نظام الدوبامين: رؤى بين الكلى والدماغ Ⅲ

تعديلات الدماغ DA في النماذج الحيوانية

الالحد من الترشيح الكلوي في مرض الكلى المزمنيؤدي إلىتراكم المحاليلوالتي عادة ما تفرز في الدم: السموم اليوريمي. قد يكون هذا الأخير مرتبطًا بـالمظاهر العصبية[124]. في عام 2012، تم تحديد 146 مادة مذابة لاحتباس اليوريمي من قبل مجموعة عمل السموم اليوريميية الأوروبية (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/)، وتم تصنيفها إلى مركبات صغيرة قابلة للذوبان في الماء، ومركبات مرتبطة بالبروتين، وجزيئات وسيطة. (الببتيدات) في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن.

تتوفر عدة نماذج حيوانية من مرض الكلى المزمن لدراسة السموم اليوريميية وآثار الدماغ. تم اختبار عدد قليل منهمالأداء المعرفيونظام دا. هنا، سوف نناقش بإيجاز البيانات من ما يلينماذج من CKD: (i) استئصال الكلية بنسبة 5/6، (ii) نظام غذائي غني بالأدينين، (iii) ملح DOCAحيوانات ارتفاع ضغط الدم، (رابعا) حقن دوكسوروبيسين، (ت)حيوانات مريضة بالسكر,(السادس) نماذج حيوانية BBS. علاوة على ذلك، (السابع) سنناقش قريبًا تأثيرات السموم البوليمية المحقونة في النماذج الحيوانية على الخلايا العصبية DA.

تركيبة عشبية جديدة - طريقة طبيعية لعلاج مرض الكلى المزمن

1.استئصال الكلية الكلويةله تأثير ضئيل على بافراز الدماغ، DA، أو السيروتونين [125]. ومع ذلك، أظهرت السينابتوسومات الدماغية من الحيوانات التي خضعت لاستئصال الكلية انخفاض Vmax من هيدروكسيلاز التيروزين (TH)، وهي خطوة الحد من معدل الإنزيم لتخليق DA [126]. علاوة على ذلك، تظهر الحيوانات التي تم استئصال الكلية تغيرًا في نشاط الدماغ (مفهرسًا بتعبير cFOS) في SN، حيث توجد الخلايا العصبية DA [127]. على النقيض من ذلك، أظهرت الفئران المستأصلة الكلية زيادة ملحوظة في إفراز النورإبينفرين في الدماغ وDA [128].

2. نظام غذائي غني بالأدينين، نموذج لـ CKD، لم يعدل تلطيخ TH في الدماغ المتوسط ​​وفي الجسم المخطط [129].

3. أظهرت الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الكلوي وملح DOCA انخفاضًا طفيفًا في أنشطة TH وDA-beta-hydroxylase في الدماغ [130].

4. أنتجت حقنة واحدة من دوكسوروبيسين (نموذج لـ CKD) تثبيط نشاط نظام DA خاصة في الحصين، مع اضطرابات محتملة في الوظائف المعرفية [131].

5. النماذج الحيوانية لمقدمات مرض السكري مثل الفئران المعدلة وراثيا PED/PEA وPrep1 KO تطور شكلاً من المتلازمة الشبيهة بالباركنسون [102، 103] وتعديلات في النظام الفرعي الدوبامين، أي الجهاز الشمي [106]، كما هو الحال يحدث في حالات العجز الشمي التي لوحظت في كل من PD [107، 108] وCKD [109].

6. تؤدي طفرة BBS إلى ضعف إدراكي لأمراض الكلى وتغيير الاتجار بمستقبلات DA [121-123].

7. الهوموسيستين، وهو سم يوريمي مهم [132]، هو أيضًا أحد منتجات تحلل DA [133]. في العمليات النجمية الشريطية للفئران البالغة، يمكن أن تتفاعل مستقبلات الأدينوزين (A2A) وDA (D2) لتكوين مركب A2A-D2 الذي يعدل إطلاق الغلوتامات. في الواقع، لقد ثبت أنه بالإضافة إلى تثبيط تنشيط A2A، يمكن أن يثبط هوموسيستين البلازما أيضًا تأثير مستقبلات DA D2 [134]. تتراكم أيضًا كبريتات الإندوكسيل (IS)، وهو سم يوريمي آخر [135]، في الدماغ الذي يعبر الحاجز الدموي الدماغي بسبب تغيير ناقل الأنيون العضوي 3 [136]. يساهم IS في اضطراب توازن الجهاز العصبي المركزي وتلف الخلايا العصبية من خلال الآليات التي تزيد من الالتهاب والإجهاد التأكسدي في الخلايا الدبقية [137]. أظهرت الفئران المعالجة بـ IS تغيرات في نظام أحادي الأمين وضعف إدراكي [129، 138]. أدى التعرض المزمن لـ IS إلى تغييرات في تركيز DA مع تفاقم النشاط الحركي والذاكرة المكانية بسبب زيادة الحساسية للإجهاد [138].

CKD وBrain DA: دور الكالسيوم والعناصر النزرة

يصاحب مرض الكلى المزمن أمراض الدماغ التي تشمل الخلايا العصبية DA. في الواقع، المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن لديهم خطر متزايد للإصابة بـ PD (الذي يتميز بفقد الخلايا العصبية DA في الدماغ المتوسط) [139]. علاوة على ذلك، فإن نقص DA مسؤول عن الضعف الإدراكي [140]. ومع ذلك، فإن العلاقة بين الخلايا العصبية CKD وDA غير واضحة وقد تكون نتيجة لتراكم العديد من الشوارد والعناصر النزرة والجزيئات في CKD.

في الواقع، يصاحب مرض الكلى المزمن العديد من المضاعفات. ومن بين هذه الأمراض، يعد نقص فيتامين د وفرط نشاط جارات الدرق أمرًا شائعًا، مع ما يترتب على ذلك من تغير في استقلاب الكالسيوم والفوسفور. علاوة على ذلك، قد يتراكم لدى مرضى مرض الكلى المزمن العناصر النزرة (الألومنيوم [141] والمنغنيز والنحاس) [142، 143] في مناطق الدماغ. يرتبط ارتفاع هرمون الغدة الدرقية (PTH) بشكل ضعيف بالتدهور المعرفي لدى السكان المصابين بفرط نشاط جارات الدرق الأولي [144]. في الوقت الحاضر، لا يوجد رابط بين الخلايا العصبية PTH وDA. ومع ذلك، ترتبط مستويات PTH بمستويات الكالسيوم في البلازما، والتي قد تكون متورطة في العجز المعرفي، كما هو موضح أدناه.

على العكس من ذلك، يرتبط انخفاض فيتامين د بالضعف الإدراكي [145]، ومن المحتمل أن تؤدي مكملاته إلى تحسين الإدراك [146]، على الرغم من أن الدراسات الجينية لا تؤكد هذا الارتباط [147]. علاوة على ذلك، في النماذج الحيوانية، يعتبر فيتامين د واقيًا للأعصاب للخلايا العصبية DA [148]. ولذلك، فإن انخفاض فيتامين د في مرض الكلى المزمن قد يسبب خللاً في الدوبامين. تصحيح نقص فيتامين د في مرض الكلى المزمن (باستخدام كوليكالسيفيرول أو علاجات مماثلة) قد يؤدي إلى ارتفاع مستويات الكالسيوم في البلازما (خاصة في وجود ارتفاع في هرمون الغدة الجار درقية). تظهر تقارير الحالة أن ارتفاع مستويات الكالسيوم في البلازما يرتبط بالضعف الإدراكي، وأن علاجه باستخدام سيناكالسيت (في حالة ارتفاع هرمون PTH) يعكس الضعف [149]. علاوة على ذلك، فإن ارتفاع الكالسيوم يمكن أن يكون غير مرغوب فيه لخطر تكلسات الأوعية الدموية في الدماغ، خاصة في وجود نسبة عالية من الفوسفات.

في الماضي، كانت هناك حالات معزولة من مرض الكلى في المرحلة النهائية تظهر مع تراكم الألومنيوم في العظام والدماغ والأنسجة الأخرى، وربما تكون مستمدة من الأدوية التي تحتوي على الألومنيوم أو مياه غسيل الكلى الملوثة [142]. وكان يعتقد أن هذا هو المسؤول عن متلازمة عصبية تسمى "اعتلال الدماغ غسيل الكلى" أو "خرف غسيل الكلى" [14، 141] وربما في الأمراض التنكسية العصبية مثل التصلب المتعدد، ومرض الزهايمر، ومرض باركنسون [150]. واقترح أيضًا أن الألومنيوم قد يسبب خللًا في المخ عن طريق خلل تنظيم النقل العصبي للكاتيكولامينات بما في ذلك DA [151]، ولكن ليس عن طريق الارتباط المباشر [152]. معدن آخر، غالبًا ما يكون أقل اهتمامًا، والذي قد يتراكم في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن هو المنغنيز [143]. يمكن أن يكون فائض المنغنيز سامًا للأعصاب لدى البشر، مما يؤثر على مناطق معينة من الجهاز العصبي المركزي بما في ذلك العقد القاعدية، مما يتسبب في ظهور أعراض خارج الهرمية مما يشير إلى تنكس الخلايا العصبية الدوبامينية [153].

CKD والدماغ DA: دور حمض اليوريك

يعد حمض اليوريك فصلاً مثيرًا للاهتمام في العلاقات بين مرض الكلى المزمن وخلل الدوبامين. بما أن حوالي 70% من حمض البوليك يتم إخراجه عن طريق الكلى، يحدث فرط حمض يوريك الدم عندما تتدهور وظائف الكلى. من غير المرجح أن يلعب فرط حمض يوريك الدم دورًا في تطور مرض الكلى. يرتبط حمض اليوريك في الدم ببداية ارتفاع ضغط الدم لدى مرضى فرط حمض يوريك الدم. يرتبط فرط حمض يوريك الدم بمرض الكلى المزمن، وهو عامل خطر للفشل الكلوي لدى عامة السكان. وهو أيضًا عامل إنذار ضعيف لوظيفة الكلى في اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) [154].

يرتبط حمض اليوريك بالبنية الدقيقة للخلايا الأنبوبية الكلوية [116]. تُظهر هذه الخلايا جوانب غريبة، مثل التعبير عن مستويات عالية من بروتين UCP2، المتورط في فك اقتران الميتوكوندريا. قد يفسر تعبير UCP2 في الخلايا الأنبوبية القريبة ميلها النسبي للتلف في الحالات المرضية بما في ذلك مرض ارتفاع ضغط الدم [155]، والذي يمكن أن يحدث بسبب فرط حمض يوريك الدم [156]. تحتوي هذه الخلايا الأنبوبية على نظام تنظيم استقلابي فريد من نوعه: بالإضافة إلى UCP2، فإنها تستضيف أيضًا إنزيم DPP -4 [157]، المسؤول عن تحلل الإنكريتينات، والكيموكينات، وعوامل النمو المكونة للدم، والببتيدات العصبية [158]. ويمكن استبدالها بالخلايا الجذعية [159]، وهي مجموعة من الخلايا غير الناضجة الموجودة في معظم الأنسجة مثل الغضاريف [160] ونخاع العظام والدماغ [161]. وبالنظر إلى الدور المعقد لهذه الخلايا الأنبوبية، فليس من المستغرب أن تكون زيادة حمض البوليك أحد الأعراض الأولى لمرض الكلى المزمن.

يبدو أن مستويات حمض اليوريك لها علاقة وظيفية على شكل حرف U مع وظائف المخ. قد تسبب المستويات العالية من حمض البوليك الخرف الوعائي [162]، في حين أن المستويات المنخفضة قد تسبب مرض الزهايمر والخرف باركنسون [162]. في الوقت الحاضر، ليس من الواضح ما إذا كان نقص حمض يوريك الدم الناجم عن جرعات عالية من أدوية نقص حمض يوريك الدم (على سبيل المثال، الوبيورينول) في مرض الكلى المزمن قد يفضل تنكس الخلايا العصبية DA، لا سيما بالنظر إلى دور مضادات الأكسدة والحماية العصبية لهذه المادة [115، 163].

العمل المحيطي لـ DA ودور الفاسوبريسين

يتمتع DA أيضًا بعمل محيطي مهم بالإضافة إلى تنظيم الوظائف المركزية المختلفة. له تأثير واضح على eGFR. في الواقع، في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي، يكون لأدوية الدوبامين أيضًا تأثير إيجابي على وظائف الكلى، مما يتسبب في انخفاض مستويات الكرياتينين في الدم وزيادة في معدل الترشيح الكبيبي. تم عرض تأثير إيجابي لمنبهات D1 الانتقائية (على وجه الخصوص، فينولدوبام) [164]. الآليات غير واضحة، ولكن وفقًا لدراسة حديثة، يجب أن تكون منبهات مستقبلات D1 الانتقائية قادرة على تقليل تنظيم التعبير عن جين nlrp3 الذي يشفر البروتين الالتهابي. علاوة على ذلك، سيكونون قادرين على تقليل الارتشاح الالتهابي في الكلى وإنتاج السيتوكينات الالتهابية (TNF-a، IL6، IL1b) مما يسمح بزيادة وظائف الكلى [165]. ومن المثير للاهتمام أن nlrp3 يتم التعبير عنه بشكل أكبر في الأشخاص الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري، لذا فإن تقليل تنظيمه يمكن أن يؤخر تلف الكلى في الأشخاص المصابين بالسكري [166].

علاوة على ذلك، يمكن أن يزيد DA من الترشيح الكلوي، من خلال توسع الأوعية في الشريان الكلوي في المرضى الذين يعانون من عدم كفاية النتاج القلبي وفشل القلب المتقدم [167]. من السهل أن نفهم أن مرضى مرض الكلى المزمن لديهم حلقة مفرغة تتضمن خلل الدوبامين وتدهور وظائف الكلى. تُسمى الزيادة في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) الناجم عن DA "الاحتياطي الكلوي" وهي آلية يعمل بها DA بالتنسيق مع مواد أخرى بما في ذلك العديد من الأحماض الأمينية الموجودة في النظام الغذائي والفازوبريسين، وهو الهرمون المضاد لإدرار البول الذي ينتج عن منطقة ما تحت المهاد وتفرزه الغدة النخامية الخلفية. [168]. لقد رأينا أنه من بين الوظائف المختلفة للفازوبريسين، هناك وظيفة زيادة إطلاق DA من الخلايا العصبية الدوبامينية [169]. حتى DA يمكن أن يسبب زيادة في مستويات فازوبريسين [170]. وهذا مثير للاهتمام لأنه، في ضوء الدراسات الحديثة، فإن تغيير معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) لا يرجع فقط إلى مجرد انخفاض في عدد الكبيبات ولكن أيضًا بسبب التغيرات الوظيفية [171]. وفي هذا السياق، يمكن أن يكون خلل الدوبامين مهمًا. من بين الوظائف الأقل شهرة للفازوبريسين في الكلى، تنظيم إفراز الكالسيوم في الأنابيب والذي وفقًا للدراسات الحديثة يزداد عندما تكون مستويات الهرمون المضاد لإدرار البول منخفضة [172]. قد يكون هذا التغيير في توازن الكالسيوم أيضًا ذا صلة بمتلازمات فرط كالسيوم البول مثل حصوات الكلى [173].

DA المخدرات وأمراض الكلى

تُستخدم منبهات الدوبامين لعلاج مرض باركنسون [174] والاضطرابات الأخرى التي غالبًا ما تصاحب مرض الكلى المزمن، مثل متلازمة تململ الساقين (RLS) [175]. في الواقع، يشار إلى الأدوية المنشطة DA لبعض المضاعفات العصبية المنطقية لمرض الكلى المزمن مثل RLS واضطرابات النوم [176، 177]. من بين الأدوية المستخدمة لعلاج هذه المضاعفات، براميبيكسول، وهو ناهض يستهدف مستقبل DA D3، هو الذي يبدو أنه يتمتع بأكبر قدر من الفعالية في علاج RLS [178]. لذلك، قد يكون الخلل الوظيفي في الخلايا العصبية DA متورطًا في هذا الخلل العصبي المتكرر لـ CKD. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم فعالية منبهات DA على الضعف الإدراكي لدى مرضى CKD.

الاستنتاجات

يتوسط DA كلاً من الوظائف الحركية والوظائف المعرفية، وهذا ينبع من آثاره على العمود الفقري الشجيري في مناطق الدماغ الكبيرة. تشير بعض الأدلة في الأدبيات إلى أن الخلايا العصبية الدوبامينية قد تكون مختلة وظيفياً في مرض الكلى المزمن. ومع ذلك، فإن بيانات النماذج الحيوانية ليست واضحة وتشير العديد من الملاحظات إلى وجود أهمية بسيطة لنظام الدوبامين في الضعف الإدراكي المرتبط بمرض الكلى المزمن. ومع ذلك، فإن اضطراب النوم الشائع في مرض الكلى المزمن، وهو RLS، يتحسن باستخدام أدوية الدوبامين. يؤدي مرض الكلى المزمن إلى ضعف إدراكي وجسدي، خاصة عند كبار السن. يبقى أن يتم تحديد دور نظام DA في الخلل الحركي الدقيق الذي لوحظ في مرض الكلى المزمن، مثل الهزات وتغييرات المشية وتوقف التنفس أثناء النوم المركزي.

بيان تضارب المصالح

الكتاب ليس لديهم تضارب في المصالح للإعلان.

مصادر التمويل لم يكن هناك تمويل لهذه الدراسة.

مساهمات المؤلف: قام PM وAdD بكتابة المخطوطة وتحريرها؛ VB وGB: جمع البيانات وتفسيرها؛ PM وGM: مراجعة الدراسة؛ PM وAdD وVB: مراجعة الدراسة وتحريرها. قرأ جميع المؤلفين المخطوطة النهائية ووافقوا عليها.

مراجع

1 أوهير آم، بيرتنثال د، كوفينسكي كيه إي، لاندفيلد سي إس، سين إس، ميهتا ك، وآخرون. التقسيم الطبقي لمخاطر الوفيات في مرض الكلى المزمن: حجم واحد لجميع الأعمار؟ J صباحا سوك نيفرول. 2006 مارس;17(3):846–53.

2 Tonelli M، Riella M. مرض الكلى المزمن وشيخوخة السكان. جي رين كير. 2014 أبريل 12;40(9925):1–5.

3 ستيفنز بي إي، لامب إي جيه، ليفين أ. دمج المبادئ التوجيهية، مرض الكلى المزمن، المراضة المتعددة، وكبار السن. أنا J الكلى ديس. 2015 مارس;65(3): 494-501.

4 شراوبين إس جيه، تشن إتش واي، لين إي، جيبسون سي، يانغ دبليو، سيالا جيه جيه، وآخرون. الاستشفاء بين البالغين المصابين بأمراض الكلى المزمنة في الولايات المتحدة: دراسة أترابية. بلوس ميد. 2020 ديسمبر;17(12):e1003470.

5 هيرست جيه إيه، أوردونيز مينا جي إم، أوكالاغان كاليفورنيا، أوجبورن إي، تايلور سي جيه، يانغ واي، وآخرون. الانتشار والعوامل المرتبطة بالمراضة المتعددة بين مرضى الرعاية الأولية الذين يعانون من انخفاض وظائف الكلى. بلوس واحد. 2021;16(1): e0245131.

6 وانغ إم، دينغ د، تشاو كيو، وو دبليو، شياو زي، ليانغ إكس، وآخرون. وظائف الكلى ومخاطر الخرف لدى كبار السن الذين يعيشون في المجتمع: دراسة الشيخوخة في شنغهاي. مرض الزهايمر الدقة هناك. 2021 يناير 11;13(1):21.

7 Wilson S، Mone P، Jankauskas SS، Gambar delta J، Santulli G. مرض الكلى المزمن: التعريف، علم الأوبئة المحدث، التدريج، وآليات زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. J كلين هايبرتينز. 2021 أبريل؛ 23(4):831-4.