تأثير فيتامين د على شيخوخة الجلد

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:تمارس المستقلبات النشطة لفيتامين D3 (D3) و Lumisterol (L3) مجموعة متنوعة من التأثيرات المضادة للشيخوخة والواقية من الضوء على الجلد. يتم تحقيق ذلك من خلال التعديل المناعي وتشمل الإجراءات المضادة للالتهابات ، وتنظيم انتشار الخلايا الكيراتينية ، وبرامج التمايز لبناء حاجز البشرة الضروري للحفاظ على توازن الجلد. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تحفز الاستجابات المضادة للأكسدة ، وتمنع تلف الحمض النووي وتحفز آليات إصلاح الحمض النووي لتخفيف شيخوخة الجلد المبكرة وتكوين السرطان. ستشمل آلية العمل التفاعل مع مستقبلات نووية متعددة بما في ذلك VDR و AhR و LXR والتفاعل العكسي على ROR و- والإجراءات غير الجينومية من خلال مستقبل 125D 3- MARRS والتفاعل مع موقع الربط غير الذري لـ VDR. لذلك ، فإن الأشكال النشطة لفيتامين D3 بما في ذلك فيتامين D3 الأساسي (1،25 (OH) ، D3) وغير الكنسي (CYP11A 1- المُبدئ) D ، والمشتقات بالإضافة إلى مشتقات L3 هي عوامل واعدة للوقاية أو التوهين أو العلاج من شيخوخة الجلد المبكرة. يمكن أن تدار شفويا و / أو موضعيا. يجب النظر في الأشكال الأخرى للتطبيق بالحقن من سلائف فيتامين D3 لتجنب التمثيل الغذائي السائد إلى 25 (OH) D: والذي لا يتعرف عليه إنزيم CYP11A1. تحتاج فعالية مشتقات فيتامين D3 و L3 المطبقة موضعياً إلى مزيد من التقييم السريري في التجارب المستقبلية.

الكلمات الدالة:شيخوخة الجلد؛ التشيخ الضوئي؛ استجابات مناعية للجلد فيتامين د مستقلبات فيتامين د. الحماية من الضوء

1 المقدمة

يخضع الجلد ، مثل أي عضو آخر ، لتدهور تدريجي في سماته الفسيولوجية والصرفية والوظيفية أثناء الشيخوخة [1-4]. ظاهرة الشيخوخة طبيعية وذات استعداد وراثي. وظائف الجلد ضرورية للتوازن والبقاء على قيد الحياة. كأكبر عضو في جسم الإنسان ، يعد الجلد مع اللُحمة (الدهون تحت الجلد) مصدرًا وهدفًا للعديد من الهرمونات والمعدلات العصبية [5-17 ، مما يجعله عضوًا مستقلًا للغدد الصماء [5] ، 18]. يمتلك الجلد أيضًا القدرة على إنتاج طليعة الهرمون فيتامين د وتحويله إلى نواتج أيضية نشطة [19-25] ، والتي يمكن أن تمارس عدة تأثيرات مختلفة على خلايا الجلد الرئيسية (الخلايا الكيراتينية والأرومات الليفية) [20، 25-29 ] والخلايا المناعية [4،28،30،31] عن طريق تنشيط مستقبل فيتامين د النووي (VDR) [29 ، 32-35].فقدت الإمبراطوريةيلعب الفيتامين دورًا محوريًا في استتباب الجلد ويساهم في وظيفة الحاجز [20،29 ، 36-38]. علاوة على ذلك ، كجزء أساسي من عمل جهاز المناعة ، تعمل الأشكال النشطة من فيتامين د على تعديل المناعة الجلدية [8،30،39].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

يتمثل المعيار الذهبي لتحليل حالة فيتامين (د) في قياس مستقلبه المنتشر الرئيسي ، 25- هيدروكسي فيتامين D3 (25 (OH) D3) ، عبر كروماتوجرافيا سائلة عالية الأداء (HPLC) أو مطياف كتلة ترادفية كروماتوجرافيا سائلة (LC) -MS / MS) [40-42] في الآونة الأخيرة ، تم تقديم طريقة LC-MS / MS حساسة ومحددة للقياس المتزامن لـ 13 مستقلبًا متداولًا لفيتامين D و D [43].

الأهم من ذلك ، تحت الإكلينيكي (30-50 نانومول / لتر) ونقص فيتامين د السريري (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">استخدامات الفلافونويد المنقى المجهرية 1000 مجمتعدد الأشكال الجينية لبعض الجينات المشاركة في تصبغ الجلد (TYR و TYRP1 و EXOC2 و DCT) ترتبط أيضًا بتركيز مصل 25 (OH) D3 [54]. تساهم العديد من العوامل البيئية في نقص فيتامين د ، مثل فصل الشتاء ، وعدم كفاية التعرض لأشعة الشمس ، والموقع على خطوط العرض العالية [55،56]. يعد تجنب الشمس وتلوث الهواء من العوامل الرئيسية المؤدية إلى عدم كفاية التعرض للأشعة فوق البنفسجية. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤثر الأوزون والجسيمات (PM) بشكل مباشر على الإنتاج الجلدي لفيتامين د [57]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتصرف ملوثات الهواء والملوثات العضوية الثابتة والمعادن الثقيلة مثل المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء (EDCs) ، والتي قد تسبب نقص فيتامين (د) بشكل مباشر أو غير مباشر. هذا الأخير سيكون ثانويًا لزيادة الوزن ، وخلل تنظيم هرمون الغدة الجار درقية وتوازن الكالسيوم ، واختلال وظائف الغدة الدرقية [57،58]. تشير الدلائل المتزايدة إلى أن التدخين يمكن أن يقلل أيضًا من مستويات 25 (OH) D3 في الدم [57].

مع تقدم العمر ، تقل قدرة الجلد على إنتاج فيتامين د (بغض النظر عن الموسم) ، ويزداد تدهور أشكاله النشطة [59،60]. لقد وجد أن تركيز المادة الأولية لفيتامين د: في الجلد ، 7- ديهيدروكوليسترول (7- DHC) ، ينخفض ​​بنسبة 50 بالمائة تقريبًا من سن 20 إلى سن 80 عامًا [59]. تساهم العديد من العوامل الأخرى في حالة نقص فيتامين (د) في العمر المتسارع ، بما في ذلك التعرض المحدود للشمس ، وعدم كفاية المدخول الغذائي من فيتامين (د) ، أو الأمراض التي تسبب سوء الامتصاص. يمكن أن يؤدي نقص فيتامين د ، وهو أمر شائع في سن متقدمة ، إلى تقليل الوظائف الفسيولوجية الهامة للجلد مثل الحماية من البيئة والوقاية من تطور السرطان [25،39 ، 61-66]. في هذه المراجعة ، هدفنا إلى مناقشة أهمية فيتامين د في عملية شيخوخة الجلد.

2. شيخوخة الجلد - بشرتك يمكن أن تكشف القصص

شيخوخة الجلد هي عملية معقدة تتأثر بالتعرض الكلي لكل من العوامل الداخلية والخارجية على مدى عمر الإنسان (انكشاف الجلد) ، وهي مسؤولة عن التغيرات المورفولوجية والوظيفية التقدمية للجلد المسن [167-69]. العوامل الداخلية الرئيسية التي تؤثر على شيخوخة الجلد الكرونولوجية (الفسيولوجية) تشمل التدهور الهرموني والتغيرات في التعبير الجيني مع تقدم العمر [1]. بالإضافة إلى ذلك ، تقل إمكانية التجدد الجلدي مع تقدم العمر بسبب الشيخوخة المفرطة للخلايا الكيراتينية والخلايا الليفية والخلايا الصباغية بمرور الوقت ، مما يساهم في شيخوخة الجلد [70-72]. يتميز الجلد المتقدم في العمر بتجاعيد دقيقة وضمور مع انخفاض المرونة. يؤثر هذا التقدم في العمر الزمني على جميع مناطق الجلد ولكنه يظهر اختلافات في النمط الظاهري بين المناطق التشريحية المختلفة ، ويختلف بشكل كبير بين المجموعات السكانية المختلفة [67،73]. ترتبط أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) لـ MC1Rgene (المنظم الرئيسي لتصبغ الميلانين [74]) ارتباطًا وثيقًا بعمر الوجه المدرك ، مما يوفر قاعدة جزيئية جديدة من المظهر الشبابي [75].

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

من أبرز الضغوطات الخارجية التي تؤثر على الجلد وتتسبب في شيخوخة البشرة المبكرة ، الأشعة فوق البنفسجية [76،77] ، والملوثات المحيطة [78-82] ، والتدخين [57،83]. يحفز تعرض الجلد المستمر لهذه الإهانات البيئية إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ويولد الإجهاد التأكسدي [84،85]. يمكن أن تسبب العوامل البيئية أيضًا ضعفًا في وظيفة حاجز البشرة [69] وتغيرات في البكتيريا الدقيقة للجلد [86 ، 87] ، مما يؤدي إلى مراضة كبيرة [2،88].

الأشعة فوق البنفسجية (UVR) هي العامل الخارجي الأكثر ضررًا الذي يساهم في التلف الضوئي الجلدي في المناطق المعرضة للشمس. يظهر الجلد المصاب بالضوء على أنه بشرة جافة وعميقة التجاعيد مع نسيج خشن ، وخلل في اللون ، ونباتات الشيخوخة ، ومضاعفات الأوعية الدموية ، وما إلى ذلك [68،89]. تقلل الأشعة فوق البنفسجية من التعبير عن الفيلاغرين الذي يساهم في ترطيب البشرة ، لذا فإن تقليلها من الأشعة فوق البنفسجية يمكن أن يفسر جفاف الجلد في الشيخوخة الضوئية [90]. لقد ثبت أن كل من UVA (315-400 nm) و UVB (280-315 nm) يساهمان في التشيخ الضوئي ، إما عن طريق إنتاج ROS غير المتوازن أو عن طريق التلف المباشر للحمض النووي [83]. ومع ذلك ، فإن الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (UVA) تلعب دورًا رئيسيًا في عملية الشيخوخة. تمثل الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (A) أكثر من 80 بالمائة من إجمالي الأشعة فوق البنفسجية اليومية ويمكن أن تخترق 5-10 مرات أعمق في الأدمة الشبكية ، حيث يمكنها إتلاف المصفوفة خارج الخلية (ECM) بشكل أكبر من الأشعة فوق البنفسجية المتوسطة [91]. علاوة على ذلك ، يزيد التعرض للأشعة فوق البنفسجية الطويلة (UVA) من التعبير عن البروتينات المعدنية للمصفوفة (MMPs) ، وخاصة التعبير عن إنزيم حال الكولاجين MMP -1 في الخلايا الليفية الجلدية ، والذي يعمل كمنظم مهم في التشيخ الضوئي [92،93] بالإضافة إلى تشعيع UVA المزمن يثبط تخليق الهيالورونان ، وبالتالي يغير تكوين البروتيوغليكان في الأدمة [94]. يرتبط التعرض طويل الأمد للأشعة فوق البنفسجية الطويلة الأمد بالشيخوخة الضوئية وسرطان الصور نتيجة للإفراط في إنتاج أنواع النيتروجين التفاعلي وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) ، والتي يمكن أن تعطل الحمض النووي DNA والميتوكوندريا [95،96]. يمكن للأشعة فوق البنفسجية أن تخترق البشرة فقط ولكنها أكثر نشاطًا من الناحية البيولوجية. كما أنه يحث على تحول 7- DHC إلى فيتامين د: [97،98]. تحفز الأشعة فوق البنفسجية التي تمتصها الحمض النووي والحمض النووي الريبي على تكوين ثنائيات سيكلوبوتان بيريميدين (CPDs) ومنتجات ضوئية أخرى [99] ، مما يؤدي إلى حدوث طفرات مختلفة في التوقيع الشمسي في جينات معينة ، بما في ذلك الجين الكابت للورم p53 [100،101]. تحفز الأشعة فوق البنفسجية على تراكم البروتين p53 في النواة والذي بدوره ينشط نسخ الجينات المسؤولة عن إيقاف دورة الخلية مما يسمح بإصلاح الحمض النووي ، بالإضافة إلى التسبب في استماتة الخلايا مع تلف الحمض النووي غير المرمم [102،103]. يمكن العثور على طفرات p53 محددة بمعدلات عالية ، ليس فقط في التقران السفعي (حالة محتملة التسرطن) وسرطان الخلايا الحرشفية (60-90 في المائة) مع بصمة نموذجية للأشعة فوق البنفسجية ولكن أيضًا في المظهر الطبيعي للبشرة المعرضة للأشعة فوق البنفسجية (حوالي 75 بالمائة) ) ، مقارنة بمعدل أقل بكثير لمثل هذه الطفرات في الجلد الصحي المحمي من أشعة الشمس (5 بالمائة من جميع الحالات) [104].

يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لأشعة الشمس ، جنبًا إلى جنب مع استمرار الشيخوخة الخلوية ، إلى ضعف القدرة التجديدية للجلد ، والالتهاب المزمن ، والتشيخ الضوئي ، وهو ما يرتبط بزيادة مخاطر الإصابة بالسرطان [77 ، 105-107]. وبالتالي ، فإن الشيخوخة الضوئية تؤدي إلى شيخوخة الجلد المبكرة. على الرغم من أن بعض آليات الشيخوخة تشترك في العديد من أوجه التشابه أو التداخل ، فإن الجلد المصاب بالضوء يختلف عن الجلد المتقدم في العمر من الناحية الفسيولوجية في تغييرات ECM. يتسم الجلد المصاب بالتلف الضوئي بتدهور الكولاجين وتراكم ألياف الإيلاستين الشاذة والجليكوزامينوجليكان ، بينما يظهر الجلد المتقدم في العمر من خلال ضمور الهياكل الجلدية [108].

التأثير السلبي للملوثات المحيطة على صحة الإنسان وجلد الإنسان هو مصدر قلق متزايد [109]. الأوزون (O3) الناتج عن الضباب الدخاني والجسيمات ، الذي يتلامس بشكل أساسي مع الجلد ، قادر على تحفيز إنتاج ROS وتوليد الإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى سمات نمطية للشيخوخة الخارجية [69]. وجد أن التعرض المزمن للجسيمات الدقيقة يؤدي إلى ظهور البقع الصبغية والطيات الأنفية الشفوية العميقة [110،111]. علاوة على ذلك ، الجسيمات متناهية الصغر （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

الأشعة فوق البنفسجية ، في الغالب UVA ، من خلال الكمية الزائدة من ROS تنشط كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs) وعوامل النسخ مثل العامل النووي الكريات الحمر 2- مثل (Nrf2) ، c-Jun-N-Terminal kinase (INK) ، والعامل النووي- K (NF-kB) ، ويزيد من نسخ MMPs [114]. تتسبب MMPs المنشطة ، جنبًا إلى جنب مع انخفاض التعبير عن مثبطات MMP (TIMP) ، في حدوث خلل في توازن التوازن ECM وتلفًا تدريجيًا للكولاجين والإيلاستين [115]. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل الأشعة فوق البنفسجية على إضعاف إنزيمات مضادات الأكسدة الذاتية ، مما يؤدي إلى زيادة الضرر التأكسدي للكولاجين. يتم تصور تدمير سلامة ECM على أنه مظهر متجعد في الجلد المتضرر من الصورة [93]. يؤدي تنشيط عوامل النسخ الحساسة للأكسدة والاختزال ، والبروتين المنشط -1 (AP -1) و NF-k ، المتورطان في تكوين التجاعيد والالتهابات ، دورًا مهمًا في شيخوخة الجلد [88]. يرتفع كلا العاملين ، NF-k و AP -1 ، في غضون ساعات بعد التعرض الجلدي لجرعة منخفضة من UVB. يعمل تنظيم AP -1 على كبح مستقبلات عامل النمو المحول (TGF-) ، مما يؤدي إلى زيادة منع تكوين البروكولاجين [116،117]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن AP المنشط -1 يحفز تدهور الكولاجين بواسطة MMPs ويحفز المنشط الرئيسي للاستجابة الالتهابية NF-k [118]. تعد إشارات NF-k منظمًا معروفًا لاستتباب الأنسجة وتم التأكيد مؤخرًا على دورها المركزي في شيخوخة الجلد [119]. يؤدي تنشيط NF-k الناجم عن ROS إلى زيادة السيتوكينات المسببة للالتهابات و MMPs ويقلل من تخليق الكولاجين من النوع الأول و TGF [119]. تحفز السيتوكينات المنشطة للالتهابات (إنترلوكين (IL) -1 و IL -6 وعامل نخر الورم (TNF) -c) الاستجابات الالتهابية وتعزز تنشيط NF-k 93]. لقد وجد أن تعبير NF-k يمكن أن يزيد في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) - الفئران الناضجة وبعد استعادة وظيفة الميتوكوندريا ، يمكن تقليل تعبير NF-k. تؤكد هذه البيانات أن إشارات NF-k هي آلية رئيسية تساهم في أمراض الجلد وبصيلات الشعر [120]. بسبب الطول الموجي الأطول ، تصل الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (UVA) إلى الأرومات الليفية الجلدية في الجسم الحي بتفعيل التعبير الوسيط لـ Nrf 2- للجينات المضادة للأكسدة. على عكس UVA ، فإن UVB لا ينشط Nrf2 في خلايا الجلد أو حتى يبدو أن له تأثير مثبط [121]. ومع ذلك ، فإن مشتقات فيتامين د ، التي هي نتاج عمل الأشعة فوق البنفسجية ، تنشط إشارات Nrf2 [122]. يعتبر Nrf2 الداخلي ضروريًا لحماية خلايا الجلد من الإهانات المؤكسدة ولتنظيم توازن الأكسدة والاختزال أثناء شيخوخة الجلد [123،124]. أكدت العديد من الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي أهمية عامل النسخ Nrf2 وإشاراته النهائية في الحماية من الأشعة فوق البنفسجية [125،126].

في الواقع ، شيخوخة جلد الإنسان مدفوعة بشكل أساسي بالأحداث المؤكسدة. يعد إنتاج ROS المكثف ونشاط الكسح غير الكافي أو خلل الميتوكوندريا من الأحداث الحاسمة في شيخوخة الجلد الناتجة عن الإجهاد التأكسدي. تؤدي المستويات العالية من ROS إلى تلف تأكسدي للدهون والبروتينات والجينوم و mtDNA ، ويمكن أيضًا أن تستنفد وتضر أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة في الجلد (غير الأنزيمية والأنزيمية على حد سواء) [85127].

تدعم الأدلة المتراكمة وجود صلة قوية بين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وعملية الشيخوخة [126]. تظهر العديد من الدراسات انخفاضًا في محتوى mtDNA وعدد الميتوكوندريا أثناء الشيخوخة. يُعتقد أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يلعب دورًا في تسارع الشيخوخة الخلوية ، التي تظهر في تقدم العمر [128-130]. علاوة على ذلك ، يُعتقد أن الميتوكوندريا تساهم في 90٪ من أنواع الأكسجين التفاعلية المتولدة في الخلايا [95]. mtDNA ، باعتباره هدفًا مهمًا لـ ROS ، معرض بشكل كبير للتلف التأكسدي ولديه آليات إصلاح DNA غير فعالة [96131]. يؤدي التدهور الوظيفي للميتوكوندريا إلى تأثير الحلقة المفرغة الذي يساهم في زيادة تعزيز إنتاج ROS [127132].

3. تأثيرات فيتامين د 3 على الجلد

3.1. مسارات التأثير على الجلد

يؤدي التعرض المفرط للأشعة فوق البنفسجية الشمسية إلى تسريع شيخوخة الجلد ويمكن أن يؤدي إلى تكون سرطانات الجلد [133].oteflavonoidومع ذلك ، فإن الأشعة فوق البنفسجية تلعب دورًا مفيدًا في تنظيم العديد من وظائف الجلد [56 ، / 7134]. نفس UVB ، المسؤول عن زيادة سرطان الجلد غير الميلانيني ، مطلوب لفيتامين D: إنتاج الجلد الذي يوفر أكثر من 90٪ من فيتامين D: متطلبات الجسم [44،55،135]. في الجلد ، فيتامين D3 ضروري لتكوين حاجز البشرة وبصيلات الشعر ، وقد تم ربط نقصه بالعديد من الاضطرابات الجلدية التكاثرية والالتهابية [20،2944،136].

عند امتصاص UVB ، يتحول DHC 7- إلى فيتامين د ؛ في الجلد ، عملية تسرعها الطاقة الحرارية. يمكن أن يؤدي التعرض لفترات طويلة للأشعة فوق البنفسجية الطويلة (B) أيضًا إلى توليد تاشيستيرول (T3) ولوميستيرول (L3) 24،97]. هذه التفاعلات غير إنزيمية وتعتمد على جرعة UVB ودرجة الحرارة. يمكن تنشيط فيتامين د 3 من خلال المسارات الكنسية وغير القانونية مع تنشيط مماثل لـ L3 إلى المستقلبات النشطة بيولوجيًا (الشكل 1). في المسار الكلاسيكي ، يتم هيدروكسيل فيتامين دا إلى 25- هيدروكسي فيتامين د ؛ (25 (OH) D3) بواسطة CYP2R1 و / أو CYP27A1 في الكبد مع مزيد من الارتباط بالهيدروكسيل بواسطة CYP27B1 في الكلى والجلد والأنسجة الأخرى إلى المستقلب النشط بيولوجيًا 1،25 (OH)، D3 [20،21،137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>د: [23،139،147،148]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تعريف 20 (OH) D3 أيضًا على أنه منتج طبيعي لوجوده في العسل [149]. يمكن أيضًا استقلاب L إلى مشتقات نشطة بيولوجيًا [150-152] ، والتي لا يتعرف عليها 7- DHC reductase [153].

يتم التوسط في التأثيرات الجينومية الرئيسية والاستجابات البيولوجية لمستقلبات فيتامين د في الجلد من خلال ارتباطها بـ VDR النووي [32،61، 154-156]. بشكل ملحوظ ، تم الإبلاغ عن VDR لتنظيم حوالي 3 في المائة من جينوم الثدييات بسبب تعبيره الواسع في جميع الأنسجة [4،34،157،158]. يعبر الجلد أيضًا عن VDR ولا يعمل فقط كمصدر ولكن أيضًا كموقع لعمل فيتامين D3 [28 ، 39]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لـ VDR الذي يتم تنشيطه من خلال 1،25 (OH)، D الكلاسيكي أن يحفز إشارات الاستجابة السريعة من خلال آلية غير جينومية مرتبطة بالغشاء استنادًا إلى موقع ربط بديل للروابط [159] أو من خلال الإجراء على 1،25D { {19}} مستقبلات MARRS [156،160،161]. لا تزال الأنشطة غير الجينية المماثلة لمشتقات الهيدروكسيد المشتقة CYP11A 1- غير مثبتة. يمكن أن تؤثر NPs على نشاط VDR الذي يحفز تطور أورام الجلد الميلانينية وأورام الجلد غير الميلانينية [162،163]. يعمل VDR كمثبط للورم [164] ويرتبط انخفاض تعبيره بتطور الورم الميلانيني الجلدي|165،166].البيوريتان فيتامين جعلى العكس من ذلك ، وجد أن تعبير VDR النووي مرتفع بشكل ملحوظ (متوسط ​​إلى قوي) في سرطانات الخلايا الحرشفية (SCCs) وسرطان الخلايا القاعدية (BCCs) مقارنةً بالبشرة العادية [167،168]. وبالتالي ، فإن استهداف VDR بفيتامين D سيكوستيرويدات (خاصة تلك منخفضة الكالسيوم) سيكون منطقيًا في الوقاية من سرطان الجلد أو التوهين أو العلاج [62،64،169].

الشكل 1. المسارات غير الكنسية لفيتامين د ؛ وتنشيط lumisterol (L3) (أعيد طبعه من [61] بإذن من Springer). D و L و 7- DHC عبارة عن ركائز لـ CYP11A1 تنتج مشتقات الهيدروكسيد المقابلة. في حالة L و 7- DHC ، يمكن شق السلسلة الجانبية بواسطة CYP11A1 لإنتاج 7DHP أو pL الذي يمكن استقلابه بشكل أكبر عن طريق إنزيمات الستيرويد المنشأ (ES). في الجلد ، تعمل الأشعة فوق البنفسجية UVB على 5 ، {{ يمكن أن تؤدي 11}} dienes إلى إنتاج مشتقات D و La و T3 بسلسلة جانبية كاملة الطول ومشتقات PD و pL و pT مع سلسلة جانبية مختصرة. بينما يبلغ الحد الفاصل للأشعة فوق البنفسجية UVC / UVB 280 نانومتر ، فإننا نعرض النطاق 290-315 نانومتر لأن الأطوال الموجية التي تقل عن 290 نانومتر يتم ترشيحها بواسطة طبقة الأوزون ، وليس هناك ما قبل D إضافي ؛ يتم إنتاجه فوق 315 نانومتر [170]. 7DHC، 7- dehydrocholesterol؛ 7DHP، 7- dehydropregnenolone؛ PD ، بريجاناكالسيفيرول. pL ، preganalumisterol ؛ د 3 ، فيتامين د 3 ؛ L3 ، لومستيرول. T3 ، تاشيستيرول. مجموعة الهيدروكسيل OH ؛ الرقم قبل OH ، رقم الكربون مع OH ؛ الرقم في الرموز بعد (OH) ، عدد مجموعات الهيدروكسيل.

يمكن لمشتقات الهيدروكسي المشتقة CYP11A {{1} تنظيم بعض وظائف الجلد من خلال مستقبلات نووية أخرى مثل المستقبلات اليتيمة المرتبطة بحمض الريتينويك (ROR) و y ، والتي يتم التعبير عنها في الجلد [171]. فيتامين د المنتج داخليا غير الكلاسيكي ؛ يمكن لمشتقات الهيدروكسي ، 20 (OH) D3: و 20،23 (OH) 2D3 أن تعمل كمنبهات RORa و Rory العكسية الضعيفة [155،171،172]. علاوة على ذلك ، يمكن لمشتقات الهيدروكسي هذه أن تمارس تأثيرًا مضادًا للالتهابات ويمكن أن تمنع تطور الورم في الجلد عبر آلية RORy بوساطة [173].

بدلاً من ذلك ، يمكن أن تعمل مشتقات فيتامين D3 الكلاسيكية 1،25 (OH) 2D3 و CYP11A 1- كمنبهات على مستقبلات أريل الهيدروكربون (AhR) [174] ومستقبلات الكبد X (LXR) [175]. علاوة على ذلك ، يتم تفعيل AhR في المسار الكنسي العلوي لـ 20،23 (OH) 2D3 [174]. ينظم هذا المستقبل تكاثر الخلايا والالتهابات وتكوين الميلانين في الجلد [176]. على الرغم من أن العديد من الروابط المختلفة يمكن أن تستهدف AhR ، إلا أن بعض الدراسات الوظيفية والنمذجة الجزيئية يمكن أن تتنبأ بأن نقل إشارة سيكوستيرويد يؤدي أيضًا إلى تقليل تنظيم الاستجابات المسببة للالتهابات [177] ، وإزالة السموم ، والعمل المضاد للأكسدة [61174].

لتلخيص ، فيتامين د الكلاسيكي والنشط بيولوجيًا ؛ تمارس المستقلبات ارتباطات مختلفة بمستقبلات متعددة في الجلد ، ومن خلال تعديلها ، يمكن أن تؤثر على أمراض جلدية مختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، للعمل على VDR ، يمكن للأشكال النشطة لفيتامين D أن تعمل على مستقبلات نووية بديلة بما في ذلك مستقبلات RORs و AhR و LXR و 1،25D 3- MARRS. الأشكال النشطة لفيتامين D3 لها وظائف مختلفة ، والتي تتداخل جزئيًا في مضادات الالتهاب ، ومضادات الميكروبات ، ومضادات التكاثر ، والتمايز ، ومضادات التليف ، ومضادات الأكسدة على الجلد [20،38،63،141،145،178].سيستانشإلى جانب أفضل المنتجات المشتقة 1،25 (OH) و D و CYP11A 1- من فيتامين D و L3 تعرض خصائص واقية من الضوء ضد تلف الجلد الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية (الشكل 2) [37،61 ، {{9} }].

3.2.تأثيرات على وظيفة المناعة الجلدية

فيتامين د ؛ ونظائرها وسلائفها تلعب دورًا معقدًا مهمًا في التنظيم ؛ تنظيم كل من الجهاز المناعي الفطري والتكيفي ، بما في ذلك الجلد [8184185] هناك علاقة واضحة بين نقص فيتامين د وحالات العدوى وأمراض الجلد المناعية [31 ، 186-188]. تم العثور على تعبير VDR في جميع الخلايا المناعية تقريبًا بما في ذلك الخلايا الليمفاوية التائية والبائية (Lym) ، والضامة ، والخلايا البدينة ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والخلايا التائية التنظيمية (Tregs) ، ولكن يتم تنظيمها بشكل مختلف [ 189]. الخلايا الوحيدة ، على سبيل المثال ، تفقد مستويات التعبير VDR أثناء التمايز تجاه الضامة والخلايا التغصنية (DC) [190191]. تشمل الإجراءات المعدلة للمناعة لمستقلبات فيتامين D3 النشطة تحريض Tregs [192] و T-helper -2 (Th2) -Lym ، جنبًا إلى جنب مع تقليل تنظيم الالتهاب Th1 / Th17 / Th 9- Lym [193] يمكن أن يكون لـ 1،25 (OH) 2D3 تأثيرات مباشرة وغير مباشرة على T-Lym [194]. يعتمد التأثير غير المباشر على السيتوكينات المشتقة من DC ، والتي تعدل استجابة Th-Lym [30]. بشكل مباشر ، يمكن أن يثبط 1،25 (OH) D3 إنتاج الخلايا المناعية للسيتوكينات الالتهابية مثل interferon-gamma (IFN-y) و TNF-x و IL -2 (Th1 cytokines) و IL {{38} } / 21 (Th17 cytokines) و Th9 cytokines [193،195،196] ، في حين أنه يعزز إما مستويات IL المضادة للالتهابات -10 من Tregs [197] أو Th 2- المشتق من IL -4 [198]. نتيجة لذلك ، يتحول فيتامين د في الاستجابة الالتهابية نحو استجابة أكثر تحملاً لـ Th2 مع زيادة CD4 بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى Tregs ينعكس في تغيير في المظهر الخلوي في الجلد [19]. بالإضافة إلى ذلك ، يؤثر 1،25 (OH) 2D على تنشيط B-Lym عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج [200] ، وقمع تنشيط الخلايا البدينة E (IgE) المعتمدة [201،202] ، وتنظيم إنتاج IL -10 [203] يساهم تخليق IL -10 المحسن في حدوث التهاب مكبوت بوساطة الخلايا البدينة وتفاعلات حساسية مرتبطة بـ IgE [201] .1،25 (OH) 2D ؛ ونظائرها تنظم مباشرة التعبير الجيني الببتيد المضاد للميكروبات (AMP) في الخلايا المناعية الفطرية [204،205]. علاوة على ذلك ، فقد وجد أن فيتامين (د) قادر على تحفيز ضروري للدفاع ضد الميكروبات ، وإنتاج الكاثليسيدين (LL37) [204] وتعديل النشاط البلعمي للخلايا الضامة والخلايا القاتلة الطبيعية [193]. بالإضافة إلى ذلك ، يمارس فيتامين د تأثيرات مثبطة للمناعة من خلال تعديل خلايا لانجرهانز الموجودة في البشرة [206] وتكاثر عدد تريجس [184،185،197].

يتم التعبير عن CYP11Al أيضًا في الخلايا المناعية [207] ، حيث يمكن استقلاب فيتامين د بشكل أكبر إلى مشتقات هيدروكسي نشطة بيولوجيًا [31،39]. من خلال تنشيط VDR أو من خلال تثبيط التنشيط بوساطة Rory ، يمكن أن تخفف 20 (OH) D3 و 20،23 (OH) 2D3 ، مثل 1،25 (OH) 2D3 ، تمايز Th17 ، بالإضافة إلى التكوين والنشاط من السيتوكين IL الالتهابي -17 بواسطة الخلايا المناعية [155،208،209]. وبالتالي ، يمكن تعديل 17- الالتهاب الجلدي المرتبط بنجاح عن طريق ناهضات Rory العكسية مثل مشتقات Dg-hydroxy المشتقة من CYP11A {{22} ، مما يتسبب في تنظيم جهاز المناعة ومقاومة المناعة الذاتية [210،211]. تم الإبلاغ عن أحدث تثبيط لالتهاب المفاصل المناعي الذاتي الناجم عن الكولاجين بواسطة CYP11A 1- المشتق 20 (OH) D3 [212]. 3.3 التأثير على شيخوخة الجلد

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (فرط كالسيوم الدم بجرعات عالية) من خلال قمع الاستجابات المناعية بواسطة T- و B-lym [155،212].

يمكن أن تحمي مستقلبات فيتامين د النشطة الجلد من التأثيرات الخطيرة للعوامل المسببة لشيخوخة الجلد ، بما في ذلك الأشعة فوق البنفسجية والتلوث والالتهابات الميكروبية [179 ، 226-230]. لقد ثبت أن إعطاء جرعة عالية من فيتامين د عن طريق الفم: بعد فترة وجيزة من التعرض للأشعة فوق البنفسجية يمكن أن يعكس الضرر الجلدي الناجم عن الصورة بسرعة عن طريق تقليل الالتهاب وتحريض آليات إصلاح حاجز البشرة [38]. هناك دليل تجريبي قوي على أن مشتقات هيدروكسي فيتامين D و L النشطة يمكن أن تحفز ، بطريقة تعتمد على الجرعة ، استجابات مضادة للأكسدة وتعكس إنتاج ROS بوساطة UVB في الخلايا الكيراتينية عن طريق تنشيط Nrf2 الذي يعمل على الحماية الخلوية وإزالة السموم ، وبالتالي تخفيف الشيخوخة الضوئية [ 122]. لذلك ، فهي تعمل كعوامل وقائية ضد الإجهاد التأكسدي الذي يسببه الأشعة فوق البنفسجية في الخلايا ، ومعالجتها مسبقًا بكل من هذه المستقلبات النشطة لمدة 24 ساعة قبل تشعيع الأشعة فوق البنفسجية باء 50 مللي جول / سم 2） 【122】. تحفز مشتقات الهيدروكسيد هذه التعبير عن جينات الاستجابة لمضادات الأكسدة في اتجاه Nrf2 (GR و HO -1 و CAT و SOD -1 و SOD -2) بالإضافة إلى التعبير عن HO {{20 }} ، CAT ، و MnSOD على مستوى البروتين [122]. يلعب عامل النسخ Nrf2 دورًا مهمًا في الكشف عن فرط ROS و RNS وفي تحريض آليات مواجهة الضرر التأكسدي وتصبغات الجلد التي تنتجها UVA [121،125،231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D ، الحد من CPDs التي يسببها UVB وتجزئة الحمض النووي في الجسم الحي [181،182] وفي المختبر [178]. بالإضافة إلى ذلك ، تحفز كل من 20 (OH) D ، و 20،23 (OH) ، D ، التمايز ، وتمنع الانتشار ، وتقلل من تنظيم الاستجابات الالتهابية في الخلايا الكيراتينية عن طريق تقليل نشاط NFk [240،241]. لقد تبين مؤخرًا أنه ليس فقط المعالجة المسبقة ، ولكن أيضًا المعالجة اللاحقة للخلايا الكيراتينية بمشتقات CYP11A 1- المشتقة من D و L3 يمكنها عكس الضرر الناجم عن UVB [37،230].

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي 1،25 (OH) 2D: إلى انخفاض سريع يعتمد على الجرعة في موت الخلايا المبرمج لخلايا الجلد ، ويمكن أن يزيد من إصلاح CPD ويقلل من تلف الحمض النووي المؤكسد من خلال الالتهام الذاتي والمحافظة على الطاقة غير الجينومية [227] ، وبالتالي المساهمة في آلية الحماية الضوئية الداخلية للجلد [242].

4. الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

فيتامين (د) ومستقلباته النشطة تمارس مجموعة متنوعة من التأثيرات المضادة للشيخوخة و (الصورة) الوقائية على الجلد. يتم تحقيق ذلك من خلال التعديل المناعي الذي يشمل الإجراءات المضادة للالتهابات وتنظيم برنامج تكاثر الخلايا الكيراتينية والتمايز لبناء حاجز البشرة الضروري للحفاظ على توازن الجلد. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تحفز الاستجابات المضادة للأكسدة ، وتمنع تلف الحمض النووي وتحفز آليات إصلاح الحمض النووي لتخفيف شيخوخة الجلد المبكرة وتكوين السرطان. يمكن تعيين إجراءات مماثلة لمستقلبات اللوميستيرول. لذلك ، الأشكال النشطة لفيتامين د: بما في ذلك الفيتامين الأساسي (1،25 (OH) ، D ،) وغير الكنسي (CYP11A 1- المُبدئ) D 3- مشتقات الهيدروكسيد ، بالإضافة إلى L 3- المشتقات ، هي عوامل واعدة للوقاية من الشيخوخة المبكرة للجلد أو تخفيفها أو علاجها عند استخدامها موضعياً. ومن المتوقع أن يخففوا من عملية التشيخ الضوئي وربما يصلحون الضرر الحالي الناجم عن الضغوط الخارجية. تتضمن آلية العمل التفاعل مع المستقبلات النووية بما في ذلك VDR. AhR ، LXR ، ناهض عكسي على ROR و Rory ، والإجراءات nongenomic من خلال 1،25D 3- مستقبلات MARRS والتفاعل مع موقع الربط غير النوني لـ VDR. ستشمل الآلية التنظيمية المتأثرة بمشتقات D: و L3 تنشيط Nrt2 و p53 وتقليل تنظيم مسارات إشارات NFk أو تنظيم وظائف الميتوكوندريا. لمنع شيخوخة الجلد ، يمكن إعطاء فيتامين د 3 ولوميستيرول أو مشتقاتهما عن طريق الفم و / أو موضعياً. يجب النظر في الأشكال الأخرى للتطبيق بالحقن لسلائف فيتامين D3 لتجنب توجيه عملية التمثيل الغذائي إلى 25 (OH) D ، والتي لم يتم التعرف عليها بواسطة CYP11A1enzyme [243]. فعالية فيتامين د المطبق موضعياً ؛ ومشتقات L3 تحتاج إلى مزيد من التقييم السريري في التجارب المستقبلية.

تم استخراج هذه المقالة من Int. جيه مول. علوم. 2021 ، 22 ، 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms