 4،5alpha-Dihydrocortisone، 11- cis Retinol and 17alpha ، 21- Dihydroxy -5 beta -gnane -3، 11، 20- تريولين أربعة أعشاب (قشرة eucommiae ، cistanches herba ، مشيمة بشرية ، cynomorii herba).

الشكل 1. تحليلات الكتلة بين مركباتالتقليديينصينىأدويةوالعقاقير القائمة على التشابه الهيكلي. ملاحظة: المصطلحات "mol007647" و "mol009052" و "mol009019" و "mol009018" و "1170" و "4097" تشير إلى بروبيل ميثيل ثلاثي كبريتيد (2S) -2- أمونيا {{ 8}} ureidohexanoate (2R، 3R) -3- هيدروكسي برولين و MHP وأندروستيرون وكورتيزون على التوالي.

الأهداف المفترضة لـ PAIs

على أساس التنبؤ المستهدف ، يتم عرض الأهداف الـ 69 المقابلة لهذه الأدوية المماثلة كأهداف مفترضة لـ PAIs في الملف التكميلي 4.

آلية عمل PAIs في مكافحة الشيخوخة

يستهدف بناء PAIeputative الجينات المرتبطة بالشيخوخة - شبكة مثبطات مضخة البروتون البشرية الأخرى

مندوب PAI يستهدف الجينات المرتبطة بالشيخوخة ، وقد تم إنشاء شبكة أخرى من مثبطات مضخة البروتون البشرية (الشكل 2). تتألف الشبكة من 518 عقدة (12 PAIs ، و 16 هدفًا مفترضًا / أهدافًا معروفة للشيخوخة ، والشيخوخة ، و 123 هدفًا معروفًا للشيخوخة / الجينات المرتبطة بالشيخوخة ، و 366 بروتينًا بشريًا آخر) ، و 2377 حافة.الإثراءأشارت التحليلات إلى أن الهدف المركب المفترض وهدف الشيخوخة مرتبطان بشكل كبير بما يلي: تنظيم جهاز المناعة. مسار إشارات مستقبلات الأنسولين ؛ تنظيم دورة الخلية الانقسامية. الاستجابة لمستويات المغذيات ؛ الاستجابة للإجهاد التأكسدي. إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا ؛ التعلم أو الذاكرة الاستجابة الالتهابية (الجدول 2).

تحليلات (2R ، 3R) -3- هيدروكسي برولين المركب المفترض استهداف الشبكة الفرعية المستهدفة

كانت التحليلات الدقيقة للشبكة بأكملها صعبة بسبب تعقيدها. لذلك ، قمنا بتحليل العلاقة بين أهداف PAI والبروتينات المرتبطة بالأمراض عن طريق استخراج شبكة فرعية. وبالتالي ، تم استخدام (2R ، 3R) -3- مركب هيدروكسي برولين يستهدف الشبكة الفرعية المستهدفة لتوضيح كيفية عمل (2R ، 3R) -3- هيدروكسي برولين في الشيخوخة. في هذه الشبكة الفرعية ، كان هناك 8 عقد و 15 حافة (الشكل 3).

مناقشة

يوضح الجدول 1 أن التركيب الكيميائي للمركبات في كل مجموعة كان متشابهًا. على سبيل المثال ، في المجموعة 7 ، يحتوي بريدنيزون ، وكورتيزون ، و 17 أ ، و 21- ديهيدروكسي -5 ب-بريجنان -3 ، و 11 ، و 20- تريون ، و 4،5 أ-ديهيدروكورتيزون المجموعات ، ومجموعات الكربونيل ، وعدد مماثل من الحلقات. مضادات الحساسية التي توقعناها ، مثل الأندروستيرون ، لها تأثيرات مضادة للقلق وتعزز الإدراك ، والتي تقل مع تقدم العمر .43 يعد الكورتيزون أحد مكونات المشيمة البشرية ، والتي تم الإبلاغ عنها لإطالة العمر. 44،45 فيتامين أ هي مجموعة من المركبات العضوية الغذائية غير المشبعة التي تشمل الريتينول ، وشبكية العين ، وحمض الريتينويك ، والتي يمكن أن تمنع ضعف الذاكرة المرتبط بالعمر.مضاد-شيخوخةالأعشاب ، وهو استنتاج يتوافق مع نتائج التجميع.

ترتبط الشيخوخة بالتغيرات في عدد ووظيفة الخلايا المناعية الفطرية. تقلل الشيخوخة من قدرة مستقبلات الخلايا المناعية الفطرية على الاستجابة لمسببات الأمراض البكتيرية والفيروسية. [48) يؤثر عدم توازن الأكسدة الناجم عن الإجهاد والاختزال على الشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر. إلى الإجهاد التأكسدي ، وتعلم أوجه القصور والتنظيم الإيجابي للجهاز المناعي باستخدام علم الوجود الجيني (الجدول 2) كان متسقًا مع الأدبيات ، والذي يرتبط بالشيخوخة.

يمكن للناقل متعدد الفيتامينات المعتمد على الصوديوم (Q9Y289) أن ينقل البانتوثينات والبيوتين والليبوات في وجود الصوديوم (الشكل 3). البيوتين (AB171548) هو فيتامين ب مركب قابل للذوبان في الماء (B7 أو B8 أو H) وعامل مساعد أساسي للعديد من تفاعلات الكربوكسيل. لنقص البيوتين آثار ضارة على وظائف المناعة الخلوية والخلطية .52 A4 (P05067) هو بروتين دهني صغير عبر الغشاء يمكن أن يساعد في الحد من المستويات العالية من تكاثر الفيروس .53 أيضًا ، ترتبط القدرة على التحكم في تكاثر الفيروس ارتباطًا وثيقًا بالشيخوخة .54 ، نستنتج أن (2R ، 3R) -3- هيدروكسي برولين يمكن أن يعمل كناقل متعدد الفيتامينات يعتمد على الصوديوم للتحكم في تكاثر الفيروس عن طريق تنشيط بروتينات الأميلويد الأولية لتأخير الشيخوخة.

الشكل 3 شبكة مسار (2R ، 3R) -3- هيدروكسي برولين إلى الهدف العلاجي P05067. ملاحظة: السهم المنقط البرتقالي والأزرق والأصفر والرمادي والوردي والأحمر والخط الصلب T يمثلان مكونات قشرة eucommiae المفترضة الهدف ، المركب ، العملية البيولوجية ، هدف الشيخوخة ، الشيخوخة ، التنشيط ، والتثبيط ، على التوالي.

استنتاج

تم اقتراح طريقة جديدة للتنبؤ بـ PAIs لـمضاد-شيخوخةالأدوية العشبية من خلال دمج حسابات كيمياء الكم والتعلم الآلي. بعد ذلك ، تم استخدام نهج anetwork-Pharmacology للكشف عن كيفية تأخير عوامل الأمان الأساسية هذه للشيخوخة. مثل هذه الطريقة في السيليكو يمكن أن تساعد في اكتشاف وتطويرمضاد-شيخوخةالمخدرات. قد تساعد المعلومات التي قدمتها دراستنا حول PAIs في اكتشاف الأدوية المضادة للشيخوخة.

التمويل

هذا العمل مدعوم من قبل مؤسسة العلوم الطبيعية في الصين (81373985).

تضارب المصالح

نعلن أنه لا توجد مصالح متنافسة.

من: 'التنبؤ الهيكلي القائم على التشابه للإمكاناتنشيطمكوناتوآلية عملالتقليديينصينىدواءتركيبات تستخدم لمكافحة الشيخوخةبواسطةQian Zhang وآخرون

---مجلةتقليديصينىالعلوم الطبية (2018) 5 ، 177e184