استهداف بروتين S100B كمؤشر حيوي بديل ودوره في الاضطرابات العصبية المختلفة الجزء 1

خلاصة:

الاضطرابات العصبية (ND) هي مضاعفات مرتبطة بالجهاز العصبي المركزي (CNS) تنشأ من الإجهاد التأكسدي المعزز، وفشل الميتوكوندريا، والإفراط في التعبير عن البروتينات مثل S100B.

مع شيخوخة السكان، أصبحت المشاكل الصحية للمسنين أكثر أهمية. ومن بينها، يعد فشل الميتوكوندريا أحد المشاكل الصحية التي تقلق كبار السن كثيرًا. لا يؤثر فشل الميتوكوندريا على الوظائف الجسدية فحسب، بل قد يضر الذاكرة أيضًا.

الميتوكوندريا هي مادة عضوية في الخلايا، وظيفتها تحويل الطاقة الموجودة في الغذاء إلى طاقة كيميائية قابلة للاستخدام في أنشطة الحياة الخلوية. سيؤدي فشل الميتوكوندريا إلى عدم كفاية الطاقة ويؤدي بسهولة إلى انخفاض الوظائف الجسدية، مثل القدرة الحركية والمناعة والذاكرة.

ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن فشل الميتوكوندريا لا يضر الذاكرة بالضرورة. هل يؤثر ذلك على الذاكرة فقط عندما تكون درجة الضرر الذي يلحق بالميتوكوندريا أكثر خطورة؟ سوف تتأثر أنواع مختلفة من الذاكرة بدرجات متفاوتة. على سبيل المثال، ستتأثر الذاكرة المكانية والذاكرة الظرفية بشكل أكبر.

ومع ذلك، حتى في مواجهة التأثير السلبي لفشل الميتوكوندريا على الذاكرة، لا ينبغي لنا أن نشعر بالإحباط. ونظرًا لتطور التكنولوجيا الطبية الحديثة إلى حد ما، فإنها يمكن أن تساعدنا بشكل فعال في التعامل مع مشكلة فشل الميتوكوندريا. على سبيل المثال، النظام الغذائي السليم وممارسة الرياضة يمكن أن يخفف من آثار فشل الميتوكوندريا. كما يعد التحفيز الكهربائي والعلاج الدوائي من العلاجات الفعالة أيضًا.

لذلك، يجب علينا الحفاظ على موقف إيجابي، واتباع نمط حياة صحي، والبقاء في صحة جيدة، ومنع المشاكل الصحية الناجمة عن فشل الميتوكوندريا والتعامل معها بشكل فعال، للحفاظ على ذاكرة جيدة ونوعية الحياة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة طرق تحسين ذاكرتك

S100B عبارة عن بروتين حلزوني حلقي مع مجال ربط الكالسيوم المرتبط باضطرابات عصبية مختلفة من خلال تنشيط مسار MAPK وزيادة تعبير NF-kB مما يؤدي إلى بقاء الخلية وتكاثرها وتنظيم الجينات.

يلعب بروتين S100B دورًا حاسمًا في مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والتصلب المتعدد، والفصام، والصرع لأن التعبير العالي عن هذا البروتين يستهدف الخلايا النجمية بشكل مباشر ويعزز الالتهاب العصبي. في ظل الظروف العصيبة، ينتج S100B تأثيرات سامة من خلال مستقبلات ربط المنتجات النهائية للجليكيشن المتقدمة (AGE).

يتوسط S100B أيضًا في الحماية العصبية، ويقلل من دبقية الخلايا الدقيقة، ويقلل من التعبير عن عامل نخر الورم (TNF-alpha) ولكن هذه آليات تعتمد على التركيز. إن زيادة مستوى S100B مفيد لتقييم إطلاق علامات الالتهابات، وأكسيد النيتريك، وفقدان الخلايا العصبية المعتمدة على الإثارة.

تلخص المراجعة الحالية دور S100B في الاضطرابات العصبية المختلفة والتدابير العلاجية المحتملة للحد من انتشار الاضطرابات العصبية.

الكلمات المفتاحية: S100B، الاضطرابات العصبية، الخلايا النجمية، السيتوكينات الالتهابية، الدبقية الصغيرة، عامل نخر الورم.

1. المقدمة

تتميز الاضطرابات التنكسية العصبية بخلل وظيفي انتقائي وفقدان تدريجي لمجموعات الخلايا العصبية المرتبطة بالبروتين المتغير مرضيًا والذي يترسب بشكل رئيسي في الدماغ والحبل الشوكي [1].

يعد ترسب البروتينات الليفية خارج الخلية وداخل الخلايا والإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا من السمات المرضية الرئيسية للعديد من الاضطرابات العصبية المختلفة.

تتم الإشارة إلى الإجهاد التأكسدي من خلال الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي يمكن أن تسبب طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا، وتدمير السلسلة التنفسية، وتغيير نفاذية الغشاء، والتأثير على توازن الكالسيوم وأنظمة حماية الميتوكوندريا [2].

أثناء الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يتحول 1-5% من الأكسجين إلى أنواع الأكسجين التفاعلية، وبالتالي تشير معظم التقديرات إلى أن غالبية أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا يتم إنتاجها من الميتوكوندريا.

يتم إنتاج جذور فوق أكسيد الميتوكوندريا بشكل أساسي في سلسلة نقل الإلكترون (ETC)، وهي المركبان الأول والثاني. المركب III هو الموقع الرئيسي لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في ظل ظروف التمثيل الغذائي الطبيعية، ونتيجة لهذا، يمكن للجذور الحرة أن تهاجم مباشرة السلسلة التنفسية للميتوكوندريا [3]. عندما تهاجم الجذور الحرة الحمض النووي للميتوكوندريا، يمكنها تضخيم الإجهاد التأكسدي عن طريق تقليل التعبير عن البروتينات المهمة التي تعتبر مهمة لنقل الإلكترون؛ وينتج عن هذا حلقة مفرغة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وخلل تنظيم الأعضاء الذي يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج [4].

علاوة على ذلك، فإن ETC عرضة بشكل خاص للضرر الناتج عن NO وONOO. تؤدي أكسدة ونترات البروتين في ETC إلى تغيير وظيفة العديد من الإنزيمات الأيضية [5]. قد يؤدي التعرض المزمن لـ ROS إلى تلف مؤكسد للميتوكوندريا والبروتينات الخلوية المختلفة والأحماض النووية والدهون، وقد يؤدي التعرض الحاد لـ ROS إلى تعطيل المجمعات I و II و III، مما يؤدي إلى إيقاف إنتاج طاقة الميتوكوندريا مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية [6 ].

يعد أكسيد النيتريك (NO) ناقلًا خلويًا ثانويًا رئيسيًا، حيث يثبط تركيز النانومولار نشاط إنزيم السيتوكروم أوكسيديز (المركب الرابع)، ويضعف استقلاب الميتوكوندريا، ويساهم في تكوين الجذور الحرة.

يتفاعل NO مع هذه الجسيمات الأنيونية سالبة الشحنة لتكوين البيروكسينيتريت، وهو عامل سام للخلايا أكثر ضررًا من NO ووسيط لتلف الأنسجة الوعائية وسبب موت الخلايا العصبية. في العقود الماضية، تم ربط هذه الجسيمات الحرة بقوة بالاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) [7].

يحتاج حوالي 90%-95% من إجمالي إنتاج أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بين الخلايا الهوائية إلى الأكسجين. إن تخليق ATP عبر السلسلة التنفسية للميتوكوندريا هو نتيجة نقل الإلكترون عبر اقتران الفسفرة المؤكسدة بالميلاتونين والميتوكوندريا والطاقة الحيوية الخلوية [8].

يتم تحييد أيونات الأكسيد الفائق المنتجة بواسطة أنظمة الأكسدة والاختزال داخل الميتوكوندريا التي تقاوم الضرر التأكسدي وتحسن إنتاج ATP. إن شيخوخة الميتوكوندريا التالفة والأمراض التنكسية العصبية ليست قادرة على تلبية الطلب المطلوب من الطاقة وتتسبب في نهاية المطاف في موت الخلايا العصبية.

الكمية الكبيرة من NO التي يتم إطلاقها من الخلايا الدبقية من خلال التعبير عن iNOS بعد تحفيزها تعتبر سامة للأعصاب لأنها تحفز الإجهاد التأكسدي، والسمية المثيرة، واختلال وظيفي في الميتوكوندريا [9].

في إحدى الدراسات التي تم الإبلاغ عنها عند مقارنة ميتوكوندريا دماغ الجرذان الكبيرة في السن مع تلك الموجودة في الجرذان الصغيرة، تم العثور على انخفاض كبير في مضادات الأكسدة ونشاط ديسموتاز الفائق أكسيد، وذلك بسبب الإصابة التأكسدية المفرطة للبروتينات والدهون وانخفاض أنشطة الميتوكوندريا المعقدة I و IV و V. .

NO هو مثبط متعدد الأهداف للفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ويمنع المركبين I و II بشكل أكثر وضوحًا [10]. ينتمي بروتين S100B إلى عائلة مطفرة تضم 25 عضوًا (مثل كالمودولين / بارفالبومين / تروبونين C) وتم تسميته بسبب قابليته للذوبان في محلول مشبع 100% من كبريتات الأمونيوم عند درجة حموضة محايدة.

كان العضو الأول في هذه العائلة هو الخليط غير المجزأ من بروتينين S100A1 وS100B [11-13). من الناحية الهيكلية، يتكون بروتين S100B من بروتينين مرتبطين بالكالسيوم حلزون ألفا وحلقة حلقية يشاركان في تكوين الهيكل الخلوي والتكاثر الخلوي [14].

تساعد الأعضاء الأخرى في بروتين S100B مثل S100A1 وS100A8 على التحكم في الوظائف متعددة الخلايا مثل التواصل بين الخلايا ونمو الخلايا وتقلص عضلة القلب عن طريق إطلاق الكالسيوم الناجم عن الكالسيوم (CICR) المتتالي [15]. يتم بدء الإشارات داخل الخلايا لهذه البروتينات بواسطة محفزات خارج الخلية عبر التفاعل مع البروتينات الخلوية المختلفة المعروفة باسم البروتينات المستهدفة [16].

المستقبل المستمر لتنشيط المنتج النهائي للجليكيشن المتقدم (RAGE) بواسطة S100B بتركيز ميكرومولار ينتج جذور الأكسجين بكميات عالية تؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن هذا التركيز من أجل تنظيم iNOS للحث على إطلاق موت الخلايا العصبية والدبقية المعتمد على NO وNO، وتسهيل موت الخلايا العصبية بوساطة الغلوتامات، وتنظيم تعبير COX-II في الخلايا الدبقية الصغيرة، وزيادة إنتاج ROS في الخلايا العصبية واعتقال الخلايا الدبقية الصغيرة. دورة الخلية [17].

في الفئران، يتم تحفيز iNOS بواسطة S100B بشكل أساسي في الخلايا النجمية القشرية عبر مسار نقل الإشارة الذي يتضمن تنشيط عامل النسخ NF-kB. تم تأكيد تنشيط NF-kB عن طريق إزاحة الوحدة الفرعية p65 NF-kB وتحفيز نشاط النسخ NF-kB [18]. علاوة على ذلك، يؤدي الإجهاد التأكسدي الناتج عن إنتاج ROS إلى حدوث طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا، وخلل في الجهاز التنفسي للميتوكوندريا، وتغييرات في نفاذية الغشاء، ويؤثر على توازن الكالسيوم والنظام الدفاعي للميتوكوندريا.

تؤدي جميع التعديلات المذكورة إلى تطور أمراض التنكس العصبي، مثل مرض الزهايمر، وداء باركنسون، والتصلب الجانبي الضموري [5]. وقد أفاد العلماء أن بروتين S100B يتحكم في تنشيط البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP)، وبلمرة التوبولين، وإصلاح الحمض النووي [19] .

GFAP هو بروتين خيوط وسيطة مميزة (IF) في الخلايا النجمية، وهي نوع من الخلايا الدبقية الكبيرة في الجهاز العصبي المركزي التي تتحكم في توازن الدماغ في الحالة الصحية والمرضية. من المفترض أن تكون الخلايا النجمية نمطًا ظاهريًا تفاعليًا في حالات الصدمة العصبية الحادة، ونقص التروية، واضطرابات التنكس العصبي. تعمل هذه الخلايا النجمية على تنشيط حماية الخلايا التي تحفز الانجذاب الكيميائي، وإطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات من خلال إشارات NF-k وp38MAPK [20].

براندت وآخرون. في عام 2017 أثبت أن الخلل الوظيفي للأنيبيبات الدقيقة يرتبط ببعض الأحداث التنكسية مثل ضعف التشابك العصبي المرتبط بفقدان العمود الفقري التغصني، وتبسيط التغصنات المرتبط بمدى استقرار الأنابيب الدقيقة وموت الخلايا الذي يوفر هدفًا مفيدًا لمنع العديد من عمليات التنكس في مرض الزهايمر [21] ].

يلعب بروتين تاو المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة دورًا مهمًا في تثبيت تجميع الأنابيب الدقيقة والتشكل الخلوي. في مرض الزهايمر، يتم تجميع بروتينات تاو المفرطة الفسفرة في خيوط حلزونية مقترنة وتتراكم في الخلايا العصبية مع تشكيل التشابك الليفي العصبي. أي خلل في تنظيم بروتين S100B، الكينازات، وفوسفات البروتين هو السبب المباشر لفرط فسفرة تاو [22]. لذلك، قد يكون مثبط بروتين S100B أو تنظيمه السفلي مفيدًا لمنع اعتلال التاووباثي في ​​مرض الزهايمر.

يتم التحكم في إطلاق بروتين S100B في الجسم عن طريق الإجهاد الأيضي مثل نقص الأكسجة أو الحرمان من الجلوكوز خلال مرحلة نمو الخلايا النجمية. يتم تحفيز الإطلاق استجابة للمحفزات الخارجية مثل 5HT، والغلوتامات، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات (IL-1 بيتا وTNF-alpha)، والببتيدات الأميلويد، وحمض الليسوفوسفاتيديك، ومضادات الأكسدة النباتية الطبيعية (إيبيكاتشين وريسفيراترول) وبزيادة تركيز الكالسيوم [23].

في مرض باركنسون، تؤدي الزيادة في تعبير كاسباس -3 وتفعيل iNOS إلى موت خلايا الدوبامين وإنتاج أجسام موت الخلايا المبرمج [24، 25]. وبالمثل، يتسبب أكسيد النيتريك المنطلق بواسطة S100B في خضوع الخلايا النجمية لموت الخلايا المبرمج [26].

أثناء المرض، تبدأ بروابط S100B وalpha-beta وAGEs وRAGE مثل TRR وHMGB1 وS100A6 وS100A8/A9 وS100A12 في التراكم في الخلية العصبية، وهي أكثر انتشارًا في الخلية الدوبامينية.

يؤدي إفراز S100B والتنشيط المزمن لـ RAGE المرتبط بالعلامات المرضية العصبية مثل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ROS و NFTformation وتنكس الخلايا العصبية وموت الخلايا المبرمج العصبي إلى ضعف إدراكي [27].

في الفصام، يؤدي إطلاق S100B بعد الخلايا الدبقية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الليمفاوية CD8+ إلى تعزيز مستوى السيتوكينات وهو علامة مقترحة لخلل الخلايا الدبقية. علاوة على ذلك، يظهر S100B أيضًا خصائص تشبه الأديبوكين وقد يصبح غير متوازن في مرض انفصام الشخصية بسبب اضطراب إشارات الأنسولين التي تطلق أيضًا أحماض دهنية مجانية من الأنسجة الدهنية [28].

يتأثر التعبير عن S100B بالشيخوخة. في الأدبيات المتوفرة، وجد الباحث تغيرات مرتبطة بالعمر في تعبير S100 في الأنواع المختلفة.

اقترح بعض المؤلفين زيادة في التعبير عن S100 في قشرة الدماغ والحصين عن طريق تنشيط الخلايا النجمية مع تقدم العمر [29]. أظهرت دراسة ما بعد الوفاة أن عدد الخلايا والأنسجة الإيجابية لـ S100B والتي تتكون من S100B mRNA وبروتين S100B يزداد مع تقدم العمر. في حالة الإفراط في التعبير عن S100، يعزز البروتين إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات، والتي لها تأثير ضار وتساهم في موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية والدبقية [30].

بالإضافة إلى ذلك، فإن الحصين معرض بشكل خاص للشيخوخة، مما قد يساهم في اضطراب التعلم المكاني، في حين أن مناطق الدماغ الأخرى، مثل PAG، يمكن أن تعمل بشكل صحيح. من المحتمل أن تكون هذه الاضطرابات العصبية ناجمة عن عمليات تعتمد على الكالسيوم، والتي تؤثر على الاكتئاب طويل الأمد (LTD) والتحفيز طويل الأمد (LTP) [31].

في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، لوحظ وجود خلايا نجمية شديدة التفاعل تحيط باللويحات العصبية في الفص الصدغي. كان لهذا البروتين أيضًا تفاعل متزايد في المرضى الذين يعانون من متلازمة داون [32]. في أجزاء القشرة والحصين من الدماغ، لوحظت تغيرات مرتبطة بالعمر والجنس في تعبير S100.

وقد أظهرت الدراسات أنه في إناث الجرذان في بداية مرحلة الراحة من العملية المنتظمة، لوحظ الحد الأقصى للتعبير عن S100، بينما في ذكور الجرذان، لوحظ في بداية مرحلة النشاط الحركي [33].

زادت الفئران الأكبر سنا من التعبير البروتيني مقارنة بالفئران الصغيرة. وعلاوة على ذلك، فقد لوحظت اختلافات كبيرة في S100 ضمن الاختلافات في منطقة الدماغ في الجرذان. وقد وجدت بعض التقارير أن الفئران SAMP لديها زيادة في مستوى S100B في الحصين والقشرة الدماغية مقارنة بالفئران المسيطرة [34]. وأوضح استنتاج البيانات المتاحة أن التعبير عن S100B يتأثر بالشيخوخة.

وبصرف النظر عن S100B، فإن البروتينات الأخرى المرتبطة بالكالسيوم (CaBPs) من عائلة EF هي البارفالبومين، والكالريتينين، والكالبيندين، والتي وظائفها في الخلايا العصبية غير معروفة. لكن هذه البروتينات لها اهتمام كبير بالتشريح العصبي وعلم الأمراض العصبية حيث ثبت أن الكيمياء المناعية للبارفالبومين والكالريتينين والكالبيندين تساعد في توصيف المجموعات السكانية الفرعية للخلايا العصبية في الجهاز العصبي كيميائيًا ومورفولوجيًا [35].

وقد أوضحت تقارير مختلفة أن CaBPs تشارك في العديد من الأنشطة، بما في ذلك إشارات الخلية، وامتصاص الكالسيوم ونقله، وحركية الخلية، والقبول داخل الخلايا. أظهرت التجارب الحديثة أن CaBPs داخل الخلايا هي طرق مهمة في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي للتحقيق في تصنيف الخلايا العصبية [36].

تحتوي هذه البروتينات على نطاقات EF مختلفة حيث يحتوي البارفالبومين على 3 مجالات، ويحتوي كل من الكالريتينين والكالبيندين على 6 مجالات مع ارتباط 3 و5 و4 أيونات من الكالسيوم، على التوالي [37].

تتمتع جميع هذه الـ CaBPs الثلاثة بقدرة قوية على ربط الكالسيوم، على الرغم من أن حركيتها تبدو مختلفة، على سبيل المثال، يتم الإبلاغ عن حركية الارتباط البطيء في حالات البارفالبومين. تم الإبلاغ عن مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا العصبية للتعبير عن هذه CaBPs.

بشكل رئيسي، الخلايا المناعية لهذه البروتينات هي عصبونات داخلية غير هرمية ملساء وتشارك في العديد من الدوائر القشرية متعددة الأوجه التي قد تختلف حسب المنطقة القشرية أو النوع أو الطبقة التي توجد فيها [38]. في العصبونات الداخلية القشرية الحديثة، يتم توطين الناقل العصبي المثبط GABA مع هذه الـ CaBPs الثلاثة جنبًا إلى جنب مع سينسيز أكسيد النيتريك والببتيدات العصبية [39].

من بين العصبونات الداخلية GABAergic، هناك البارفالبومين الذي يتم التعبير عنه بواسطة خلايا سلة الحصين والقشرة، وخلايا بوركينجي المخيخية، والكالبيندين الذي تعبر عنه خلايا بوركينجي في المخيخ، والمجموعات الفرعية للحصين [35، 40]، والخلايا العصبية الهرمية CA1 الخارجية [41]، وكذلك المجموعات القشرية. تم العثور على الكالريتينين في البداية في شبكية العين، والخلايا العصبية الداخلية للقشرة [42]، وكذلك في الحصين مع الخلايا الحبيبية في المخيخ [33].

وقد لوحظ أن الخلايا العصبية التي تعبر عن CaBPs معينة يمكن أن تكون أكثر عرضة للتنكس العصبي. يميل تأثير تعبير CaBP على الحساسية العصبية إلى الاعتماد بشكل كبير على المرض أو نموذج المرض التجريبي، حيث يمكن أن تلعب شدة إصابة الدماغ، وكذلك مسار ارتفاع الكالسيوم المحدد دورًا مهمًا [35، 43].

هناك أيضًا العديد من العوامل الأخرى المشاركة في تقييم حساسية الخلايا العصبية المختلفة للانحلال، بما في ذلك، اتصالات دوائرها، وشبكة الدعم الغذائي، والمدخلات المتشابكة النسبية لمستقبلات NMDA خارج التشابك العصبي، بالإضافة إلى احتياجاتها من الطاقة [40].

يرتبط التعبير العالي عن CaBPs بمعدلات تدفق عالية من الكالسيوم وإطلاقه داخل الخلايا. يمكن أن تكون هذه الخلايا العصبية نفسها أيضًا أكثر عرضة لخطر الانحطاط بسبب متطلبات الطاقة العالية.

علاوة على ذلك، فإن فهم العوامل التي تنظم تعبير CaBP وكيف تنظم الخلايا العصبية هذا في ظل الظروف الفيزيولوجية المرضية يمكن أن يسمح بتطوير استراتيجيات الحماية العصبية [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com