استهداف الالتهابات المعززة للسرطان - هل أصبحت العلاجات المضادة للالتهابات تتقدم في العمر؟ الجزء 2

آليات العلاج المضاد للالتهابات

قمع مسارات الأورام

استهداف المسارات الجوهرية لخلايا الورم. - COX 2- يمكن لإشارات PGE2 أن تمنح الخلايا الظهارية مباشرةً سمات مولدة أولية ، وبالتالي تسهل تطور السرطان الناتج عن الالتهاب (الشكل 2). يمكن لـ COX2 تنشيط مسارات AKT و mTOR و NF-κB لدعم تكاثر الخلايا السرطانية إما بشكل مباشر أو عبر إشارات PGE2. بشكل ثابت ، يكون للأسبرين ومثبطات COX2 الانتقائية تأثيرات مؤيدة للاستماتة ومضادة للتكاثر على COX 2- التي تزيد من إفراز الخلايا السرطانية 145. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل PGE2 على إسكات الجينات الكابتة للورم عن طريق تعزيز مثيلة المحفز من خلال مسار ميثيل ترانسفيراز EP4-DNA.

في المقابل ، يخفف العلاج المشترك مع السيليكوكسيب وديسيتابين بشكل فعال تطور الورم المعوي في الفئران ApcMin / plus. علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير الكبدي COX2 يحفز التطور التلقائي لـ HCC في الفئران عن طريق تقليل التعبير عن methylcytosine dioxygenase TET1 (a DNA demethylase) ، مما يؤدي إلى زيادة مثيلة الحمض النووي ، وإسكات الجينات اللاجينية للجينات الكابتة للورم وفي تنشيط المسارات المسببة للأورام ، والتي يمكن عكسها عن طريق علاج السيليكوكسيب 40. يمكن للعلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أيضًا أن يبطل الاستجابة الالتهابية المرتبطة بالشيخوخة والتي تعزز نمو وغزو الخلايا المعوية الناقصة 53- وبالتالي تمنع تسرطن القولون والمستقيم 147.

يرتبط تكوين الخلايا السرطانية ونموها جزئيًا بخلل في جهاز المناعة في الجسم. لذلك ، فإن تحسين مناعة جهاز المناعة في الجسم يمكن أن يمنع وعلاج الأورام. تتمثل طريقة العلاج التي تستهدف الخلايا السرطانية في استخدام الأدوية أو اللقاحات التي تستهدف جزيئات معينة للعمل بشكل مباشر على الخلايا السرطانية ، وتثبيط نموها وانتشارها ، وفي نفس الوقت تجعل الجهاز المناعي المضيف يستجيب ويحسن مناعتها. لذلك ، فإن استهداف الخلايا السرطانية وتحسين مناعة الجسم يمكن أن يكمل كل منهما الآخر لتحقيق تأثيرات علاجية أفضل. في الوقت نفسه ، يجب أن ننتبه إلى مناعتنا في حياتنا اليومية. يمكن أن يحسن القسطرة المناعة بشكل كبير. يحتوي رماد اللحوم على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من الفطر ، وهوانغ لي ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات تحفيز خلايا مختلفة من جهاز المناعة وزيادة نشاطها المناعي.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

من المثير للدهشة أن PGE2 يعزز أيضًا تجديد القولون في النماذج قبل السريرية لالتهاب القولون من خلال التنشيط المغذي لمنظم النسخ YAP1 ، والذي يمكن أن يؤدي إلى تكون الأورام ؛ وفقًا لذلك ، يؤدي إعطاء الإندوميتاسين NSAID أو مضاد EP4 إلى تفاقم التهاب القولون ولكن يمكن أن يمنع تكوّن أورام القولون في الفئران.

من خلال التثبيط التنافسي لانزيم HMG-CoA ، وهو إنزيم يحد من معدل مسار الميفالونات ، يمكن للستاتينات تنشيط مسارات AMPK و p38 MAPK أو قمع فسفرة MYC للحث على توقف دورة الخلية والاستماتة 149-151. وبالمثل ، يحسن الميتفورمين حساسية الأنسولين من خلال التنشيط غير المباشر لـ AMPK ، والذي يثبط نشاط مركب mTOR 1 (mTORC1) ، مما يؤدي إلى توقف نمو الخلايا ويؤدي إلى تأثير وقائي كيميائي واسع النطاق للسرطان. يمكن للميتفورمين أيضًا تثبيط تعبير cyclin D1 بالإضافة إلى الاستجابات الالتهابية المرتبطة بتنشيط الخلايا الجذعية 152-154.

تمشيا مع الارتباط بين مرض السكري والسرطان ، فإن ارتفاع السكر في الدم يضعف الفسفرة الوسيطة AMPK وتثبيت TET2 ، مما يؤدي إلى إزالة ميثيل الحمض النووي العالمي وتثبيط نمو الورم في الفئران ؛ قد تعتمد التأثيرات المضادة للسرطان للميتفورمين أيضًا على إعادة برمجة الإبيجينوم الملائم للسرطان من خلال تنشيط مسار AMPK-TET2. وبالمثل ، فقد ثبت أن الميتفورمين يدمج الإشارات الأيضية والجينية عبر محور AMPK – SETD2 – EZH2 ، وبالتالي قمع ورم خبيث في سرطان البروستات 156.

من الغريب أن الميتفورمين يضعف نمو الورم فقط إذا تم تناوله خلال فترات نقص سكر الدم الناجم عن الصيام في الفئران. ميكانيكيًا ، يؤدي تثبيط CIP2A بواسطة الميتفورمين جنبًا إلى جنب مع تنظيم الوحدة الفرعية PP2A B الإسوي B56δ تحت ظروف انخفاض الجلوكوز إلى تنشيط إشارات GSK3 ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات البروتين المؤيد للبقاء MCL1 وفي النهاية موت الخلايا السرطانية (الشكل 2). .

استهداف العوامل الخارجية للخلايا السرطانية.

أظهرت الدراسات المبكرة لسرطان الكبد الناجم عن ثنائي إيثيل نيتروسامين في الفئران أن الإنترلوكين -1 الذي تطلقه خلايا الكبد النخرية يعمل كمفتاح التهابي يدعم تكاثر الخلايا التعويضية وتطور سرطان الكبد ، والذي يمكن مواجهته باستخدام مضاد IL -1 R اناكينرا 158. IL -6 هو أحد المنظمين المركزيين لواجهة الالتهاب والسرطان ، والذي يعزز بشكل مباشر القدرات التكاثرية والانتقالية للخلايا السرطانية 159. كشفت نماذج الفئران عن الإمكانات العلاجية للأدوية التي تستهدف الإنترلوكين -6 أو مستقبلاته ، ولكن بشكل مخيب للآمال ، كان لتوسيليزوماب ، وكاناكينيوماب ، وسيلتوكسيماب نشاطًا علاجيًا محدودًا في مرضى دنف السرطان.

تم التعرف على أحد أفراد عائلة IL {0}} ، وهو العامل المثبط لسرطان الدم (LIF) ، على أنه عامل باراكرين رئيسي مؤيد للورم تفرزه الخلايا النجمية البنكرياسية المنشطة ؛ أدى حصار LIF باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة إلى تقييد تقدم PDAC في الفئران وزيادة الاستجابات للعلاج الكيميائي عن طريق تحويل الخلايا السرطانية إلى حالة أقل عدوانية وأكثر حساسية للأدوية 9. في سرطانات البروستات لدى الإنسان والفأر ، يمكن لـ IL -23 الذي تنتجه MDSCs تعزيز نشاط مستقبلات الأندروجين (AR) في الخلايا السرطانية ، وبالتالي تعزيز النمط الظاهري المقاوم للإخصاء 10. وفقًا لذلك ، عكس الجسم المضاد المضاد لـ IL -23 المقاومة للعلاج بالحرمان من الأندروجين في نموذج فأر لسرطان البروستاتا 10.

يتحكم منشط مستقبلات العامل النووي κB (RANK) في تكوين الخلايا العظمية وارتشاف العظم ، وقد تم فحصه كهدف علاجي في مرضى سرطان الثدي أو سرطان البروستاتا النقائل العظمية. ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا التائية التنظيمية التي تنتج RANK ligand (RANKL) تعزز أيضًا انتشار خلايا سرطان الثدي المعبرة عن RANK إلى الرئة في نماذج الفئران. وفقًا لذلك ، فإن إعطاء بروتين اندماج RANK-Fc المضاد يقلل بشكل كبير من ورم خبيث رئوي في هذه النماذج 160. يعزز lymphopoietin اللحمية الصعترية المشتقة من الخلايا النخاعية بقاء الخلايا السرطانية من خلال تحريض الجزيء المضاد للخلايا BCL -2 والجسم المضاد المعادل لمفوبويتين اللحمية الصعترية يمنع نمو كل من الأورام الأولية ونقائل الرئة في الفئران.

CXCR4 هو مستقبل كيميائي يتم التعبير عنه بشكل شائع بواسطة أنواع متعددة من الخلايا السرطانية ؛ يُعد ليجنده ، CXCL12 ، أحد مكونات TME الالتهابي ويمكن أن يعزز بقاء وهجرة الخلايا السرطانية. تمنع الإدارة النظامية لمضاد CXCR4 plerixafor (AMD3100) نمو الورم الأرومي الدبقي داخل الجمجمة والورم الأرومي النخاعي في الفئران عن طريق تقليل تنشيط مسارات إشارات ERK و AKT. وبالمثل ، فإن تثبيط CXCR4 باستخدام motixafortide (BL -8040) يقيد نمو الأورام الأرومية العصبية للفأر عبر microRNAs miR -15 a و miR -16-1 القائمين للورم ، مما يؤدي إلى إسكات BCL -2 و تعبير سايكلين D1 163. ومن المعروف أيضًا أن الإنتغرينات والليكتين والعصبية تساهم في التهابات TME وبالتالي قد تثبت أنها أهداف علاجية جديرة بالاهتمام 164-166 إذا كان من الممكن تثبيط قدراتها على التكوُّن باستخدام المضادات المناظرة.

ينظم فيتامين D3 الغذائي والكالسيتريول المماثل له جينات متعددة من خلال الارتباط بمستقبلات فيتامين د النووي (VDR) ، وهو عضو في عائلة مستقبلات الستيرويد والغدة الدرقية والريتينويد لعوامل النسخ التي تنشط بواسطة الترابط. نظريًا ، يمكن لفيتامين (د) والكالسيتريول أن يقمع الالتهاب وتكاثر الخلايا السرطانية والغزو والورم الخبيث ؛ تم التحقق من صحة هذه التأثيرات المضادة للسرطان في نماذج طعم أجنبي للفأر ، ولكن ، لسوء الحظ ، لم يتم إثباتها باستمرار في البشر.

تعطيل السدى الداعم للورم

استهداف الرسل الالتهابي.

تعمل بعض العوامل القابلة للذوبان كمبعوثين عن طريق التنقل بين الورم وسده ، وبالتالي تشكل أهدافًا مهمة للعلاجات المضادة للالتهابات (الشكل 3). في نموذج HCC الناجم عن ثنائي إيثيل نيتروسامين المذكور أعلاه ، يؤدي الإنتاج المفرط لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بواسطة الخلايا اللحمية الالتهابية إلى تلف الحمض النووي المؤكسد وموت الخلايا الكبدية وتكاثر الخلايا التعويضية. وبناءً على ذلك ، فإن تناول مادة هيدروكسيانيزول البوتيلية الكيميائية أو فيتامين E عن طريق الفم يقلل من إنتاج ROS ويمنع HCC167 الناجم عن ثنائي إيثيل نيتروسامين.

وبالمثل ، يخفف هيدروكسيانيسول البوتيل من إنتاج عامل نخر الورم (TNF) و (IL) IL -1 عن طريق خلايا كوبفر ويمكن أن يمنع آفات الخلايا الصفراوية سابقة الخبيثة في نماذج الفئران لسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، يمنع N-acetylcysteine ​​المضاد للأكسدة موت الخلايا التائية المستحث بـ ROS عند التنكس الدهني الكبدي ويؤخر تطور سرطان الكبد في الفئران 169 (الشكل 3 أ).

يتورط IL -17 في التسبب في كل من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) والتهاب الكبد الدهني الكحولي ، بما في ذلك الروابط مع التهاب الكبد والتليف والتسرطن. في الفئران ، أدى استهداف IL -17 أو محرضه الأولي IL -23 إلى كبت تطور سرطان الكبد الدهني المرتبط بالتهاب الكبد الدهني الكحولي أو المرتبط بالتهاب الكبد الدهني 170171 المرتبط بـ NASH بشكل ملحوظ. بشكل مثير للاهتمام ، تم العثور على CD4 بالإضافة إلى IL المشتق من الخلايا التائية -17 لتخفيف الفعالية المضادة للسرطان لعوامل العلاج الكيميائي في الفئران ويمكن تجنب هذا التأثير عن طريق منع IL -1 IL -1 R pathway172 ( الشكل 3 ب).

يتم تنظيم المكون التكميلي 3 (C3) في الخلايا النقيلية السرطانية والفأرية البشرية ويمكنه تنشيط إشارات مستقبلات C3a (C3aR) في ظهارة الضفيرة المشيمية ، والتي بدورها يمكن أن تغير تكوين السائل النخاعي بطريقة تعزز نمو الورم. بالمقابل ، فإن مناهض C3aR فعال في تقليل النقائل السرطانية اللثدي السحائي والثدي في الفئران 173 (الشكل 3 ج).

غليكوزامينوجليكان هيالورونان (HA) ، وهو مكون رئيسي من المصفوفة خارج الخلية ، وفير في البيئة المكروية للأمراض الالتهابية المزمنة وكذلك في العديد من الأورام الخبيثة. في نموذج فأر معدّل وراثيًا (GEMM) من PDAC ، تم تحديد HA كمعدل حاسم لوظيفة الأوعية الدموية للورم والنضوب الأنزيمي لـ HA باستخدام هيالورونيداز PH20 المؤتلف البشري (PEGPH20) المعزز بشكل كبير توصيل الأدوية والفعالية العلاجية مع تناقص نمو الورم (174) ( الشكل ثلاثي الأبعاد). لسوء الحظ ، مع ذلك ، تم العثور على إضافة PEGPH20 إلى العلاج الكيميائي القياسي لزيادة سمية الدواء وبالتالي تقليل فترات العلاج في المرضى الذين يعانون من هذا المرض.

استهداف الخلايا الالتهابية.

البلاعم هي المهيمنون على الإشارات الالتهابية المعززة للسرطان وترتبط وفرة من TAMs بأورام عالية الدرجة وسوء التشخيص 176. يلعب cytokine CSF1 أدوارًا مهمة في تنظيم توظيف الضامة ووظيفتها من خلال إشارات CSF1R (الشكل 3 هـ).

يمكن أن يؤدي تثبيط CSF1R إلى استنفاد TAMs على وجه التحديد ويمنع تقدم الورم الدبقي (177) ورم خبيث في الدماغ بسرطان الرئة 178 في نماذج الفئران. لوحظ زيادة تعبير CSF1 في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا الذين عولجوا بالعلاج الإشعاعي أو العلاج بالحرمان من الأندروجين ؛ في نماذج الفئران ، يصل تنظيم CSF1 هذا إلى ذروته في مقاومة العلاج المكتسبة ، والتي يمكن عكسها من خلال تثبيط CSF1R. في نموذج مختلف ، لا يؤثر تثبيط CSF1R على نمو ورم الثدي أو ورم خبيث ولكنه بالأحرى يحسس الأورام للعلاج الكيميائي. وقد تورطت مستقبلات الكيموكين والكيموكين في تسلل الورم بواسطة البلاعم. وفقًا لذلك ، تعيق الأجسام المضادة التي تستهدف CCL2 أو CCL5 نمو الورم وانتشاره في العديد من النماذج قبل السريرية.

في نموذج الفأر الذي يحتوي على تنشيط مكمل مفرط ، يؤدي إعطاء أحد مضادات مستقبلات التوضيع الكيميائي C5a Anaphylatoxin (C5aR) التكميلي إلى تخفيف الالتهاب وتكوين الأورام بوساطة البلاعم. للمستقبل المقترن بالبروتين G 109A (GPR109A) تأثيرات مضادة للالتهابات على الضامة القولونية والخلايا التغصنية (DCs) وهو ضروري لتحريض تعبير IL -18 في ظهارة القولون ؛ ينشط GPR109A النياسين (فيتامين ب 3) والزبدات بكفاءة في قمع الأورام المعوية التي يسببها الالتهاب و ApcMin / plus في الفئران.

غالبًا ما تتراكم العدلات في كل من الأورام الأولية ومنافذ ما قبل النقيلة استجابةً للأوساط الالتهابية المتنوعة 184. علاوة على ذلك ، يمنع الجسم المضاد المستنفد للعدلات Ly6G بشكل فعال انتشار الخلايا السرطانية إلى الأعضاء البعيدة في الفئران 185 (الشكل 3 هـ). تساعد الجزيئات المسببة للالتهابات ، مثل مجموعة المجموعة عالية الحركة 1 (HMGB1) و IL -1 و IL -17 و G-CSF ، في تشكيل الأنماط الظاهرية للورم المعزز للورم ؛ وبالتالي ، فإن تحييد أو تثبيط هذه العوامل فعال في الحد من ورم خبيث في النماذج قبل السريرية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التثبيط الدوائي لإنزيم الأراكيدونات المولّد للليكوترين 5- ليبوكسجيناز أو الإشارات المرتبطة بمصيدة العدلات خارج الخلية (الأخير باستخدام الأجسام المضادة لـ antiCCDC25) يتداخل مع الوظائف المؤيدة للنقائل للعدلات في العديد من البيئات 188-190.

عادة ما تكون الخلايا الليفية هي المكون اللحمي الأكثر وفرة داخل الأورام الصلبة ويمكن تنشيط هذه الخلايا أثناء التهاب الأنسجة وتكوين التليف. على هذا النحو ، تشارك الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) بشكل أساسي في الالتهاب المعزز للسرطان. أظهرت علاجات استهداف CAF ، بما في ذلك الأجسام المضادة لتحييد البروتينات الليفية التنشيطية ، ومناهضات مسار CXCL12 – CXCR4 ، وحمض الريتينويك المتحول بالكامل ، و VDR ligand calcipotriol ، وعامل التعديل المناعي والمضاد للالتهابات ، وحمض أورسوديوكسيكوليك ، أنشطة مضادة للسرطان في النماذج قبل السريرية. (الشكل 3 هـ)

يُفترض أن الصفائح الدموية تعزز انتشار الخلايا السرطانية. على سبيل المثال ، يتم تثبيط تراكم الصفائح الدموية وتكوين الأوعية الدموية للورم بشكل ملحوظ باستخدام مضادات الصفيحات أو الأجسام المضادة -6 المضادة ، مما يعزز الفعالية العلاجية للباكليتاكسيل في نموذج فأر لسرطان المبيض. علاوة على ذلك ، فإن قمع تنشيط الصفائح الدموية وتجميعها باستخدام الأسبرين وكلوبيدوجريل يمكن أن يلغي الالتهاب والتسرطن المرتبط بالتهاب الكبد B أو المرتبط بـ NASH (الشكل 3 هـ).

تعزيز المناعة ضد الأورام

استخدام الأدوية التقليدية المضادة للالتهابات.

تشير الدلائل المتزايدة من الدراسات قبل السريرية إلى أن الأدوية المضادة للالتهابات التقليدية تمارس وظائف مناعية (الشكل 3 و ، ز). والجدير بالذكر أن تثبيط COX يتآزر مع تثبيط PD -1 في القضاء على أورام الفئران. ميكانيكيًا ، يضعف PGE2 المشتق من الورم التعيين الطبيعي للخلية القاتلة من النوع 1 DC التقليدي ، وبالتالي يبلغ ذروته في التهرب المناعي للورم ، والذي يمكن عكسه عن طريق العلاج بالأسبرين أو السيليكوكسيب 68،196 (الشكل 3 جم). تمشياً مع خصائصه المثبطة للمناعة ، فإن PGE2 التي تنتجها الخلايا النجمية الكبدية المسنة تضعف بشكل مباشر وظيفة الخلايا التائية في الفئران المصابة بسرطان الكبد الناجم عن نظام غذائي عالي الدهون. وفقًا لذلك ، يستعيد مضاد EP4 المناعة المضادة للأورام ويخفف من تطور سرطان الكبد في هذا النموذج. تورط PGE2 أيضًا في استقطاب M2 للبلاعم.

يؤدي الميتفورمين إلى تنشيط AMPK وبالتالي يسكت العامل المحفز لنقص الأكسجة ، وهو عامل نسخ حاسم في إحداث تعبير CD39 و CD73 على MDSCs ؛ CD39 و CD73 يتوسطان في إنتاج عامل الأدينوزين المثبط للمناعة ؛ لذلك ، قمع التعبير عن هذه البروتينات بواسطة الميتفورمين أعاد تنشيط النشاط المضاد للأورام لخلايا CD8 بالإضافة إلى T في مرضى سرطان المبيض 199 (الشكل 3 ز). ومن المثير للاهتمام ، أن تنشيط AMPK الناجم عن الميتفورمين يمكن أن يتسبب مباشرة في فسفرة PD-L1 ، مما يؤدي إلى ارتباط غير طبيعي بالجليكوزيل ، وتراكم شبكي إندوبلازمي ، وتدهور البروتين المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية ، مما يظهر آلية محتملة لزيادة نشاط الخلايا التائية ، وبالتالي فعالية العلاج المناعي 200 (الشكل FIG) . 3f). علاوة على ذلك ، لوحظ زيادة تسلل خلايا CD8 plus T والخلايا المناعية الأخرى إلى TME في المرضى الذين يعانون من ESCC الذين يتلقون جرعة منخفضة من الميتفورمين.

يمكن أن يؤدي تعديل استقلاب الكوليسترول أيضًا إلى تحفيز إشارات مستقبلات الخلايا التائية ومنع استنفاد الخلايا التائية. على وجه التحديد ، يؤدي تعطيل إسترة الكوليسترول باستخدام مثبط أسيل ترانسفيراز 1 للكوليسترول أسيل- CoA ، أفاسيميب ، إلى تعزيز التأثير المضاد للأورام لتثبيط PD -1 في النماذج قبل السريرية 202،203. علاوة على ذلك ، يمكن للعوامل التقليدية المضادة للصفائح الدموية تحسين العلاج القائم على الخلايا التائية في نماذج الفئران التي تقيد فيها الصفائح الدموية المناعة المضادة للسرطان بوساطة الخلايا التائية من خلال التكرار السائد للبروتين السكري A (GARP) - محور TGF 204 (الشكل 3 جم).

استخدام وكلاء مستهدفين.

يمكن للعوامل المضادة للالتهابات أيضًا أن تسخر الجهاز المناعي للمضيف لمحاربة السرطان وتعتمد العديد من هذه العوامل على التلاعب بلدونة الخلايا النخاعية (الشكل 3). يؤدي تثبيط CSF1R إلى استنفاد أو إعادة برمجة TAMs المثبطة للمناعة وبالتالي يحسن الاستجابات المناعية المضادة للأورام في العديد من النماذج قبل السريرية 205-208. يمكن أن تلعب TAMs أيضًا دورًا مهمًا في علاج السرطان المستند إلى الأجسام المضادة من خلال البلعمة الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة. من المثير للدهشة ، أنه عندما يتم نقل الحمض النووي للورم البلعمي ، فإن TAMs تنقل تثبيط المناعة من خلال زيادة تنظيم PD-L1 و indoleamine 2 ، 3- تعبير ثنائي أكسيد جيني (IDO) ، والذي يعتمد على تنشيط الجسيم الملتهب وإنتاج IL -1 ؛ لذلك ، فإن العلاج بجسم مضاد لـ IL -1 يحسن بشكل كبير من فعالية العلاج المضاد لـ HER2 في الفئران ذات الكفاءة المناعية التي تحمل HER2 بالإضافة إلى خلايا سرطان الثدي.

في نموذج آخر لسرطان الثدي 210 ، يؤدي النقص الجيني لتعبير IL -1 إلى زيادة نسبة DC إلى البلاعم داخل الرحم وتتآزر الأجسام المضادة لـ IL -1 مع العلاج المضاد لـ PD -1 في القضاء على الورم. استجابةً للتحفيز الالتهابي أو الانجذاب الكيميائي ، تتسلل خلايا CD11b plus Gr1 plus بشكل متكرر إلى مواقع الورم وتمارس تأثيرًا مثبطًا للمناعة في نماذج الفئران المختلفة ؛ الاستنفاد الدوائي أو عزل هذه الخلايا (التي يشار إليها عادةً باسم MDSCs) من الأورام باستخدام جسم مضاد لـ Gr1 أو مضاد CXCR1 / 2 ، على التوالي ، استعادة المناعة المضادة للأورام 211-214. وتجدر الإشارة إلى أن الإفراط في التعبير عن IL -1 أدى إلى تحريك MDSC وتنشيطه في المرحلة المبكرة من التسرطن المعدي ، وبالتالي فإن العلاج المضاد لـ IL -1 قد يمنع تطور السرطان عن طريق تحفيز دوران البيئة المثبطة للمناعة للأورام. مناديل ورقية 215.

ومن اللافت للنظر أن الدراسات التي أجريت باستخدام عينات CRC البشرية قد كشفت أن DCs الالتهابية يمكن أن تحفز IL -17- على إنتاج خلايا δT (δT17) بطريقة تعتمد على IL -23-. بالإضافة إلى IL -17 ، تفرز هذه الخلايا δT17 أيضًا TNF و IL -8 و GM-CSF ، وكلها يمكنها جذب MDSCs والحفاظ على نشاطها المثبط للمناعة ، والذي يمكن عكسه باستخدام IL -23 التعادل 216 (الشكل 3 ز). علاوة على ذلك ، في GEMM لسرطان الرئة الالتهابي ، ألغى الحصار المشترك لـ IL -23 و CCL9 الاستبعاد المناعي الناجم عن MYC وتطور الورم.

يساهم المحور C5a-C5aR في التأثيرات المثبطة للمناعة للخلايا النخاعية. على سبيل المثال ، يمكن لـ C5a المتولدة محليًا في TME تجنيد MDSCs وتعزيز إنتاجها لـ ROS وأنواع النيتروجين التفاعلية ، مما يعيق النشاط المضاد للورم لخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. قبل الإكلينيكي ، يؤدي التثبيط الدوائي أو الاستئصال الجيني لـ C5aR إلى إعاقة نمو الورم من خلال زيادة وفرة وسمية الخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. علاوة على ذلك ، فإن مضادات C5aR PMX -53 تحسن الفعالية المضادة للأورام للعلاج المناعي أو العلاج الكيميائي في نماذج الفئران المختلفة 219،220. تجري حاليًا تجربة المرحلة الأولى من الجسم المضاد أحادي النسيلة C5aR1 IPH5401 بالاشتراك مع الجسم المضاد durvalumab المضاد لـ PD-L1 في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة في مراحل متقدمة 221 (STELLAR -001 ؛ NCT03665129). تعد بروتينات نقطة تفتيش البلعمة ، مثل CD47 ، أهدافًا جديدة إضافية للعلاج المناعي للسرطان ، وقد توفر المزيد من الفرص للجمع بين العوامل المضادة للالتهابات.

بالإضافة إلى الخلايا النخاعية ، فإن خلايا CAF ، والخلايا B ، وخلايا δT ، والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول (ILC1) والخلايا التائية غير المتغيرة المرتبطة بالغشاء المخاطي يمكنها أيضًا الحد من الاستجابات المناعية المضادة للأورام في ظل ظروف التهابية معينة .191 ، 223-227 ومع ذلك ، الاستراتيجيات الالتهابية لاستهداف هذه الأنواع من الخلايا غير متوفرة ، مع استثناء محتمل لـ CAFs. على سبيل المثال ، يمكن لتثبيط CXCR4 أن يجعل الأورام تستجيب للعلاج المناعي من خلال التغلب على TME التليفية والمثبطة للمناعة في كل من طرازي HCC و PDAC.

يمكن أن يؤدي عامل نخر الورم مباشرة إلى الموت الناجم عن التنشيط للخلايا التائية ، في حين يعيق عامل عامل النمو TGF وظيفة الخلايا المناعية السامة للخلايا (الشكل 3 ز). وبالتالي ، فإن استهداف أي من هذه السيتوكينات باستخدام etanercept أو alisertib ، على التوالي ، يعزز التأثيرات المضادة للورم لـ ICIs 108،116. كما تنقل المسارات المولدة للأورام إشارات التهابية غير تقليدية لقمع الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا مباشرة. على سبيل المثال ، يؤدي فقدان مثبطات الورم APC في خلايا الورم المعوي أو PTEN في خلايا الورم الميلانيني إلى إفراز البروتين المرتبط بـ Dickkopf 2 (DKK2) ، مما يعيق تنشيط محول الإشارة ومنشط النسخ 5 (STAT5) داخل الخلايا المناعية عن طريق الارتباط إلى البروتين المرتبط بمستقبلات LDL 5 (LRP5) 230. وفقًا لذلك ، يعيد الجسم المضاد لـ DKK2 تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية التي تتسلل إلى الورم وخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ويقوي الاستجابات لتثبيط PD -1 في نماذج الفئران لهذه السرطانات.

التخفيف من حدة الآلام.

العوامل المضادة للالتهابات لها أيضا أدوار لا غنى عنها في تخفيف irAEs. كما تمت مناقشته ، فإن الاستخدام الحكيم للجسم المضاد لـ IL -6 R يمكن أن يخفف CRS المستحث بالخلايا التائية CAR T ، والتي يمكن أن تحد من القيمة العلاجية لهذا العلاج المناعي المبتكر. إن عداء IL -1 R عبر anakinra أو هندسة الخلايا CAR T قادر أيضًا على إلغاء الوفيات المرتبطة بـ CRS في نماذج الفئران 231. وبالمثل ، فإن الاستخدام الوقائي لمضادات عامل نخر الورم يمكن أن يحسن التهاب القولون المرتبط بالمناعة المرتبط بتثبيط ثنائي مضاد CTLA4 ومضاد PD -1 في نموذج فأر لسرطان القولون 108. من الأهمية بمكان أن هذه العلاجات المضادة للالتهابات يمكن أن تعزز فعالية العلاج المناعي وتطيل البقاء على قيد الحياة في النماذج قبل السريرية ، وهي خصائص مرغوبة للاستخدام السريري.

مخاطر مضادات الالتهاب المؤيدة للورم

تدعم زيادة الأدلة السريرية وما قبل السريرية النشاط العلاجي الواسع للميتفورمين عبر مجموعة واسعة من أنواع السرطان. ومع ذلك ، فقد ثبت أن الورم الميلانيني المتحور BRAF يفلت من الإجهاد المثبط للنمو الذي يفرضه الميتفورمين. ينظم فوسفاتيز DUSP6 ثنائي الخصوصية بشكل سلبي نشاط ERK في اتجاه مجرى BRAF المنشأ ، ويؤدي فرط نشاط AMPK بواسطة الميتفورمين إلى استهداف DUSP6 للتحلل وبالتالي يقوي التعبير الذي يحركه ERK لـ VEGFA ، والذي يتجاوز التأثيرات المثبطة للميتفورمين و AMPK على mTORC1 إرسال الإشارات؛ وهكذا ، يحفز الميتفورمين بشكل عكسي تكوين الأوعية ويسرع نمو الورم.

لطالما اعتبرت مثبطات mTOR (مكون كيناز في mTORC1) علاجات محتملة للسرطان. كدواء مثبط للمناعة ، تم العثور على مثبط mTOR rapamycin لتنشيط العامل المؤيد للأورام STAT3 في نموذج فأر من سرطان الكبد الدهني. ميكانيكيًا ، أدى فقدان نشاط mTORC1 الخاص بخلايا الكبد إلى تعزيز التكاثر الكبدي من خلال فرط نشاط AKT بسبب تعطيل حلقة التغذية الراجعة السلبية. هناك خطر محتمل آخر مرتبط باستخدام الميتفورمين يتعلق بالزيادات اللاحقة في المستويات المتداولة لعامل النمو / التمايز 15 (GDF15) ، والذي يؤدي إلى فقدان الوزن ويرتبط بالدنف ونتائج البقاء على قيد الحياة السيئة لدى مرضى السرطان.

مع علاج الستاتين لـ PDAC ، يمكن أن يؤدي تعطيل التخليق الحيوي للكوليسترول إلى تحفيز البروتين المرتبط بعنصر استجابة الستيرول (SREBP) - المعتمد على TGF والانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة في الخلايا السرطانية ، مما قد يعزز تطور المرض. تستخدم الجلوكوكورتيكويدات بشكل عام كعوامل مضادة للالتهابات ومثبطة للمناعة لعلاج الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج الكيميائي أو التي يسببها العلاج المناعي في المرضى المصابين بالسرطان في مراحل متقدمة. تشير بيانات omics المتعددة من نماذج xenograft المشتقة من المريض إلى أن هذه العوامل يمكنها تنشيط إشارات مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في المواقع النقيلية البعيدة ، والتي بدورها تزيد من الاستعمار النقيلي وتقلل من بقاء الفأر عن طريق تنظيم مستقبل الغشاء الناجم عن بروتين كيناز التيروزين ROR1 (المرجع 237) . إن تغلغل الخلايا السرطانية هو عملية أساسية تشارك في الانتشار النقيلي إلى الأعضاء البعيدة. وفقًا لذلك ، ثبت أن الوارفارين المضاد للتخثر يزيد من تسرب الأوعية الدموية في أورام الثدي ، والذي ترافق مع زيادات كبيرة في عدد الخلايا السرطانية المنتشرة ونقائل الرئة.

تم اختبار العوامل العلاجية الخاصة بالسيتوكين أو مستقبلات السيتوكين في تجارب إثبات المفهوم عبر العديد من أنواع السرطان ؛ ومع ذلك ، تؤكد النتائج المتناقضة على أهمية التطبيق السريري الدقيق والمزيد من الاستجواب في آليتها الجزيئية. على الرغم من الفوائد السريرية المبلغ عنها للعلاج 98 بمضادات IL -1 ، إلا أن IL -1 ضروري للترصد المناعي للسرطان في سياقات مختلفة (الشكل 4). أولاً ، يرتبط موت الخلايا المناعية في الأورام المستقرة بتنشيط DC مع آلية التهاب ملتهب سليم لإفراز IL -1 ، والذي يهيئ استجابات الخلايا التائية الخاصة بالورم 239. على العكس من ذلك ، فإن التأثيرات المضادة للسرطان لعوامل العلاج الكيميائي تضعف بالتناول المتزامن لـ IL -1 - الجسم المضاد المعادل 239.

ثانيًا ، يعتبر محور IL -1 - STAT 1- عامل تنظيم الإنترفيرون 1 (IRF1) أساسيًا لإنتاج IL -9 و IL -21 بواسطة خلايا T المساعدة 9 (TH9) ، مثل يتضح من خلال تقليل تنظيم تعبير Irf1 و Il9 و Il21 في خلايا TH9 المتسللة إلى الورم بعد العلاج بمضاد IL -1 R ؛ تم العثور على هذا المسار ليكون حاسمًا للوظائف المضادة للسرطان لخلايا TH9 في الفئران. ثالثًا ، في نموذج الماوس المعتمد على Apc لـ CRC ، فإن إشارات IL -1 R في الخلايا الظهارية والخلايا التائية لها تأثيرات مؤيدة للأورام ، بينما تتعارض إشارات IL -1 الخاصة بالخلايا النخاعية مع خلل التنسج المحفز للورم والالتهاب 241. رابعًا ، في نماذج الفئران لسرطان الثدي ، تبين أن الاستجابة الالتهابية النظامية بوساطة IL -1 - تمنع تمايز الخلايا البادئة للنقائل واستعمار الأنسجة البعيدة ، وتثبيط إشارات IL -1 R في ينتج عن موقع الورم الأولي تطور النقيلي 242.

تمشيا مع هذه النتائج قبل السريرية ، وجد أن المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي ويعبرون عن مستويات عالية من IL {0}} يتمتعون بنتائج أفضل للبقاء على قيد الحياة من أولئك الذين يعانون من انخفاض في التعبير IL -1. وبالمثل ، قد تفسر العديد من التأثيرات المخالفة للحدس النتائج السريرية المخيبة للآمال التي تحققت حتى الآن مع العوامل التي تستهدف CSF1R. على سبيل المثال ، في GEMM للورم الأرومي الدبقي ، تنتج الضامة التي تستمر بعد تثبيط CSF1R عامل نمو يشبه الأنسولين 1 (IGF1) ، والذي يمكن أن يؤدي إلى تكرار الورم من خلال تنشيط PI3K. من المثير للدهشة أن تثبيط CSF1R يمكن أن يؤثر أيضًا على CAFs ، وعلى وجه الخصوص ، يتسبب في أن تعبر هذه الخلايا عن chemokine CXCL1 الخاص بالخلايا المحببة ، والذي يبدأ دائرة مثبطة للمناعة.

تشير الدلائل المقنعة من التحليلات المستندة إلى خلية واحدة لـ CRCs من الفئران إلى أن عداء CSF1R يستنفد مجموعات الخلايا النخاعية الالتهابية F4 / 80hi مع تجنيب أولئك الذين لديهم خصائص مؤيدة لتولد الأوعية والمناعة. في نماذج الفئران لسرطان الثدي ، يقلل العلاج بمضاد CCL2 من وفرة TAMs والنقائل عن طريق الاحتفاظ بالوحيدات الالتهابية في نخاع العظم ، ولكن ينتج عن وقف هذا العلاج تأثير ارتداد مميت بوساطة IL -6 و VEGF إفراز 244.

من المتصور أن استراتيجيات استهداف العدلات قد يكون لها أيضًا فعالية مضادة للسرطان ضعيفة لأن العدلات لها أنشطة تحفيز مناعي في سيناريوهات معينة. وبالمثل ، قد يعزز النظام التكميلي الاستجابات السريرية للعديد من علاجات السرطان ، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة واللقاحات والعلاج الإشعاعي ، الذي يذكرنا بالمخاطر المرتبطة بالعلاجات المستهدفة التكميلية. قد يؤدي استنفاد CAFs أيضًا إلى التهرب المناعي ، على سبيل المثال ، عن طريق زيادة وفرة الخلايا التائية التنظيمية في TME لـ PDAC.

يُعتقد أن مضادات الأكسدة تمارس تأثيرات مضادة للسرطان بسبب التداخل في إشارات الأكسدة والاختزال المؤيدة للأورام. ومن المفارقات ، في بعض النماذج قبل السريرية ، أن العلاجات المضادة للأكسدة تسرع من تطور الورم والورم الخبيث من خلال تعطيل مثبطات الورم أو إعادة البرمجة الأيضية 249-252 ، مما يعكس النتائج التي لوحظت في البيئة السريرية 143.

بالنظر إلى التقاطعات الجزيئية الواسعة والتداخلات ، والقدرة على التكيف الخلوي ، والسياق الخاص بالأعضاء ، قد يؤدي العلاج المضاد للالتهابات الذي يستهدف عامل تعديل مناعي واحد إلى تطور الورم أو إعادة تشكيل TME. يجب أن تؤدي النتائج المتناقضة التي نوقشت أعلاه معًا إلى توخي الحذر بشكل خاص عند ترجمة العلاجات المضادة للالتهابات إلى استخدام إكلينيكي.

الاستنتاجات

حتى الآن ، تم استخدام العديد من الأدوية والعقاقير المرشحة قبل السريرية والسريرية على حد سواء للحد من حالات الالتهاب التي تغذي تطور السرطان وتطوره. قدمت العديد من الدراسات قبل السريرية رؤى ثاقبة للآليات الكامنة وراء التفاعلات المعقدة بين السرطان والالتهاب والمناعة ، والتي يجب أن تؤدي في النهاية إلى علاجات سرطان أكثر ابتكارًا مضادة للالتهابات تصل إلى العيادة. بالنظر إلى التطورات الموضحة هنا ، يجب أن يكون الباحثون وعلماء الأورام الذين يعملون معًا قادرين على تطوير استراتيجيات ناجحة لتثبيط الالتهاب المرتبط بالسرطان وجعل مثل هذا النهج بمثابة إقامة رئيسية لعلاج السرطان الحديث. حتى الآن ، أثبتت الاستراتيجيات المضادة للالتهابات فعاليتها في الوقاية من السرطان ، وقد أدت العقاقير التقليدية مثل الأسبرين إلى انخفاض أكبر بكثير في معدل وفيات السرطان مقارنة بالعلاجات المستهدفة الجديدة والأكثر تطورًا. نظرًا لفهمنا المحسّن لـ TME وأدوات البحث والنماذج الحيوانية ، نأمل أن تتقدم العديد من العلاجات المضادة للالتهابات في العيادة في العقد القادم وتثبت فعاليتها في الوقاية من السرطان أو علاجه.

توفر الروابط العديدة والمتنوعة بين السرطان والالتهاب فرصًا علاجية ، خاصةً عندما يتم توسيع مفهوم "الالتهاب" ليشمل العدوى الفيروسية والبكتيرية والفطرية. ومع ذلك ، لا تزال هناك العديد من العقبات والشكوك في كل خطوة من خطوات ترجمة العامل المضاد للالتهابات إلى استخدام إكلينيكي. أولاً ، ما إذا كانت الزوائد الالتهابية المحددة في النماذج قبل السريرية قابلة للاستهداف وقابلة للدواء لا تزال غير واضحة. ثانيًا ، يمثل عدم تجانس وليونة TME مشاكل في استهداف سيتوكين واحد أو حتى نوع خلية واحدة. من الصعب أيضًا التنبؤ بآثار حلقات التغذية الراجعة السلبية المعطلة وتفعيل المسارات التعويضية. ثالثًا ، نظرًا لأن المرضى المصابين بالسرطان يتم تخصيصهم عادةً للعلاجات التقليدية ، فهناك حاجة لتحديد أهداف التهابية أكثر تحديدًا تكون مسؤولة عن مقاومة العلاج أو الأحداث الضائرة.

رابعًا ، على عكس العلاجات المستهدفة الأخرى ، لا توجد مؤشرات حيوية قابلة للتطبيق سريريًا لاختيار العوامل المضادة للالتهابات وتقييم آثارها المضادة للسرطان. خامسًا ، لا يزال يتعين تحديد تأثيرات العوامل الداخلية ، مثل عمر المريض والجراثيم ، على حجم الاستجابات الالتهابية ونتائج العلاجات المضادة للالتهابات. والجدير بالذكر أن تكوين الجراثيم يؤثر على فعالية العلاج المناعي ، مما يشير إلى أنه يمكن الاستفادة من التدخلات الميكروبية لتحسين الوقاية من السرطان أو علاجه. بحكم الضرورة ، سيتطلب تحديد نموذج علاجي للعلاجات المضادة للالتهابات برامج صيدلانية محسنة بالإضافة إلى نماذج حيوانية مناسبة وتصميمات التجارب السريرية. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن توفر التحليلات التكاملية عالية الدقة التي تستخدم تقنيات متعددة omics و / أو أحادية الخلية و / أو مكانية رؤى أعمق للاستجابات العلاجية المحلية والعواقب الخلوية والجزيئية الدقيقة للعلاجات المضادة للالتهابات. أخيرًا ، قد يكون نشر أنظمة شخصية متعددة العوامل ومضادة للالتهابات في عصر العلاج المناعي مفتاحًا آخر لعلاج السرطان.

المواد التكميلية

راجع إصدار الويب على PubMed Central للحصول على المواد التكميلية.

شكر وتقدير

يتم دعم عمل المؤلفين من خلال المنح المقدمة من البرنامج الوطني للبحث والتطوير في الصين (2016YFC0905900 إلى BS) ، وبرنامج مفتاح الدولة لمؤسسة العلوم الطبيعية الوطنية (81930086 إلى BS ؛ 81871970 و 81672801 إلى JH) والمعاهد الوطنية للصحة الأمريكية (U01AA027681 ، R01CA211794 ، R01CA234128 ، P01CA128814 ، R01CA198103 ومنحة أبحاث برج السرطان إلى MK). يتم دعم عمل JH أيضًا من خلال برنامج Hundred Talent التابع لجامعة Sun Yat-sen. تمت صياغة الأرقام في هذه المراجعة بمساعدة الدكتور هايان زانج (مركز السرطان بجامعة صن يات صن).

مراجع

1. Greten FR & Grivennikov SI الالتهاب والسرطان: المحفزات والآليات والعواقب. المناعة 51 ، 27-41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI و Greten FR و Karin M المناعة والالتهابات والسرطان. الخلية 140 ، 883-899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A الالتهاب والسرطان: عودة إلى Virchow؟ لانسيت 357 ، 539-545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI و Charles KA و McMillan DC و Clarke SJ وفعالية العلاج المرتبطة بالسرطان. لانسيت أونكول. 15 ، e493-e503 (2014). [في النشر: 25281468]

5. Yang JD وآخرون. نظرة عالمية لسرطان الخلايا الكبدية: الاتجاهات والمخاطر والوقاية والإدارة. نات. القس جاسترونتيرول. هيباتول 16 ، 589-604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. تأثير التطعيم ضد فيروس الورم الحليمي البشري وفحص عنق الرحم على القضاء على سرطان عنق الرحم: تحليل النمذجة المقارنة في 78 دولة منخفضة الدخل والبلدان ذات الدخل المتوسط ​​الأدنى. لانسيت 395 ، 575-590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C و Santucci C و Gallus S و Martinetti M & La Vecchia C Aspirin وخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وسرطانات الجهاز الهضمي الأخرى: تحليل تلوي محدث حتى عام 2019. آن. أونكول 31 ، 558-568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N ، Martel M ، Toes-Zoutendijk E ، Barkun AN & Bardou M التطورات الحديثة في الممارسة السريرية: الوقاية الكيميائية من سرطان القولون والمستقيم في السكان المعرضين للخطر. القناة الهضمية 69 ، 2244-2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. شي واي وآخرون. استهداف تفاعل الباراكرين بوساطة LIF لعلاج سرطان البنكرياس ومراقبته. Nature 569 ، 131-135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A وآخرون. يتسبب عقار IL -23 الذي تفرزه الخلايا النخاعية في الإصابة بسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء. Nature 559 ، 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E و Smyth MJ و Dougall WC و Teng MWL أدوار محور RANKL-RANK في المناعة المضادة للأورام - الآثار المترتبة على العلاج. نات. القس كلين. أونكول 15 ، 676-693 (2018). [في النشر: 30232468]

12. Quail DF et al. اكتسبت البيئة المكروية للورم مقاومة لتثبيط CSF -1 R في الأورام الدبقية. Science 352، aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. تُعلِم التحليلات أحادية الخلية آليات العلاجات التي تستهدف النخاع الشوكي في سرطان القولون. الخلية 181 ، 442-459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D علم المناعة وتطور الورم: تواريخ متشابكة. مناعة 52 ، 55-81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas deux: السيطرة على المناعة المضادة للورم عن طريق الالتهابات المرتبطة بالسرطان. المناعة 51 ، 15-26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA السمات المميزة للسرطان: الجيل القادم. الخلية 144 ، 646-674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm