الجرعة تصنع السم

تسبب معظم الجينات المرض عندما تتعطل وظيفة نسخة واحدة على الأقل من الجين (على سبيل المثال ، طفرات فقدان الوظيفة) أو تتعرض للخطر (مثل الطفرات الخاطئة). إن اكتساب الوظيفة ، الناتج عن زيادة جرعة منتج جيني ، هو آلية أقل شيوعًا لتسبب المرض. سيكون أطباء الأعصاب على دراية بمرض شاركو ماري توث من النوع 1A الناجم عن مضاعفات جين PMP22.

انقر فوق قائمة جنكيز خان لمرض الزهايمر

تُعرف المضاعفات الجينية أيضًا في الأمراض التنكسية العصبية ، مثل مضاعفات جين بروتين طليعة الأميلويد (APP) ، مما يؤدي إلى ظهور خرف ألزهايمر مبكرًا (AD) واعتلال الأوعية الدموية الدماغي (CAA) ، وزيادة عدد النسخ من سينوكلين ألفا الجين ، SNCA ، الذي يسبب الخرف مع أجسام ليوي أو خرف داء باركنسون. APP ، 1 الموجود على الكروموسوم 21 ، هو الجين الذي ينتج بروتين طليعة الأميلويد (APP).

هذا بروتين يمتد على غشاء يتم تحويله إلى وحدات فرعية أصغر بما في ذلك A عن طريق المعالجة المتسلسلة للبروتين التي يسهلها - و - الإفرازات. 2 يؤدي الإفراط في التعبير عن منتج الجين APP إلى زيادات كبيرة في الأشكال الإسوية الطويلة لـ A ، مما يطغى على عمليات الإزالة العادية لـ الدماغ. من المفترض أن يتسبب هذا في السمية الإشعاعية (CAA) والسمية العصبية المشبكية (AD).

تم إثبات أن هذه الجرعة الزائدة من APP التي تسبب التدهور المعرفي هي السبب الرئيسي للظهور المبكر لمرض الزهايمر الذي لوحظ في الأشخاص الذين يعانون من متلازمة داون (تثلث الصبغي 21) ، حيث توجد جرعة جينية متزايدة من APP. الأشخاص المصابون بمرض الزهايمر المبكر. في هذا العدد من Neurology® Genetics ، قدم Grangeon وآخرون تقرير حالة حيث تبين أن رجل يبلغ من العمر 41- عامًا يعاني من فقدان الذاكرة العرضي عند 39 عامًا لديه تضاعف جديد متغاير الزيجوت من جين APP ، من المحتمل أن يكون قد ورث من والده.

على الرغم من وصف ازدواجية الجين APP من قبل ، إلا أن هذا تقرير عن تضاعف ثلاثي. طور الاختبار في هذا التقرير ضعف الذاكرة المرتبط بالنزيف الدقيق الفصي الذي تم تحديده في التصوير بالرنين المغناطيسي. أظهرت المؤشرات الحيوية للسائل الدماغي النخاعي الخاص به انخفاض مستويات الأميلويد - 42 مع زيادة مستويات تاو الكلية والفوسفورية. لقد استوفى معايير التشخيص السريري لمرض الزهايمر المحتمل المرتبط بميزات التصوير العصبي المتوافقة مع CAA.

من المثير للاهتمام ، أن والده كان يعاني من نوبات ونزيف دماغي متكرر بداية من أواخر الثلاثينيات من عمره ، وأظهرت الخزعة الدماغية وجود رواسب أميلويد وفيرة حول الأوعية الدموية. كانت السمات والتحقيقات السريرية للأب متوافقة أيضًا مع ظهور مرض الزهايمر المبكر والمحتمل CAA. توفي عن عمر يناهز 48 عامًا ، ولم يكن هناك حمض نووي متاح للتحليل.

تحليل الرنا المرسال (mRNA) في الدراسة التي أجراها Grangeon et al. يسلط الضوء على أهمية حساسية جرعة المنتج الجيني APP. باستخدام النسخ العكسي للقطرة الرقمية PCR ، تمكنوا من إظهار أن الجينات الثلاثية في مريضهم تُرجمت إلى تعبير متزايد نسبيًا عن APP. كان لدى المريض الذي لديه النسخ الثلاثية (4 نسخ بدلاً من نسختين متوقعتين من جين APP) تضاعف مستويات APP mRNA.

على الرغم من أنهم لم يتمكنوا من إجراء مقارنة مباشرة مع المرضى الذين يعانون من ازدواجية التطبيق ، فقد أبلغ الأشخاص الذين يعانون من ازدواجية (3 نسخ من APP) عن زيادة 1.5 مرة في مستويات APP mRNA. العمر عند ظهور الأعراض لدى المرضى هو أيضًا أقل قليلاً من تقارير تكرار APP السابقة (37 و 39 عامًا مقابل 39-65 عامًا) ، مما قد يشير إلى وجود ارتباط بين الشدة والجرعة الجينية المتزايدة.

تكمن قوة الدراسة في التنميط الظاهري الواضح وتقدير الرنا المرسال في الاختبار. لسوء الحظ ، كان اثنان فقط من أفراد العائلة في هذه النسب متاحين ، مع تأكيد أن النسخ الثلاثية لـ APP تقدم فقط في واحد منهم. المزيد من التحليلات الجينية ، بما في ذلك النظر في الجينات الأخرى المعرضة لخطر الإصابة بمرض الزهايمر و CAA ، كان من المهم حقًا فهم التعبير السريري المرتبط بزيادة أعداد النسخ من جين APP.

هذا وثيق الصلة بشكل خاص حيث اقترحت بعض الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن الترسب الدماغي المرتفع يمكن أن يحدث في التثلث الصبغي 21 بشكل مستقل عن نسخة إضافية من APP ، مما يشير إلى أن الجينات الأخرى في الكروموسوم 21 قد تؤثر على هذا المسار 5. ضوء جديد على الفيزيولوجيا المرضية لـ CAA في غالبية الأشخاص المصابين بـ CAA والتدهور المعرفي ، الذين ليس لديهم زيادة في عدد نسخ APP.

بالنسبة للأطباء المشاركين في رعاية المرضى الذين لديهم تاريخ عائلي قوي لـ CAA والبداية المبكرة لمرض الزهايمر ، فإن الرسالة الرئيسية من هذه الدراسة هي النظر في الإحالة للاختبار الجيني الرسمي لاختلافات رقم نسخ الجين APP. قد لا تمتلك العديد من أنواع الجيل التالي من اللوحات الجينية المتوفرة تجاريًا القدرة على البحث في وقت واحد عن متغيرات رقم النسخ وبالتالي قد تفوت هذا التشخيص. إذا كان المختبر لا يغطي تحليل متغير رقم النسخ ، فيجب تنظيم اختبار محدد مثل المصفوفة الدقيقة الصبغية أو تضخيم المجس المعتمد على الربط المتعدد.

على الرغم من التجارب السريرية الكبيرة التي تستهدف A ومساراته ، إلا أن تعديل المرض لمرض الزهايمر لا يزال بعيد المنال .6.7 تعد المساهمات متعددة الجينات ومتعددة العوامل في الظهور المتأخر لمرض الزهايمر هي القاعدة ، ولكن من المرجح أن تستفيد الأشكال أحادية الجين من البداية المبكرة من السعي المستمر وراء هذا المرض. مسار الأميلويد في التجارب السريرية.

علاوة على ذلك ، لم يتم دراسة تأثير مُعدِّلات المسار على وجه التحديد في الأفراد الذين لديهم جرعة جينية متزايدة من APP ، مما يسمح بإمكانيات جديدة للعلاج باستخدام نهج الطب الدقيق. تفتح مثل هذه الدراسات بوابة لفهم كل من علم الأمراض ومعدلات المرض المحتملة في هذه المجموعة الفرعية الفريدة من المرضى.

هل يمكن لـ Cistanche علاج مرض الزهايمر؟

هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أن Cistanche قد يكون لها فوائد محتملة لمرض الزهايمر. يحتوي Cistanche على العديد من المواد الكيميائية النباتية والمركبات النشطة بيولوجيًا التي ثبت أن لها تأثيرات اعصاب وقد تساعد في تقليل الالتهاب والإجهاد التأكسدي في الدماغ ، وكلاهما يعتقد أنهما يساهمان في تطور مرض الزهايمر.

مراجع

1 Revesz T ، Holton JL ، Lashley T ، وآخرون. علم الوراثة والتسبب الجزيئي لاعتلال الأوعية الدموية الدماغية المتقطعة والوراثية. اكتا نيوروباتول. 2009 ؛ 118 (1): 115-130.

2. Thinakaran G، Koo EH. تهريب البروتين السلائف الأميلويد ومعالجته ووظيفته. J بيول كيم. 2008 ؛ 283 (44): 29615-29619.

3. Mrak RE ، Griffin WS. التثلث الصبغي 21 والدماغ. J نيوروباتول أكسب نيورول. 2004 ؛ 63 (7): 679-685.

4. جرانجون إل ، كاسيناري ك ، روسو إس ، وآخرون. اعتلال الأوعية الدماغي النشواني المبكر ومرض الزهايمر المرتبط بتضاعف موضع APP. نيورول جينيت. 2021 ؛ 7 (5): e609.

5. وايزمان إف كيه ، بولفورد إل جي ، باركوس سي ، وآخرون. يعزز التثلث الصبغي للكروموسوم البشري 21 ترسب الأميلويد بيتا بشكل مستقل عن نسخة إضافية من APP. مخ. 2018 ؛ 141 (8): 2457-2474.

6. ألفيس إس ، فول آر ، كارتييه إن استراتيجيات العلاج الجيني لمرض الزهايمر: نظرة عامة. همهمة جين هناك. 2016 ؛ 27 (2): 100-107. 7. Huang LK ، Chao SP ، Hu CJ. التجارب السريرية للأدوية الجديدة لمرض الزهايمر. ي بيوميد علوم. 2020 ؛ 27 (1): 18.

إيمي برودمان ، MBBS ، FRACP ، PhD ، وأميرة حق ، MBBS ، FRACP