استجابات الخلايا التائية بعد الإصابة بفيروس الروتا أو التطعيم عند الأطفال: مراجعة منهجية الجزء الأول

خلاصة:

إن المناعة الخلوية ضد فيروس الروتا عند الأطفال غير مفهومة تمامًا. تصف هذه المراجعة الفهم الحالي لمناعة الخلايا التائية لفيروس الروتا عند الأطفال. تم إجراء بحث منهجي في الأدبيات في قواعد بيانات Embase و MEDLINE و Web of Science و Global Health باستخدام مجموعة من الكلمات الرئيسية "t-cell" و "rotavirus" و "child" لاستخراج البيانات من المقالات ذات الصلة المنشورة من يناير 1973 إلى مارس 2020 .

تم تحديد سبعة عشر مقالاً فقط. تتطور مناعة الخلايا التائية الخاصة بالروتافيروس عند الأطفال وتوسع التفاعل مع تقدم العمر. بينما تحدث في ارتباط وثيق مع استجابات الجسم المضاد ، فإن استجابات الخلايا التائية تكون أكثر عابرة ولكن يمكن أن تحدث في غياب استجابات الأجسام المضادة التي يمكن اكتشافها. مناعة الخلايا التائية التي يسببها فيروس الروتا هي كبيرة من النمط الظاهري لاستهداف القناة الهضمية وتتضمن في الغالب Th1 ومجموعات فرعية سامة للخلايا قد تتأثر بـ IL -10 Tregs.

ومع ذلك ، فإن استجابات الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية عند الأطفال تكون بشكل عام ذات ترددات منخفضة في الدم المحيطي ومحدودة بالمقارنة مع مسببات الأمراض الأخرى المعدية وعند البالغين. يميز البحث المتاح الذي تمت مراجعته هنا الاستجابة المناعية للخلايا التائية لدى الأطفال. هناك حاجة لمزيد من البحث الذي يبحث في الارتباطات الوقائية لاستجابات الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية ضد العدوى أو التطعيم وتوحيد مقايسات الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية عند الأطفال.

فيروس الروتا هو فيروس شائع ، خاصة في أماكن مثل رياض الأطفال ودور الحضانة والمدارس. يمكن أن يسبب الفيروس أعراضًا مثل الإسهال والقيء عند الأطفال ، مما يسبب إزعاجًا وألمًا كبيرًا للطفل.

على الرغم من أن فيروس الروتا هو فيروس شائع ، إلا أنه لا يضر مناعة طفلك. في الواقع ، بعد الإصابة بفيروس الروتا ، ستتعزز مناعة الطفل تدريجياً. وذلك لأن العدوى الفيروسية تحفز جهاز المناعة لدى طفلك لإنتاج أجسام مضادة فعالة ضد فيروس الروتا. عند مواجهة فيروس مشابه في المستقبل ، سيكون جهاز المناعة لدى الطفل أقوى وبالتالي أكثر مقاومة لهذا الفيروس.

إذن ، كيف تحافظ على مناعة طفلك؟ أولاً ، يجب أن يكون النظام الغذائي لطفلك متوازناً وكافياً ، بما في ذلك الكمية المناسبة من البروتين والفيتامينات والمعادن. بالإضافة إلى ذلك ، يجب على الأطفال أيضًا الحفاظ على قسط كافٍ من النوم وتجنب الإجهاد المفرط. في الحياة اليومية ، يمكننا أيضًا تشجيع الأطفال على القيام ببعض التمارين البدنية ، مثل الرياضة في الهواء الطلق ، والسباحة ، والرقص ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه الرياضات أن تعزز مناعة الأطفال وتجعلهم أكثر صحة.

باختصار ، فيروس الروتا لا يضر بمناعة الأطفال. يجب أن نواجه فيروس الروتا بفعالية وأن نجد طرقًا للوقاية من هذا المرض وعلاجه حتى يكبر الأطفال بشكل صحي. في الوقت نفسه ، انتبه إلى تقوية التمارين البدنية للأطفال لتعزيز النمو الصحي لجهاز المناعة لديهم ، ولتحسين لياقتهم البدنية. يمكن أن نستنتج أننا بحاجة إلى تحسين مناعتنا. يمكن أن يحسن الكستانش المناعة بشكل كبير ، لأن رماد اللحوم يحتوي على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من عيش الغراب ، وهوانغ لي ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تحفز الجهاز المناعي لأنواع مختلفة من الخلايا ، وتزيد من نشاطها المناعي.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

الكلمات الدالة:

الخلية تي؛ فيروس الروتا. طفل؛ عدوى؛ تلقيح.

1 المقدمة

الفيروسة العجلية هي السبب الرئيسي للإسهال الذي يهدد الحياة بين الأطفال الصغار ، وخاصة لمن تقل أعمارهم عن خمس سنوات [1،2]. على الصعيد العالمي ، كان فيروس الروتا مسؤولاً عن ما يقرب من 258 مليون نوبة إسهال وما يقدر بنحو 128.515 حالة وفاة بسبب الإسهال في هذه الفئة السكانية مع العبء الأكبر في منطقة أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى [3]. لحسن الحظ ، تتوفر لقاحات الفيروسة العجلية على نطاق واسع وقد ساهمت بشكل كبير في خفض معدلات الإصابة بالإسهال والوفيات المرتبطة بالفيروسة العجلية على مستوى العالم [4-6]. ومع ذلك ، على الرغم من اكتشافه منذ ما يقرب من نصف قرن في عام 1973 ، وبعد أكثر من عقد من إدخال اللقاح ، إلا أن آليات المناعة وعلاقات الحماية ضد الفيروس العجلي لا تزال غير مفهومة تمامًا [7].

في البشر ، ينتقل الفيروس العجلي عن طريق البراز الفموي ومن المعروف أنه يصيب ويتكاثر في الغالب في الخلايا المعوية الناضجة لظهارة الأمعاء التي تحفز الاستجابات المناعية الخلطية والخلوية الفطرية والتكيفية [8]. عند الأطفال ، تؤدي الإصابة المتكررة بفيروس الروتا إلى انخفاض احتمالية الإصابة بعدوى الفيروس العجلي اللاحقة وتقليل حدوث أمراض الإسهال المتوسطة إلى الشديدة مما يشير إلى تطور الذاكرة المناعية [9].

هذه المناعة المكتسبة غير المعقمة مشتقة من مزيج من الأجسام المضادة إفرازية الأمعاء والخلطية والمؤثرات المناعية الخلوية مع الأجسام المضادة المعادلة الموجهة ضد بروتينات القفيصة الفيروسية والتعرف على الحاتمة الفيروسية بواسطة الخلايا التائية التي يعتقد أنها تلعب دورًا مهمًا في الحماية [ 8]. ومع ذلك ، فإن المعلمات المناعية المرتبطة بالحماية من فيروس الروتا في البشر لم يتم إثباتها بعد [10].

تم توثيق الأجسام المضادة الخاصة بفيروس الروتا جيدًا ودراستها بشكل متكرر عند الأطفال كواسمات مناعية للعدوى السابقة أو التطعيم [11]. ومع ذلك ، على الرغم من أنه تم التعرف عليها على أنها مهمة للحماية ، فمن المسلم به عمومًا أن علامات الجسم المضاد هذه هي ارتباطات دون المستوى الأمثل للحماية [12 ، 13].

في المقابل ، هناك بيانات متفرقة عن الاستجابات المناعية للخلايا التائية الكامنة لعدوى فيروس الروتا أو التطعيم ، خاصة عند الأطفال ، وحتى أقل من ذلك مازال قد درس دور مناعة الخلايا التائية هذه في الحماية من فيروس الروتا. تم تحقيق الفهم الحالي لمناعة الخلايا التائية للفيروسة العجلية من خلال الدراسات التي أجريت على نماذج حيوانية والتي أظهرت أن الخلايا التائية لها دور حاسم في قمع تكاثر الفيروس العجلي ، وإزالة العدوى ، وتوليد استجابات الأجسام المضادة المرتبطة بها. الحماية [10،14–16].

نظرًا لأن فيروس الروتا لا يزال سببًا لارتفاع معدلات الاعتلال والوفيات عند الأطفال ، خاصة في العالم النامي [3] ، فمن الضروري فهم آليات المناعة الكامنة وراء الحماية بشكل كامل. المعرفة المحسنة لمناعة الفيروس العجلي بوساطة الخلايا التائية يمكن أن تفيد في تطوير اللقاح وهي مهمة بشكل خاص بالنظر إلى الارتباطات المناعية دون المثلى للجسم المضاد والملاحظة المتسقة لاستمناع اللقاح المنخفض بشكل ملحوظ وفعاليته في الأطفال ضمن مناطق العبء المرتفع للفيروس العجلي [17]. لذلك ، أجرينا مراجعة منهجية للأدبيات حول استجابات الخلايا التائية لفيروس الروتا عند الأطفال لتعزيز المعرفة المتاحة حاليًا حول خصائص مناعة الخلايا التائية للفيروس العجلي في هذه الفئة من السكان بما في ذلك ارتباطها باستجابات الجسم المضاد.

2. المواد والأساليب

2.1. استراتيجية البحث في الأدب

اتبعنا قائمة التحقق من عناصر التقارير المفضلة للمراجعات المنهجية والتحليل التلوي (PRISMA) (الجدول S1) في إعداد مخطوطة المراجعة المنهجية [18]. تم إجراء البحث في الأدب في قواعد البيانات الإلكترونية Embase (1947 إلى مارس 2020) و MEDLINE (1946 إلى مارس 2020) و Web of Science (1970 إلى 2020) و Global Health (من 1910 إلى الأسبوع 9 2020) باستخدام مجموعة من الكلمات الأساسية "T-cell" و "rotavirus" و "الفرعية" لتحديد المقالات ذات الصلة (ملف S1).

2.2. معايير الاشتمال

كانت الدراسات المشمولة في هذه المراجعة هي تلك التي كانت بحثًا أوليًا ، أو أجريت بين الأطفال أو استخدمت عينات مأخوذة من الأطفال في أي منطقة من العالم ، وأبلغت عن استجابات مناعية للخلايا التائية لفيروس الروتا ، وكان النص الإنجليزي الكامل متاحًا ، وكان الفيروس العجلي هو الرئيسي. محور الدراسة. لم تكن هناك قيود على دراسة التصميم ، لكننا قصرنا الاختيار على المقالات المنشورة بعد عام 1973 ، وهو العام الذي تم فيه اكتشاف فيروس الروتا.

2.3 معايير الاستبعاد

استبعدنا الدراسات التي لم تتضمن الأطفال أو العينات المأخوذة من الأطفال ، ولم تبلغ عن استجابات الخلايا التائية ضد فيروس الروتا ، أو لم يتوفر لها نص كامل باللغة الإنجليزية. كما تم استبعاد البحوث غير الأولية بما في ذلك مقالات المراجعة وملخصات المؤتمرات.

2.4 استجابات الخلايا التائية

كانت استجابات الخلايا التائية التي تم أخذها في الاعتبار في المراجعة المنهجية هي كمية الخلايا التائية (التعداد ، النسب ، الترددات) ، النمط الظاهري (التنشيط ، علامات سطح الخلية ، الحواتم) وظيفة (إفراز السيتوكين) ، النشاط (الانتشار) ، والحركية (قبل وبعد -العدوى أو التطعيم ، المتانة) لجميع مجموعات الخلايا التائية الفرعية CD4 و CD8.

2.5 اختيار الدراسة واستخراج البيانات

تم استخدام برنامج مدير مراجع EndNote لإزالة المقالات المكررة التي تم تحديدها من استراتيجية البحث. تم استيراد المقالات الفريدة الناتجة إلى برنامج Rayyan webtool لتعريف إضافي واختيار المقالة. قام ثلاثة مراجعين (NML ، CC ، MS) باختيار المقالات التي يحتمل أن تكون مؤهلة بشكل مستقل عن طريق فحص عنوان وملخص جميع المقالات الفريدة للكلمات الرئيسية باستخدام برنامج أداة ويب الريان. تم استرجاع النصوص الكاملة للمقالات المختارة من قبل المراجعين الثلاثة مجتمعين وتقييمها للأهلية باستخدام معايير الاشتمال والاستبعاد.

تم تضمين المقالات التي تم اختيارها بشكل متوافق على أنها مؤهلة من قبل المراجعين الثلاثة في المراجعة وتم استبعاد المقالات المرفوضة بشكل متوافق من المراجعة. تمت مناقشة الخلاف في الاختيار وإعادة تقييمه معًا من قبل المراجعين الثلاثة جميعًا حتى يتم التوصل إلى توافق في الآراء بشأن التضمين أو الاستبعاد. تم استخراج البيانات في ورقة Excel لالتقاط معلومات عن المؤلف ، وسنة النشر ، وموقع الدراسة ، وتصميم الدراسة ، وخصائص الأطفال ، وحجم العينة ، وسياق الفيروسة العجلية (عدوى الفيروس العجلي أو التطعيم) ، واستجابات الخلايا التائية ، والأساليب المختبرية تستخدم لقياس مناعة الخلايا التائية.

2.6. تقييم الجودة وتوليف البيانات

لقد راجعنا المقالات المنشورة ذات الطبيعة المماثلة لمراجعتنا المنهجية لتحديد أدوات التقييم المحتملة وقمنا بتعديل أداة تقييم الجودة المنشورة مؤخرًا [19] وحدود مستوى الجودة (0 في المائة إلى 39 في المائة=منخفضة ، 40 في المائة إلى 69 في المائة=متوسط ​​، و 70 في المائة إلى 100 في المائة=مرتفع) [20] لتقييمنا النقدي (الجدول S2). أجرى مؤلف واحد (NML) تقييم الجودة الذي تمت مراجعته من قبل مؤلفين آخرين (SB و ONC). نظرًا للتباين الواسع في منهجية المختبر والاستجابة المبلغ عنها للخلايا التائية عبر الدراسات المشمولة في المراجعة المنهجية ، لم يتم إجراء تحليل تلوي كمي رسمي ، وتم تقديم النتائج في شكل سرد موضوعي.

3. النتائج

3.1. نتائج بحث الأدب

تتألف المقالات المسترجعة من البحث في الأدب من 937 من Embase ، و 465 من MEDLINE ، و 574 من Web of Science ، و 125 من قواعد البيانات الإلكترونية للصحة العالمية ، مما يعطي إجمالي 2101 مقالة محددة. بعد إزالة 906 مقالة مكررة ، تم فحص إجمالي 1195 مقالة ناتجة عن الأهلية بناءً على العنوان والملخص ، وتم استبعاد 1162 مقالة إضافية لأنها كانت بحثًا غير أساسي (ن=710) ، لم تكن حول لم يشمل فيروس الروتا في البشر (ن=288 ،) الأطفال (ن=96) ، ولم يبلغ عن استجابات الخلايا التائية (ن=72).

خضعت المقالات الـ 33 المتبقية لمزيد من الفحص للأهلية عن طريق النص الكامل بناءً على معايير التضمين المحددة. بعد فحص النص الكامل ، تم استبعاد 16 مقالة أخرى لعدم توفر النص الكامل للمراجعين (ن=2) ، ولم يبلغوا عن ردود الخلايا التائية للأطفال (ن=10) ، ولم يكن فيروس الروتا هو المحور الرئيسي (ن=4). نتج عن ذلك 17 مقالة استوفت معايير الاشتمال وتم تضمينها في المراجعة المنهجية على النحو الملخص في الشكل 1.

3.2 خصائص المقالات المدرجة في المراجعة المنهجية

من بين 17 دراسة متضمنة في المراجعة المنهجية ، نُشرت الدراسة الأولى التي تم تحديدها في عام 1988 ، والأحدث في عام 2018. أجريت معظم الدراسات بين الأطفال في الأمريكتين (9/17) تليها أوروبا بالتساوي (3/17) وآسيا (3/17) بينما أقل عدد من الدراسات (2/17) أجريت بين الأطفال الأفارقة. أفادت عشر دراسات عن مناعة الخلايا التائية في سياق عدوى الفيروسة العجلية ، وأفادت دراستان عن استجابات الخلايا التائية للتلقيح ضد فيروس الروتا ، وأبلغت خمس دراسات عن استجابة الخلايا التائية الخاصة بالفيروس العجلي لدى الأطفال الأصحاء.

تباينت الطرق المختبرية المستخدمة لقياس استجابات الخلايا التائية عبر الدراسات وشملت قياس التدفق الخلوي ، وتكاثر اللمفاويات ، والفحص المجهري ، والفحص المجهري الفلوري غير المباشر ، والمصفوفة الدقيقة للجينات ، ومقايسات المناعي المرتبطة بالإنزيم (ELISpot). تم الإبلاغ عن أنواع مختلفة من نتائج الخلايا التائية استجابةً للميتوجين والفيروس العجلي البشري ومستضدات الفيروس العجلي غير البشرية عبر الدراسات. تم توضيح الخصائص الأكثر تفصيلاً للدراسات المشمولة في المراجعة المنهجية في الجدول 1.

3.3 تقييم جودة الدراسات الفردية

من بين الدراسات المشمولة ، كانت 15/17 (88.2 بالمائة) دراسات قائمة على الملاحظة بينما استخدم 2/17 فقط (11.8 بالمائة) التصاميم التجريبية في شكل تجارب معشاة ذات شواهد (الجدول 1). باستخدام أداة التقييم المعدلة لدينا وتعريفات عتبة جودة الدراسة ، كانت معظم المقالات ذات جودة معتدلة 11/17 (65 بالمائة). تم تقييم المقالات المتبقية 6/17 (35 بالمائة) كمقالات عالية الجودة نُشرت أغلبيتها 5/6 (83 بالمائة) في السنوات الأخيرة (الجدول 1). قدمت معظم الدراسات المشمولة في المراجعة معلومات كافية عن فجوات البحث حول المناعة ضد الفيروسة العجلية ، بما في ذلك أسئلة البحث والأسباب المنطقية لدراسة الاستجابات الخاصة بالخلايا التائية لفيروس الروتا.

ومع ذلك ، كان هناك تقرير منهجي ضعيف بشكل عام لمعظم الدراسات مع الحد الأدنى من المعلومات التفصيلية المقدمة بشأن تصميم الدراسة الدقيق المستخدم والحسابات والافتراضات لأحجام العينة المحددة أو مواصفات معايير التضمين والاستبعاد للأطفال أو العينات المأخوذة من الأطفال المدرجة في دراسات. في معظم الدراسات ، كان هناك عرض ضعيف للمشارك أو تدفق العينة من التوظيف إلى نتائج الاختبارات المعملية وقليل من المعلومات أو معدومة عن الخصائص الأساسية للأطفال (الجدول S2).

3.4. انتشار الخلايا التائية ضد الفيروسة العجلية يطور ويوسع التفاعل مع زيادة العمر

يمكن للأطفال زيادة تكاثر الخلايا التائية القابلة للاكتشاف إلى سلالات مختلفة من فيروس الروتا بعد التحفيز في المختبر المرتبط بالعمر. كما هو مبين في الجدول 2 ، أفادت ست دراسات عن تحريض تكاثر الخلايا التائية ضد سلالات الفيروسة العجلية البشرية وغير البشرية وعلاقتها بعمر الطفل. كان لدى الأطفال المصابين بالإسهال الحاد الناتج عن فيروس الروتا تكاثر إيجابي أكبر وأعلى بكثير للخلايا التائية لمستضد الفيروسة العجلية مقارنة بالأطفال الأصحاء.

بين الأطفال الأصحاء ، كان تكاثر الخلايا التائية غائبًا عند الأطفال حديثي الولادة ، وكان موجودًا بشكل ضئيل في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
في عمر السنتين وما بعده ، طور معظم الأطفال تفاعل الخلايا التائية ضد سلالتين من فيروس الروتا البشري وسلالات فيروس الروتا الريسوسي [28]. ومع ذلك ، فقد لوحظ أيضًا تكاثر الخلايا التائية ضد سلالتين مختلفتين من فيروس الروتا البشري بين الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5 يتزامن انتشار وتواتر الخلايا التائية لفيروس الروتا مع استجابات الجسم المضاد ولكنه أكثر عابرة

أبلغت ست دراسات عن مناعة الخلايا التائية بالاقتران مع استجابات الأجسام المضادة لفيروس الروتا كما هو موضح في الجدول 3. لوحظت استجابات الخلايا التائية بشكل متكرر أكثر في الأطفال المصابين بالفيروس العجلي وبين العدوى الثانوية مقارنة بالعدوى الأولية مما يشير إلى أن كلا من استجابات خلايا الذاكرة التائية والأجسام المضادة ناتجة عن التعرض لفيروس الروتا وبنيت من التعرض المتكرر [25 ، 26 ، 31]. حدثت قوة وحجم استجابات الخلايا التائية في ارتباط وثيق جدًا باستجابة الجسم المضاد. Makela et al. أظهر أنه بشكل عام ، كان انخفاض عيار الأجسام المضادة لفيروس الروتا مصحوبًا بأقل أو غائب من استجابات الخلايا التائية بينما ارتبطت استجابات الأجسام المضادة المتزايدة باستجابات أقوى للخلايا التائية.

ومع ذلك ، لوحظ أيضًا مناعة قوية للخلايا التائية في حالة عدم وجود استجابات متزايدة للأجسام المضادة في طفل واحد في هذه الدراسة ، وعلى الرغم من أنه لا يمكن التوصل إلى استنتاجات مؤكدة بناءً على هذه الملاحظة الوحيدة ، إلا أنها تبرز الحاجة إلى اكتشاف كل من الأجسام المضادة والاستجابات الخلوية في التقييم. مناعة فيروس الروتا [26]. مقارنة بالأجسام المضادة التي استمرت لفترة طويلة بعد الإصابة ، كانت استجابات الخلايا التائية أكثر عابرة ، ويمكن اكتشافها من أسبوعين إلى ثمانية أسابيع ، وثلاثة إلى خمسة أشهر بعد الإصابة ، ولكنها انخفضت في وقت مبكر من 5 أشهر إلى مستويات غير قابلة للاكتشاف تقريبًا في غضون 12 شهرًا بعد التعرض لفيروس الروتا [26 ، 29].

ومع ذلك ، كانت استجابات كل من الخلايا التائية والأجسام المضادة ضئيلة أثناء الإصابة بفيروس الروتا الحادة ولكنها كانت أكثر تواترًا أثناء فترة النقاهة [29]. على عكس الأجسام المضادة الموجودة عند الولادة ، كانت مناعة الخلايا التائية غائبة بشكل عام في مرحلة الطفولة المبكرة (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

يمكن تركيب استجابات كل من الخلايا التائية والأجسام المضادة ضد سلالات مختلفة من فيروس الروتا مما يشير إلى عدم القدرة على التمييز بوضوح بين الأنماط المصلية لفيروس الروتا P و G [29]. ترتبط خلايا CD4 التائية الخاصة بالروتافيروس ارتباطًا إيجابيًا باستجابات الأجسام المضادة ، بينما قد يكون للخلايا التائية التنظيمية ارتباط إيجابي أو سلبي باستجابة الجسم المضاد لفيروس الروتا [35]. أكدت إحدى الدراسات التي أجريت بين الأطفال الذين يعانون من نقص الخلايا التائية على الارتباطات الحميمة بين مناعة الخلايا التائية واستجابة الجسم المضاد في سياق إزالة عدوى الفيروسة العجلية. وود وآخرون. وصف عدوى فيروس الروتا المزمنة في طفلين مصابين بنقص خلقي في الخلايا التائية [36].

في طفل مصاب بنقص تنسج شعر الغضروف المرتبط بنقص الخلايا التائية والإسهال الحاد الناتج عن فيروس الروتا ، لم يتم الكشف عن استجابة مناعية للأجسام المضادة لفيروس الروتا. وبالمثل ، لم يلاحظ أي استجابة تكاثرية كبيرة لفيروس الروتا بعد عام واحد من ظهور الإسهال ، واستمر الإسهال لأكثر من 18 شهرًا تميز بضعف زيادة الوزن وفشل الطفل في النمو على الرغم من العلاج. في نفس الدراسة ، كان الطفل الثاني المصاب بتشوهات خلقية ومتلازمة دي جورج مصحوبًا بنقص الخلايا التائية الذي أصيب بفيروس الروتا ، كانت استجابة الأجسام المضادة IgG لفيروس الروتا غير قابلة للاكتشاف بعد شهرين من الإصابة بفيروس الروتا ، وعلى الرغم من العلاج ، فشل هذا الطفل في النمو ومات في 5 شهور.

3.6 تكون خلايا CD4 و CD8 T ذات تردد دوران منخفض في فيروس الروتا الحاد

أبلغت خمس دراسات عن تواتر دوري أقل لـ CD4 plus و CD8 plus T-cells استجابةً لعدوى فيروس الروتا الحادة. في إحدى الدراسات ، بينما كان لدى الأطفال الأصحاء نسب طبيعية من مجموعات CD3 plus و CD4 plus و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الفرعية ، كان الأطفال المصابون بالإسهال الحاد الناتج عن فيروس الروتا قد خفضوا بشكل انتقائي نسبة CD4 بالإضافة إلى T من الخلايا و CD4 زائد: CD8 بالإضافة إلى T-cell نسبة [22]. أظهرت دراسة حالة لطفل واحد مصاب بالإسهال الناتج عن فيروس الروتا أن تواتر الخلايا التائية CD4 مكتئبًا ونسبة CD4 زائد: CD8 بالإضافة إلى النسبة في المرحلة الحادة التي استمرت حتى شهر واحد بعد الإصابة ولكن تم تطبيعها خلال فترة النقاهة [23].

في دراستين أخريين ، كان ما يقرب من نصف الأطفال المصابين بالإسهال الناتج عن فيروس الروتا يعانون من قلة اللمفاويات المطلقة مقارنة بالأطفال المصابين أو الذين لم يتعرضوا سابقًا لفيروس الروتا ولكن مع الإسهال غير الناجم عن الفيروس العجلي وأغلبية الأطفال المصابين بإسهال حاد (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

بالإضافة إلى ذلك ، من بين الأطفال الذين تعرضوا سابقًا لفيروس الروتا وأولئك الذين يعانون من الإسهال الناجم عن الفيروسة العجلية ، كان لدى القليل منهم خلايا CD4 أو CD8 T الخاصة بفيروس الروتا المنتجة للسيتوكين [27]. وبالمثل ، كشف قياس التدفق الخلوي والتحليل الجيني للخلايا التائية للأطفال المصابين بالإسهال الناتج عن فيروس الروتا عن ترددات متوسطة أقل بكثير لـ CD4 plus و CD4 plus T-cells و CD8 plus و plus CD8 plus T-cells و T-cell المرتبط بالتعبير الجيني عند الأطفال مع الإسهال الناجم عن فيروس الروتا في المرحلة الحادة منه في الضوابط الصحية. ومع ذلك ، في مرحلة النقاهة ، زادت ترددات مجموعات الخلايا التائية هذه بشكل ملحوظ إلى مستويات مماثلة لوحظت في الأطفال الأصحاء. بشكل استثنائي ، لوحظ أن طفلًا مصابًا بالإسهال الناجم عن الفيروسة العجلية لديه انخفاض طفيف في ترددات الخلايا التائية CD4 plus و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في المرحلة الحادة ، ولكن كان لديه انخفاض حاد في مجموعات فرعية من الخلايا التائية CD4 و CD8 في فترة النقاهة [34]. بين الأطفال الذين تم تلقيحهم ، تم الكشف عن خلايا CD4 التائية المختبرة بمستضد فيروس الروتا بترددات منخفضة بعد أسبوعين من التطعيم [31]. تم توضيح النتائج الموجزة لهذه الدراسات في الجدول 4.

3.7 تختلف ملامح الخلايا التائية التكاثرية والمساعد والسامة للخلايا لفيروس الروتا في الأطفال مقارنة بالبالغين والمنشطات الأخرى

يتم استنباط الاستجابات المتناقصة والملامح المختلفة لاستجابات الخلايا التائية التكاثرية والمساعد والسمية للخلايا ضد فيروس الروتا عند الأطفال مقارنة بالبالغين أو المنشطات الأخرى كما هو موضح في الجدول 4. في دراسة أجراها Jaimes et al. ، CD4 الخاص بفيروس الروتا بالإضافة إلى IFN- بالإضافة إلى Th1 و CD4 plus IL -13 بالإضافة إلى Th2 و CD8 بالإضافة إلى IFN- بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا في الأطفال المصابين بالإسهال الناجم عن فيروس الروتا مقارنة بالبالغين الأصحاء المصابين حديثًا والمعرضين وغير المعرضين. عند المقارنة ، كان لدى البالغين المعرضين لفيروس الروتا نسب أعلى بكثير من الاستجابات السامة للخلايا والخاصة بالفيروسة العجلية مقارنة بالأطفال الذين كانت استجاباتهم مماثلة لتلك التي لوحظت عند البالغين الأصحاء.

ومع ذلك ، في حين أن الاستجابة Th1 والخلايا التائية السامة للخلايا تم تحفيزها عن طريق فيروس الروتا في كل من البالغين والأطفال ، فقد لوحظت استجابة Th2 أيضًا في الأطفال المصابين بالإسهال الناتج عن الفيروس العجلي بتواتر مماثل لاستجابة Th1 ولكن ليس لدى البالغين [24]. في المقابل ، دراسة أجراها Parra et al. أظهر غلبة CD4 أحادي الوظيفة بالإضافة إلى IFN- plus و CD4 بالإضافة إلى استجابة TNF- بالإضافة إلى Th1 في كل من البالغين والأطفال [30]. وجدت دراسة أخرى أن استجابات تكاثر الخلايا التائية لفيروس الروتا كانت أضعف بشكل عام لدى الأطفال الذين خضعوا للدراسة مستقبلًا مقارنة بالبالغين الذين لديهم تكاثر أكبر للخلايا التائية لكل من سلالات الفيروسة العجلية البشرية والبقرية مقارنة بأي فئة عمرية للأطفال [26].

دراسة تبحث في ترددات CD4 بالإضافة إلى IFN- plus أو IL -2 بالإضافة إلى Th1 و CD4 plus IL -13 بالإضافة إلى Th2 و CD4 plus IL -17 بالإضافة إلى Th17 و CD8 بالإضافة إلى IFN- بالإضافة إلى T السام للخلايا - وجدت الخلايا عند الأطفال المصابين بالفيروس العجلي والإسهال غير الناجم عن الفيروسة العجلية مقارنة بالبالغين الأصحاء أو المصابين بفيروس روتا الناقحين ملاحظات مماثلة. لوحظت استجابات قليلة أو معدومة من الخلايا التائية الخاصة بالفيروس العجلي Th1 أو Th2 أو Th17 في الأطفال المصابين بالإسهال ، وقد لوحظت ردود قليلة تضمنت استجابات Th1 والاستجابات السامة للخلايا ولم تتم ملاحظتها إلا بين الأطفال الذين تعرضوا مسبقًا للإسهال الناجم عن فيروس الروتا الحاد أو الموجود بالفعل.

على عكس الأطفال ، كانت نسبة أكبر بكثير من البالغين ، سواء الأصحاء أو المصابين بشكل حاد ، لديهم استجابات يمكن اكتشافها من خلايا Th1 وخلايا تائية سامة للخلايا [27]. تشبه هذه النتائج دراسة أخرى أظهرت إفراز IFN- و TNF- و GM-CSF و RANTES و MCP -1 و IL -10 من الخلايا المحفزة بالفيروس العجلي في البالغين ولكن ليس عند الأطفال [30 ].

بالمقارنة مع المنشطات الفيروسية والبكتيرية الأخرى ، تتضاءل بشكل عام استجابات الخلايا التائية الخاصة بفيروس الروتا المنتشرة. في حين لوحظ انتشار أعلى بشكل ملحوظ لفيروس الروتا في البالغين مقارنة بالأطفال ، كان الانتشار استجابة لمشتق البروتين المنقى من المتفطرات (PPD) في الأطفال مرتفعًا كما لوحظ عند البالغين [26]. بين الأطفال الأصحاء ، لوحظ أن تكاثر الخلايا التائية لفيروس الروتا أقل عمومًا مقارنة بالتكاثر ضد ذوفان الكزاز (TT) ، ومستضدات المتفطرة PPD ، ومستضد فيروس كوكساكي B4 (CBV) [25،30]. لوحظ انخفاض ملحوظ في ترددات IFN- و TNF- و IL -2- لإنتاج خلايا CD4 T ضد فيروس الروتا مقارنةً بالاستجابة لمستضدات فيروس الإنفلونزا عند الأطفال [30]

3.8 ينشط فيروس الروتا الأنماط الظاهرية للخلايا التائية المسببة للالتهابات والتنظيمية والأمعاء

تتميز الاستجابة المناعية للخلايا التائية لفيروس الروتا عند الأطفال بمظهر مرتفع من الخلايا التائية النشطة والمحفزة للالتهابات (الجدول 5). يُظهر الأطفال المصابون بالإسهال الناجم عن فيروس الروتا نسباً أعلى من خلايا T-helper 17 المنشطة للالتهابات والتي تكملها مستويات أعلى من الدم المحيطي الذي ينتشر في الدم المحيطي وسيتوكينات IL {6}} و IL {7}} في وقت الإصابة الحادة مقارنة بالأطفال الأصحاء [ 21]. وبالمثل ، أفاد تقرير حالة طفل مصاب بالتهاب المعدة والأمعاء بالفيروسة العجلية بنسب مرتفعة من الخلايا التائية المساعدة والسمية للخلايا المنتجة لـ IFN في المرحلة الحادة من العدوى على الرغم من انخفاض هذه المستويات عن طريق النقاهة [23]. وبالمثل ، أظهرت دراسة أخرى وجود علاقة إيجابية بين الاستجابات التكاثرية للخلايا التائية لفيروس الروتا وتعبير الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات IFN- و IL -4 في الأطفال الأصحاء [25].

على غرار هذه النتائج ، دراسة تحليل ميكروأري للتعبير الجيني للخلايا المناعية mRNA بواسطة Wang et al. كشفت أن الأطفال المصابين بالإسهال الناجم عن فيروس الروتا لديهم انتظام في الجينات المشفرة لعلامات تنشيط الخلايا الليمفاوية ، والسيتوكينات المسببة للالتهابات ، والكيموكينات ، والبروتينات المناعية في المرحلة الحادة مقارنة بالأطفال الأصحاء. ومن المثير للاهتمام ، أنه على الرغم من وجود تعبير جيني مرتفع لعلامات تنشيط الخلايا الليمفاوية CD69 و CD83 بالإضافة إلى ترميز الجينات من أجل التمايز والنضج والتفعيل والبقاء على قيد الحياة للخلايا اللمفاوية البائية ، فقد كان هناك انخفاض في التعبير عن الجينات المشاركة في التكاثر والتمايز والتفعيل والبقاء على قيد الحياة واستتباب الخلايا اللمفاوية التائية في هؤلاء الأطفال المصابين بفيروس الروتا [34].

قد تحدث استجابة الخلايا التائية المسببة للالتهابات لفيروس الروتا بالاقتران مع استجابة خلية T تنظيمية منخفضة أو مرتفعة (الجدول 5). دونغ وآخرون. وجدت أن الأطفال المصابين بفيروس الروتا لديهم نسبة أقل بكثير من الخلايا التائية التنظيمية مقارنة بالأطفال الأصحاء. يتوافق المظهر الجانبي للخلية التنظيمية الأدنى مع مستويات أقل بكثير من المثبطات المناعية المتداولة IL -10 و TGF- السيتوكينات [21]. في المقابل ، دراسة قام بها Mesa et al. أظهر أن الآلية التنظيمية المعتمدة على TGF لاستجابة CD4 و CD8 IFN- T-cell الخاصة بفيروس الروتا كانت غائبة في الأطفال المصابين بالتهاب المعدة والأمعاء الحاد بالفيروسة العجلية ولكنها موجودة في البالغين ، على الرغم من أن أربعة وثلاثة بالغين فقط تمت دراستهم على التوالي ، وأظهروا أن الدورة الدموية المنخفضة لم يكن تواتر الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية ناتجًا عن التنظيم بواسطة TGF- بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية حيث كان لكل من الأطفال المصابين بالفيروسة العجلية والأطفال الأصحاء نسبًا متشابهة من هذه الملامح Treg المنتشرة [27]. علاوة على ذلك ، وجدت دراسة أخرى ارتباطًا إيجابيًا بين الاستجابات التكاثرية للخلايا التائية والـ IL المثبط للمناعة -10 ولكن دعم الدراسات السابقة لم يتم ملاحظته بالنسبة لـ TGF- [25]. وجدت دراسة أخرى أيضًا تعبيرًا مرتفعًا عن البروتينات الأخرى المعدلة للالتهاب IL -1 مضادات R ومستقبلات IFN والبروتينات المحفزة IFN في الأطفال المصابين بفيروس الروتا [34].

أفادت دراستان أن نسبة كبيرة من الخلايا التائية المختبرة بالفيروسة العجلية تعبر عن علامات توجيه القناة الهضمية. كما هو مبين في الجدول 5 ، إحدى الدراسات التي أجراها Rott et al. بين الأطفال الذين يتعافون بعد الإصابة بفيروس الروتا الحاد الذي أبلغوا عن استجابة تكاثرية أعلى للخلايا التائية لفيروس الروتا في 4 7 عدد الخلايا الليمفاوية المرتفعة عن 4 7 - مجموعة الخلايا الليمفاوية على الرغم من أن هذا كان يعتمد على البيانات الخلوية التي تم الحصول عليها من طفل واحد [33]. وبالمثل ، وجدت دراسة أخرى بين الأطفال الذين تم تلقيحهم ضد فيروس الروتا أن معظم خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية التي خضعت لمضاد فيروس الروتا تعبر عن 4 7 علامات توجيهية للأمعاء مع معظم الخلايا التي تعبر عن كلاً من ، 4 7 و CCR9 ، علامات توجيه القناة الهضمية [31 ].

4. مناقشة

نقدم لمحة عامة عن أدلة وخصائص الاستجابات المناعية للخلايا التائية لفيروس الروتا في الأطفال الأصحاء والمصابين بفيروس الروتا والمُلقحين. على الرغم من إجراء العديد من الدراسات البحثية ، إلا أن القليل منها يعالج على وجه التحديد مناعة الخلايا التائية لفيروس الروتا عند الأطفال. وجدنا فقط سبعة عشر مقالاً لتضمينها في هذه المراجعة.

4.1 النتائج الموجزة والآثار

كانت غالبية الدراسات التي تم تحديدها في سياق عدوى الفيروسة العجلية ، وقامت دراستان فقط بتقييم استجابات الخلايا التائية للتلقيح بالفيروسة العجلية. هذا أمر مثير للدهشة بشكل خاص بالنظر إلى التطوير المستمر وإدخال لقاحات فيروس الروتا الجديدة [6،38] وحقيقة أن الترابط المناعي لحماية لقاحات الفيروسة العجلية لا يزال بعيد المنال حتى الآن [7]. بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء أقل عدد من الدراسات على الأطفال الأفارقة وهو أمر مثير للقلق حيث تتحمل هذه المنطقة العبء الأكبر من الإسهال الناتج عن الفيروسة العجلية [3] ولقاحات الفيروسة العجلية داخل هذه المنطقة تظهر باستمرار تضاؤلًا في الأداء [17]. تسلط هذه النتائج الضوء على الفجوة في الأبحاث التي توضح دور المناعة التي تتوسطها الخلايا التائية لفيروس الروتا لاستكشاف إمكاناتها باعتبارها ارتباطات مناعية لحماية اللقاح والحاجة إلى فهم أفضل لآليات المناعة للفيروس العجلي. من شأن مثل هذه الأبحاث أن تساعد بشكل خاص في فهم مناعة اللقاح المنخفضة لدى الأطفال الأفارقة.

تلعب مناعة الخلايا التائية دورًا في الاستجابة المناعية لفيروس الروتا عند الأطفال. قدمت فحوصات التكاثر اللمفاوي دليلاً على انتشار الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية في الأطفال. لوحظ عدم الانتشار عند الأطفال حديثي الولادة ، والحد الأدنى من الانتشار عند الرضع< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

ومن المثير للاهتمام ، أن الدليل على انتشار الخلايا التائية بالفيروسة العجلية يُلاحظ أيضًا في بعض الأطفال حديثي الولادة يمكن أن يكون نتيجة للتعرض داخل الرحم أو التعرض المبكر جدًا لمستضدات الفيروسة العجلية ، وهو مهم لاستراتيجيات لقاح الفيروسة العجلية حديثي الولادة. تم تطوير لقاحات الفيروسة العجلية عند الولادة ووجدت أنها آمنة وفعالة للغاية عند الأطفال حديثي الولادة. هذا التطعيم بجرعة الولادة يمكن أن ينقل خلايا الذاكرة التائية الخاصة بفيروس الروتا وبالتالي توفير فرصة للحماية بواسطة الخلايا في وقت مبكر جدًا من الحياة [39]. سيكون لهذه الحماية المبكرة تأثير كبير على المزيد من خفض عبء الفيروسة العجلية في البلدان منخفضة الدخل حيث تصاب نسبة كبيرة من الأطفال بالفيروس العجلي قبل تلقي جرعة اللقاح الأولى التي ارتبطت بضعف التحول المصلي للقاح [11،40 ].

اتساع نطاق الخلايا التائية التفاعلية المتصالبة مع تقدم العمر يتوافق مع التعرض لسلالات مختلفة من فيروس الروتا مع تقدم الأطفال في العمر. تشير هذه النتائج أيضًا إلى أن الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية تتعرف على الحلقات المشتركة بين الأنماط المصلية المختلفة لفيروس الروتا ، مما يشير إلى أن مناعة الخلايا التائية يمكن أن توفر حماية تفاعلية. يحتوي فيروس الروتا على تنوع كبير في السلالة يعتمد على مجموعات مختلفة من الأنماط المصلية G و P والأنماط الجينية المصنفة حسب تفاعل الجسم المضاد مع البروتينات الفيروسية VP7 و VP4 على التوالي [8]. سلالات الفيروسة العجلية التي تسبب العدوى للإنسان وعادة ما تصيب الأطفال في سن الشيخوخة<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

يشير هذا الانتشار الملحوظ للخلايا التائية بغض النظر عن إصابة النمط المصلي G إلى أن مناعة الخلايا التائية التي يسببها فيروس الروتا في الأطفال ليست خاصة بالنمط المصلي G وهو أمر مهم لاستراتيجيات اللقاح الفعالة. على سبيل المثال ، أظهر لقاح روتاريكس ، وهو لقاح أحادي التكافؤ G1P [8] للفيروس العجلي الحماية ضد سلالات الفيروسة العجلية غير اللقاحية ، ومع ذلك ، لا يزال اختراق سلالة اللقاح يحدث ومدى توسط هذه المناعة التفاعلية المتصالبة بواسطة الخلايا التائية أو استجابات الأجسام المضادة غير واضح ويحتاج إلى مزيد من التحقيق [42]. ترتبط الأجسام المضادة المتداولة الكلية والأجسام المضادة المتجانسة والمتغايرة النمط بالحماية ولكنها لا ترتبط تمامًا بالحماية ، مما يشير إلى أن الآليات المناعية الأخرى مثل هذه الخلايا التائية المتفاعلة من المحتمل أن تلعب دورًا [7].

تُظهر الأدبيات المتاحة أن كلا من مناعة الذاكرة B و T تم تطويرها بعد التعرض لفيروس الروتا مع استجابات الخلايا التائية التي تحدث في ارتباط وثيق مع استجابة الجسم المضاد. كشفت هذه المراجعة عن استجابات الخلايا التائية المكتشفة بشكل متكرر عند الأطفال التي كانت إيجابية مصلًا من تلك الاستجابات المصلية للأجسام المضادة الخاصة بفيروس الروتا وكذلك في العدوى الثانوية مقابل العدوى الأولية. ومع ذلك ، فإن استجابة الجسم المضاد تكون أكثر ثباتًا ، وبسبب الطبيعة العابرة لاستجابة الخلايا التائية ، فإن مناعة الخلايا التائية المكتشفة لدى الأطفال تعكس على الأرجح التعرض السابق وليس النشط.

لذلك ، عند الرضع ، قد تكون مناعة الخلايا التائية أكثر فائدة كمقياس للذاكرة المناعية الخاصة بالطفل وفي الطفولة المبكرة للتمييز من الذاكرة المناعية الأمومية المكتسبة بشكل سلبي استجابة للعدوى. بالإضافة إلى ذلك ، في سياق التطعيم ، سيكون الاكتشاف خلال فترات أقصر بعد التطعيم مطلوبًا في تقييم استجابات الخلايا التائية المستجيبة هذه. ومع ذلك ، فإن اكتشاف كل من الخلايا التائية واستجابات الجسم المضاد ضروري لوصف الاستجابة المناعية لفيروس الروتا بشكل مناسب عند إصابة الأطفال.

تشير الدلائل على تكاثر الخلايا التائية في غياب زيادة عدادات الأجسام المضادة لدى بعض الأطفال إلى وجود حماية ضد فيروس الروتا عبر مؤثر مناعي مباشر للخلايا التائية لدى الأطفال. تم توضيح مساهمة المستجيب المباشر للخلايا التائية في استنفاد نموذج الفئران ودراسات التبني حيث أدى استنفاد الخلايا التائية CD8 إلى تأخر معدل حل عدوى فيروس الروتا ، ارتبط استنفاد الخلايا التائية CD4 بسفك فيروسي مزمن وفقدان كامل. من الحماية [14] ، وأدى النقل بالتبني للخلايا التائية CD4 و CD8 المجهزة لفيروس الروتا إلى تسليط أقصر لفيروس الروتا [43]. في مثل هذه الدراسات الفأرية ، لوحظ أيضًا فقدان كبير للحماية من فيروس الروتا في الفئران التي تعاني من نقص الخلايا التائية ومستقبلات الخلايا التائية (TCR) مع الحل المتأخر لعدوى فيروس الروتا الذي يُعزى إلى استنفاد مجموعة فرعية من الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية. ، في حين ظلت الفئران التي تعاني من نقص الخلايا البائية و TCR محمية [15]. في هذه المراجعة ، تم تمثيل التأثيرات المباشرة لمناعة الخلايا التائية من خلال ضعف استجابة الجسم المضاد لفيروس الروتا ، والتساقط المزمن للفيروس ، وعدم القدرة على إزالة العدوى التي لوحظت في الأطفال الذين يعانون من نقص المناعة في الخلايا التائية. في سياق التطعيم ، من المعقول أن استجابات الأجسام المضادة المنخفضة التي تم اكتشافها في الأطفال غير المتحولين المصلي بناءً على تغير الطية في استجابة الجسم المضاد قد لا تعني حماية منخفضة تمامًا لأن مناعة الخلايا التائية قد توفر وظائف الذاكرة الوقائية والمناعية المباشرة. قد يكون لمساهمة الذاكرة المناعية للخلايا التائية في قياس مناعة اللقاح آثار على مقاييس فعالية اللقاح.

إن الارتباط الإيجابي بين استجابة الخلايا التائية لفيروس الروتا CD4 العالي والإيجابية المصلية لفيروس الروتا أو أعلى تحييد IgG عند الأطفال يسلط الضوء على الأهمية الخاصة للحماية غير المباشرة المقدمة من خلال الوظيفة المساعدة CD4 T-cell في إنتاج استجابة الجسم المضاد. في نماذج الفئران المنقولة بالتبني ، ترتبط الخلايا التائية CD4 المجهزة لفيروس الروتا وليست الخلايا التائية CD8 بزيادة إنتاج وصيانة إفراز IgA وهو أمر مهم في المناعة المخاطية ، ويتم التعرف حاليًا على كل من IgA و IgG في الدم كنقاط نهاية بديلة قيّمة لـ الحماية [12]. لذلك ، مع الأخذ في الاعتبار ، في المناطق ذات الأداء الضعيف للقاح الفيروسة العجلية ، هناك حاجة لتوضيح الملامح التفصيلية لهذه الخلايا التائية CD4 حول حجم وقدرة تحييد استجابات الجسم المضاد بين الأطفال الملقحين. قد يعتمد حجم استجابة الجسم المضاد والحفاظ عليه على خصائص استجابة خلايا CD4 T. قد توفر دراسات الخلايا التائية هذه رؤى مفيدة حول انخفاض مناعة اللقاح واتجاهات الفعالية في هذه المناطق.

في الأطفال ، تتضمن خصائص استجابات الخلايا التائية CD4 و CD8 لفيروس الروتا في الغالب استجابات Th1 ولكن أيضًا استجابات Th17. تنشيط الخلايا التائية CD4 و CD8 التي تفرز السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، وخاصة IFN- و IL -17 تبدو مهمة في هذه الاستجابة المناعية. IFN- سيتوكين له تأثيرات مباشرة مضادة للفيروسات و IL -17 مرتبط بتوفير الحماية عن طريق توظيف الخلايا المناعية الأخرى مع السيتوكينات التي ثبت أنها مهمة في التخلص من عدوى الفيروسة العجلية [44]. من ناحية أخرى ، فإن الخلايا التائية التنظيمية التي قد تثبط الاستجابة المناعية المسببة للالتهابات في محاولة للحفاظ على التوازن ، تحدث أيضًا استجابة لفيروس الروتا. يمكن أن يكون للخلايا التائية التنظيمية تأثير سلبي أو إيجابي على الاستجابة المناعية لعدوى فيروس الروتا أو التطعيم. كشفت هذه المراجعة عن IL10 plus و FOXP3 بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية كمجموعات سكانية فرعية متميزة لها تأثيرات معاكسة على مناعة الجسم المضاد للفيروس العجلي. في هذا السياق ، تم تحديد مجموعة مميزة من CD4 plus / CD8a بالإضافة إلى CCR6 بالإضافة إلى CXCR6 بالإضافة إلى خلايا Treg في القولون البشري ، والتي تستجيب للأنواع البكتيرية البرازية وتنتج IL -10 [45]. يمكن أن تؤدي هذه الخلايا بالفعل إلى نتائج مميزة أثناء الإصابة بفيروس الروتا مقارنة بنظيراتها من FOXP3 بالإضافة إلى Treg. بالنسبة للقاحات الفيروسة العجلية الحية المضعفة ، فإن تقييم هذه اللقاحات الالتهابية Th1 و Th17 و FOXP3 plus و IL -10 بالإضافة إلى الملامح التنظيمية للخلايا التائية في الأطفال قد يوفر نظرة ثاقبة عن استحداث اللقاح الملحوظ.

بالإضافة إلى هذه المجموعات الفرعية من الخلايا التائية CD4 و CD8 المدروسة تقليديًا ، تم تحديد الخلايا التائية الشبيهة بالفطريات مؤخرًا مثل غاما دلتا تي الخلايا (δT) ، والخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي (MAIT) ، والقاتل الطبيعي T- يتم إثراء الخلايا (NKT) في الأنسجة المخاطية وتم الإبلاغ عنها لتوفير أنشطة فاعلية وقائية ضد الالتهابات المعوية البشرية. من خلال عمل السيتوكين المباشر أو بشكل غير مباشر عن طريق تجنيد استجابات السيتوكينات للخلايا المناعية الأخرى ، تم اقتراح هذه الخلايا التائية الشبيهة بالفطريات لتوفير حماية مناعية مضادة للفيروسات مبكرة في الواجهة بين المناعة الفطرية وتحريض المناعة التكيفية وقد ارتبطت بالفيروسات المثبطة. تكرار مسببات الأمراض الفيروسية البشرية الهامة [46،47]. هناك حاجة ملحة للنظر أيضًا في توصيف ملامح الخلايا التائية غير النمطية هذه وكيفية ارتباطها بمجموعات فرعية من الخلايا التائية CD4 و CD8 التقليدية حول عدوى الفيروس العجلي أو مناعة اللقاح.

تكون الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية المنتشرة في الأطفال منخفضة التردد بشكل عام خلال المرحلة الحادة منها في مرحلة النقاهة وأضعف بكثير من تلك التي تتولد عند البالغين وضد مسببات الأمراض الأخرى. قد يكون التردد المنخفض للخلايا التائية الخاصة بفيروس الروتا في الاستجابة الأولية نتيجة مباشرة لانتقالها من الدورة الدموية إلى مواقع تحضير الغشاء المخاطي المعوي للقيام بوظيفة المستجيب. يدعم ذلك الأدبيات التي توثق تكاثر الخلايا التائية الأعلى داخل 4 7 مجموعة فرعية hi ونسبة أعلى من خلايا CD4 T تستجيب للتعبير عن فيروس الروتا 4 7 أو علامات توجيه القناة الهضمية CCR9. تهدف لقاحات الفيروسة العجلية الحية المضعفة الحالية إلى محاكاة التهيئة المناعية الطبيعية للعدوى داخل القناة الهضمية. قد يرتبط مدى تأثير هذه اللقاحات على هذه الأنماط الظاهرية للخلايا التائية المؤثرة على القناة الهضمية بالتأثير الوقائي للتلقيح. مع إدخال لقاحات الفيروسة العجلية الجديدة المعطاة بالحقن ، يجب أيضًا دراسة قدرتها على استنباط هذه الأنماط الظاهرية الموجهة للأمعاء. بينما وثقت نماذج الفئران تطور مناعة الغشاء المخاطي من التطعيم بالحقن [48] ، لا يزال يتعين تحديد إنتاج الخلايا التائية الخاصة بالفيروس العجلي المعوي في الأطفال الذين تم تطعيمهم بلقاح الفيروس العجلي الوريدي ، على الرغم من حدوث انخفاض ملحوظ في إفراز الفيروس في التجارب السريرية أجريت حتى الآن ضمنا توليد مؤثرات مخاطية محلية [49]. لذلك ، سيكون من المهم إجراء دراسات لتقييم الأنماط الظاهرية الموجهة الناتجة عن التطعيم ضد الفيروسة العجلية والتي قد تؤثر على قدرات المستجيب في الحماية ضد الفيروسة العجلية في القناة الهضمية.

عند مقارنتها بمضادات التوبركولين وتوكسويد الكزاز والمستضدات المشتقة من الإنفلونزا والتي تُعطى لها لقاحات الطفولة أيضًا ، لوحظ أن استجابات الخلايا التائية التي يسببها مستضد الفيروس العجلي تتضاءل. يمكن أن تشمل أسباب مثل هذه الاختلافات في الاستجابات الخاصة بالمستضد في الحياة المبكرة الخلل المناعي في العرض التقديمي الخاص بالمستضد والاختلافات في تنشيط الخلايا التائية الخاصة بالمستضد ، والتكاثر ، والمستجيب مقابل وظائف توليد الذاكرة. إن الفهم الأفضل لهذه الأنماط الظاهرية للخلايا التائية التي تستجيب لفيروس الروتا في هذا السياق يمكن استغلالها لتحسين المناعة [50]. بالنظر إلى دور الأنماط الظاهرية للخلايا التائية في استجابة الطفل المناعية للعدوى أو اللقاحات ، يجب أن يكون مهمًا عند تقييم الاستجابات المناعية لدى الأطفال لحساب مسببات الأمراض التي لها تأثير تعديل قوي على مجموعات الخلايا التائية هذه. على سبيل المثال ، ثبت أن الفيروس المضخم للخلايا ، وممرض منتشر في كل مكان ، ومُعدِّل الخلايا التائية الفعال يؤثر على ملامح الخلايا التائية المناعية واللقاح في الأطفال [51،52] ولكن البيانات غير متوفرة حول تأثيره المعدَّل على فيروس الروتا تي. مناعة الخلية عند الأطفال.

4.2 نقاط القوة والضعف

على حد علمنا ، هذه هي المراجعة المنهجية الأولى لاستجابة الخلايا التائية لفيروس الروتا عند الأطفال باستخدام استراتيجية بحث وفحص محددة بوضوح للحصول على الأدبيات الموجودة. تقدم دراستنا نظرة عامة على الأبحاث التي تم إجراؤها قبل وبعد إدخال لقاحات الفيروسة العجلية وتقدم أدلة تدعم الحاجة إلى مزيد من البحث حول المناعة التي تتوسطها الخلايا التائية لدى الأطفال ، ليس فقط من حيث صلتها بالعدوى ولكن أيضًا بالتلقيح. توفر هذه المراجعة المعرفة الحالية في الأدبيات حول المجموعات الفرعية المختلفة وخصائص استجابة الخلايا التائية لفيروس الروتا الذي يشمل الانتشار العام والأنماط الظاهرية المحددة وإفراز السيتوكين الوظيفي والملامح المهاجرة. غطت المراجعة أيضًا العلاقة بين استجابات الخلايا التائية واستجابات الأجسام المضادة المدروسة على نطاق واسع.

نشأت القيود في هذه المراجعة بشكل أساسي من طبيعة الدراسات المحددة. أفادت نسبة كبيرة من الدراسات ، خاصة تلك التي أجريت في وقت سابق ، عن نشاط التكاثر اللمفاوي كمؤشر على مناعة الخلايا التائية. ومع ذلك ، يجب توخي الحذر في تفسيرها لأن الانتشار المكتشف يحتمل أن يشمل انتشار الخلايا الفطرية والخلايا البائية. التدابير القائمة على التكاثر اللمفاوي ، مع إعطاء نظرة ثاقبة لمناعة الخلايا التائية ، لا توفر بيانات مناعية محددة للخلايا التائية مقارنة بالتقنيات الحالية الأكثر تقدمًا مثل قياس التدفق الخلوي متعدد الألوان. بالإضافة إلى ذلك ، بصرف النظر عن أربع دراسات ، أجريت الغالبية خلال العقد الماضي وعلى هذا النحو لم تستخدم طرقًا مناعية أكثر حداثة مثل قياس تدفق معلمة الخلية الأعلى لتوفير معرفة أكثر شمولاً للخلايا التائية.

يتمثل أحد القيود الأخرى في أن الدراسات التي تم تحديدها استخدمت مجموعة متنوعة من المنشطات المناعية لتقييم استجابات الخلايا التائية لفيروس الروتا والتي تضمنت سلالات مختلفة من الفيروس العجل أو الميوجينات ولديها اختلافات في تنسيق التقارير لمخرجات الخلايا التائية. قدم هذا تباينًا منهجيًا كبيرًا يمثل تحديًا كبيرًا في التوليف الكمي للأدلة المقدمة. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك نقص في الإبلاغ الكافي عن البيانات الإحصائية في العديد من الدراسات وأكثر من ذلك في الدراسات التي أجريت قبل ذلك بكثير ، وبالنسبة لبعض الدراسات ، كانت أحجام العينات صغيرة جدًا مما يجعل تعميم النتائج أمرًا صعبًا.

5. الاستنتاجات

تلعب الخلايا التائية دورًا في الاستجابة المناعية لفيروس الروتا عند الأطفال. تظهر هذه المراجعة أن هذه الاستجابات غير متجانسة وعلى الرغم من وجودها عند مستويات منخفضة في الدورة الدموية وأقل ثباتًا من الأجسام المضادة ، إلا أنه يمكن اكتشافها عند الأطفال وتتطور من خلال التعرض المتكرر. تشارك كل من مجموعات الخلايا الفرعية CD8 و CD4 T في هذه الاستجابة وهي في المقام الأول من النمط الظاهري Th1 و gut-homing. ومع ذلك ، هناك ندرة في دراسات الخلايا التائية ، والاختلافات المنهجية الواسعة ، ونقص مجموعات البيانات الكمية الكافية التي تربط بشكل مباشر مناعة الخلايا التائية بالحماية من عدوى الفيروسة العجلية أو مناعة لقاحات الفيروسة العجلية. وبالتالي ، من الضروري إجراء مزيد من البحث للتحقيق في استجابات الخلايا التائية ضد الفيروسة العجلية وتوحيد فحوصات الخلايا التائية الخاصة بالفيروسة العجلية أمر ضروري في هذه الفئة من السكان.

تتحمل إفريقيا عبئًا غير متناسب من مرض الإسهال الناتج عن فيروس الروتا ولديها حاجة ملحة للبحث في هذا المجال. قد تحدد مثل هذه الدراسات أيضًا ما إذا كانت الأجسام المضادة للفيروسات العجلية المنخفضة الملحوظة والناجمة عن اللقاح في الأطفال الأفارقة يمكن أن تُعزى إلى استجابات محدودة أو ضعيفة للخلايا التائية. هناك أيضًا حاجة إلى معالجة مجموعات فرعية من الخلايا التائية الشبيهة بالفطريات وإدراج المزيد من علامات النمط الظاهري باستخدام فحوصات مناعية أكثر تطورًا لتوفير بيانات مناعية شاملة للخلايا التائية. في لقاح الفيروسة العجلية ، سيكون من المهم تقييم علاقة مناعة الخلايا التائية بمعدلات الانقلاب المصلي والحماية السريرية ضد عدوى الفيروسة العجلية. يمكن أن تشكل مثل هذه الأبحاث أساسًا جيدًا لمزيد من الاستكشاف للخلايا التائية باعتبارها علاقة مناعية محتملة للحماية وتوجيه عملية تطوير لقاحات الجيل التالي.

الكاتب الاشتراكات:

وضع المفاهيم ، NML و RC ؛ المنهجية ، NML ، SB ، CC ، MS ، و ONC ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، NML ؛ الكتابة - المراجعة والتحرير ، MRG و SB و CC و MS و ONC و RC ؛ الإشراف ، MRG و RC ؛ الحصول على التمويل ، NML ، و RC لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم دعم هذا العمل من خلال منحة Wellcome Trust [211356 / Z / 18 / Z] الممنوحة إلى NML وبرنامج EDCTP2 المدعوم من منحة زمالة الاتحاد الأوروبي العليا الممنوحة إلى RC (رقم المنحة TMA2016SF -1511- ROVAS {{5} }).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

بيان توفر البيانات:

يتم تضمين البيانات في المادة.

شكر وتقدير:

تعترف NML بمركز أبحاث الأمراض المعدية في زامبيا (CIDRZ) ووحدة أبحاث الأمراض المعوية واللقاحات CIDRZ للحصول على الموارد والدعم المقدم في إجراء المراجعة المنهجية.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح. لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة ؛ في جمع البيانات أو تحليلها أو تفسيرها ؛ في كتابة المخطوطة ، أو في قرار نشر النتائج.

مراجع

1. Kotloff، KL ؛ ناتارو ، جي بي ؛ بلاكويلدر ، مرحاض ؛ نسرين ، د. فرج ، ت. Panchalingam ، S. وو ، واي. سو ، سو ؛ صور ، د. بريمان ، RF ؛ وآخرون. عبء ومسببات أمراض الإسهال عند الرضع والأطفال الصغار في البلدان النامية (الدراسة العالمية متعددة المراكز المعوية ، GEMS): دراسة مستقبلية وضبطية. لانسيت 2013 ، 382 ، 209-222. [CrossRef]

2. Kotloff، KL؛ نسرين ، د. بلاكويلدر ، مرحاض ؛ وو ، واي. فرج ، ت. Panchalingham، S. سو ، سو ؛ صور ، د. الزيدي ، AKM ؛ فاروق ، أمين عام مساعد ؛ وآخرون. معدل حدوث نوبات الإسهال الأقل حدة ومسبباتها والعواقب السريرية الضارة للرضع والأطفال المقيمين في البلدان المنخفضة الدخل والبلدان المتوسطة الدخل: دراسة حالة ومراقبة لمدة 12- شهر كمتابعة للمركز العالمي المعوي المتعدد الدراسة (جيمس). لانسيت جلوب. Health 2019، 7، e568 – e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger، C.؛ بلاكر ، فرنك بلجيكي ؛ خليل ع. راو ، بيسي ؛ كاو ، إس. زيمسن ، SRM ؛ ألبرتسون ، س. ستاناواي ، دينار ؛ ديشباندي ، أ. أبيبي ، ز. وآخرون. تقديرات المراضة والوفيات ومسببات الإسهال العالمية والإقليمية والوطنية في 195 دولة: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للأمراض لعام 2016. Lancet Infect. ديس. 2018 ، 18 ، 1211-1228. [CrossRef]

4. بورنيت ، إي. جونستيلر ، سي إل ؛ تيت ، جي. ين ، سي ؛ باراشار ، الأثر العالمي للتطعيم ضد فيروس الروتا على مستشفيات الطفولة والوفيات الناجمة عن الإسهال. J. تصيب. ديس. 2017 ، 215 ، 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar، UD؛ جونسون ، هـ. ستيل ، م ؛ تايت ، جي إي الأثر الصحي للتلقيح ضد فيروس الروتا في البلدان النامية: التقدم والمضي قدمًا. كلين. تصيب. ديس. 2016 ، 62 ، S91-S95. [CrossRef]

6. بورك ، RM ؛ تيت ، جي. كيركوود ، سي دي ؛ ستيل ، م ؛ لقاحات Parashar و UD الحالية والجديدة لفيروس الروتا. بالعملة. رأي. تصيب. ديس. 2019 ، 32 ، 435-444. [CrossRef]

7. Angel، J .؛ ستيل ، م ؛ Franco، MA ارتباطات الحماية للقاحات الفيروسة العجلية: نقاط النهاية البديلة المحتملة ، والفرص ، والتحديات. همم. مصل. مناعي. 2014 ، 10 ، 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger، U. Rotaviruses. دقة الفيروس. 2014 ، 190 ، 75-96. [CrossRef]

9. فيلاسكيز ، فرنسا ؛ ماتسون ، دو ؛ كالفا ، ي. غيريرو ، ML ؛ مورو ، أل. كارتر كامبل ، إس. زجاج ، RI ؛ إستس ، م. بيكرينغ ، ل. رويز بالاسيوس ، عدوى الفيروسة العجلية المعدلة وراثيًا عند الرضع كحماية ضد العدوى اللاحقة. إنجل. جيه ميد. 1996 ، 335 ، 1022-1028. [CrossRef]

10. Desselberger، U .؛ Huppertz ، H.-I. الاستجابات المناعية لعدوى الفيروسة العجلية والتطعيم وما يرتبط بها من حماية. J. تصيب. ديس. 2011 ، 203 ، 188-195. [CrossRef]

11. تشيلنجي ، ر. Simuyandi ، M. ؛ الشاطئ ، L. مويلا ، ك. بيكر دريبس ، إس. إمبيرادور ، مارك ألماني ؛ فيلاسكيز ، دي. Bosomprah، S.؛ جيانغ ، ب.رابطة مناعة الأمهات مع مناعة لقاح الفيروسة العجلية عند الرضع الزامبيين. بلوس وان 2016 ، 11 ، e0150100. [CrossRef]

12. بيكر ، جي إم ؛ تيت ، جي. ليون ، ياء ؛ هابر ، إم جي ؛ بيتزر ، VE ؛ Lopman، BA مصل ما بعد التطعيم المضاد للفيروسات المناعية A كحلقة وصل للحماية من التهاب المعدة والأمعاء بفيروس الروتا عبر الإعدادات. J. تصيب. ديس. 2020 ، 222 ، 309-318. [CrossRef]

13. لي ، ب. كارمولي ، م. ديكسون ، مارك ألماني ؛ كولجيت ، ER ؛ ديهل ، سا ؛ الدين ، ميشيغان ؛ الإسلام ، س. حسين ، م. رفيق ، ط. بويان ، TR ؛ وآخرون. إن استجابات الغلوبولين المناعي A الخاصة بفيروس الروتا ضعيفة وتعمل كحلقة وصل دون المستوى الأمثل للحماية بين الرضع في بنغلاديش. كلين. تصيب. ديس. 2018 ، 67 ، 186–192. [CrossRef]

14. مكنيل ، مم ؛ راي ، مينيسوتا ؛ وارد ، RL الدليل على أن حل عدوى الفيروسة العجلية في الفئران يرجع إلى الأنشطة المعتمدة على الخلايا CD4 و CD8. J. فيرول. 1997 ، 71 ، 8735-8742. [CrossRef]

15. مكنيل ، مم ؛ فانكوت ، جيه إل ؛ تشوي ، إيه. باسو ، م. فلينت ، جا. الحجر ، SC ؛ كليمنتس ، دينار ؛ وارد ، خلايا RL CD4 T هي الخلايا الليمفاوية الوحيدة اللازمة لحماية الفئران من تساقط فيروس الروتا بعد التحصين الأنفي باستخدام بروتين خيمري VP6 ومساعد LT (R192G). J. فيرول. 2002 ، 76 ، 560-568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com