التأثيرات المحتملة للمركبات الطبيعية على تنظيم الالتهام الذاتي والسكتة الدماغية

خلاصة

تعتبر السكتة الدماغية سببًا رئيسيًا للوفاة والإعاقة العصبية ، مما يضع عبئًا كبيرًا على الأفراد والمجتمعات. حتى الآن ، فإن الآليات المرضية المعقدة للسكتة الدماغية محدودة العلاج الفعال. يشير الالتهام الذاتي إلى عملية التحلل داخل الخلايا التي تشارك فيها الجسيمات الحالة. يلعب الالتهام الذاتي دورًا رئيسيًا في الحفاظ على التوازن الخلوي والبقاء على قيد الحياة من خلال القضاء على المكونات الخلوية التالفة أو غير الأساسية. تدعم مجموعة متزايدة من الأدلة الالتهام الذاتي لحماية الخلايا العصبية من التلف الإقفاري. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يؤدي التنشيط التلقائي للبلعوم إلى موت الخلايا وتفاقم إصابة الدماغ الإقفارية. مجموعة متنوعة من المركبات المشتقة بشكل طبيعي ، مثلcistanche، وجد أنه ينظم الالتهام الذاتي ويلعب دورًا وقائيًا للأعصاب ضد السكتة الدماغية. في عملنا الحالي ، نستعرض التطورات الحديثة في المركبات المشتقة بشكل طبيعي والتي تنظم الالتهام الذاتي ونناقش تطبيقاتها المحتملة في علاج السكتة الدماغية.

1 المقدمة

تتميز السكتة الدماغية الإقفارية بانخفاض سريع في تدفق الدم إلى مناطق الدماغ ، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية ، وعجز عصبي شديد ، وإعاقة ، وحتى الموت. تعتبر السكتة الدماغية الإقفارية من الأسباب الرئيسية لضعف الجهاز العصبي والوفاة في جميع أنحاء العالم. حتى الآن ، يعتبر منشط البلازمينوجين النسيجي المؤتلف (rtPA) هو الدواء الوحيد المعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية. ومع ذلك ، تقتصر هذه الاستراتيجية على نافذة زمنية تبلغ 3e4.5 ساعة بعد نوبة إقفارية وتزيد من خطر حدوث نزيف دماغي ، مما يؤدي إلى استفادة عدد قليل فقط من المرضى (5 بالمائة) من هذه الإستراتيجية. بالإضافة إلى تجلط الدم ، تم العثور على العديد من العوامل الوقائية العصبية الفعالة قبل السريرية غير فعالة ضد السكتة الدماغية لدى البشر. قد يكون هذا الاختلاف مرتبطًا بالآلية المعقدة للإقفار الدماغي. لذلك ، فإن الفهم الأفضل لأحدث الأبحاث في إصابة الخلايا العصبية الدماغية سيوفر فرصًا لتطوير عقاقير جديدة مضادة للسكتة الدماغية.

الموافقة المسبقة عن علم: الفاو سيستانش

في الدماغ الإقفاري ، المواد الغذائية والأكسجين نادرة ، مما قد ينشط الالتهام الذاتي ، آلية تقويضية داخل الخلايا من خلال الجسيمات الحالة. عادة ، يتم تنشيط الالتهام الذاتي استجابة للمجاعة ، مثل نقص التغذية. وبالتالي ، يؤدي الالتهام الذاتي إلى إزالة العضيات والبروتينات للتعويض عن الجوع. ثبت أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا رئيسيًا في مجموعة واسعة من الأمراض التي تصيب الإنسان ، بما في ذلك نقص التروية الدماغية.

تأتي المنتجات الطبيعية من مصادر طبيعية مختلفة. تسلط مجموعة متزايدة من الأدلة الضوء على الدور المفيد لهذه المركبات المشتقة بشكل طبيعي في الوقاية والعلاج من الأمراض التي تصيب الإنسان ، بما في ذلك السكتة الدماغية. في حين أظهرت دراسة وبائية وجود ارتباط مباشر بين نظام غذائي غني بالمنتجات الطبيعية والحماية العصبية وتقليل مخاطر وشدة السكتة الدماغية ، لا يُعرف الكثير عن دور المنتجات الطبيعية كمنظمات الالتهام الذاتي في علاج السكتة الدماغية الإقفارية. تم العثور على هذا المجموعcistanche glycosides في الفئران مع ربط الشريان السباتي الأيمن زادت من نشاط SOD ، ومؤشر السكتة الدماغية ، ونسبة منطقة الاحتشاء الدماغي ، ومحتوى MDA في أنسجة المخ ، و synthase أكسيد النيتريك (nitric oxide synthase) في نموذج إعادة ضخ الدم لنقص التروية الدماغية. سدت طريقة خط NOS الشريان الدماغي الأوسط في الفئران لإنشاء نطاق احتشاء دماغي ، وتحسين الأعراض العصبية ، وزيادة نشاط GSH-Px و SOD في أنسجة المخ ، وتقليل محتوى MDA. يمكن أن يقلل أيضًا من محتوى الغلوتامات في أنسجة المخ لدى فئران SD بعد إعادة التروية الدماغية الناتجة عن نقص التروية الدماغية ، والتي قد تكون مرتبطة بزيادة الأحماض الأمينية المثيرة في أنسجة المخ. تشير هذه النتائج إلى أن إجمالي الجليكوزيدات من cistanche لها تأثير وقائي جيد على إصابة ضخه نقص التروية الدماغية.

الموافقة المسبقة عن علم: مستخلص الكستاش

2. يتم تنظيم الالتهام الذاتي أيضًا بشكل مستقل عن مسار إشارات mTOR.

في بيئة غنية بالمغذيات ، يرتبط بيكلين 1 بلمفومة الخلايا البائية 2 (BCL -2) ، وهو بروتين مضاد للاستماتة في عائلة BCL -2. أثناء الحرمان من المغذيات ، يتم فسفرة BCL -2 بواسطة Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) ، وبالتالي يتم فصلها عن البيكلين 1 وبالتالي تسهيل بدء البلعمة الذاتية. والجدير بالذكر أن بيكلين 1 قد يلعب أيضًا دورًا في نضج البلعمة الذاتية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك سلسلتان متتاليتان من RAS ، وهما RASePtdIns3K ومسار RASeRAF -1 eERK1 / 2 ، وهما عاملان مؤثران في التنظيم العكسي للالتهام الذاتي. توفر مسارات الإشارات هذه طريقة أخرى لاكتشاف عامل النمو أو حذف الأحماض الأمينية بطريقة مستقلة عن mTOR

3. قد تكون عوامل الإجهاد المختلفة متورطة في تنشيط الالتهام الذاتي للخلايا العصبية الإقفارية بعد السكتة الدماغية.

قد تشمل هذه العوامل ، على سبيل المثال لا الحصر ، إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، وتجميع البروتينات غير المطوية ، والحمل الزائد للكالسيوم داخل الخلايا ، وأزمة الطاقة الحيوية ، والفقدان الدراماتيكي للأحماض الأمينية. تؤدي البروتينات غير المطوية إلى إجهاد ER ، مما يؤدي إلى الالتهام الذاتي من خلال العديد من مسارات الإشارات. في استجابة البروتين لإجهاد ER ، يعمل بروتين كيناز R (PKR) مثل ER كيناز (PERK) ، وإنزيم مطلب الكرياتين 1 (IRE1) ، وتنشيط عامل النسخ 6 (ATF6) كبروتينات مستشعر مرتبطة عادةً بمرافق ER بروتين تنظيم الجلوكوز (GRP -78) 66. ينفصل GRP -78 عن بروتينات المستشعر أثناء إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ويتفاعل مع البروتين غير المطوي ، وبالتالي تنشيط المستشعر. على وجه التحديد ، PERK فسفوريلاتات عامل بدء الترجمة حقيقية النواة (eIF2a) أثناء نقص التروية وينظم البروتينات ذات الصلة بالالتهام الذاتي مثل ATG12. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي نقص التروية إلى حدوث مسارات في اتجاه مجرى النهر 2 و IRE1. بعد نقل وانقسام جهاز جولجي ، يتم تنشيط ATF6 ويؤدي إلى مزيد من نسخ كوصي ER والمكونات الأخرى لتحطيم البروتينات المهمة لـ ER.

الموافقة المسبقة عن علم: الحماية من نقص التروية الدماغية

في الخلايا العصبية الإقفارية ، يتم تنشيط CaMKK و LKB1 ، ويتم فسفرة AMPK15 بسبب الحمل الزائد للكالسيوم ونضوب ATP. AMPK فسفوريلات رابتور أو TSC2 ، وبالتالي تثبيط الالتهام الذاتي الناجم عن مسار mTOR. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنظيم بروتين السقالة B-stopin 1 ، الذي يمكّن Vps34 من التفاعل مع بيكلين 1 ، أثناء نقص التروية الدماغي. الضربة القاضية B-statin 1 تعزز قابلية التعرض لإصابة الدماغ الدماغية عند الفئران ، والتي قد تكون مرتبطة بنقص الالتهام الذاتي.

4. دور الالتهام الذاتي في نقص التروية الدماغية

تم إثبات تنشيط الالتهام الذاتي في العديد من النماذج الحيوانية للإقفار الدماغي ، على الرغم من أن دور الالتهام الذاتي لا يزال مثيرًا للجدل. قد تعتمد مساهمة الالتهام الذاتي في السكتة الدماغية على نشاط الالتهام الذاتي. يمكن للالتهام الذاتي المفرط أن يعزز موت الخلايا العصبية. تم العثور على الالتهام الذاتي أيضًا في الأدمغة المتضررة بسبب نقص التروية / ضخه (I / R). في نموذج الإقفار الدماغي البؤري ، لوحظ تنشيط الالتهام الذاتي عند حدود الإصابة ، كما أدى العلاج باستخدام مثبط الالتهام الذاتي 3- ميثيل أدينين إلى تقليل حجم الاحتشاء بشكل ملحوظ حتى بعد 3 ساعات من نقص التروية. في الآونة الأخيرة ، تم الكشف عن عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية الدماغية. سيستانش يمكن أن تحمي من نقص التروية الدماغية وإصابة نقص التروية الدماغية وضخه. لذلك ، فإن الالتهام الذاتي له تأثير وقائي في كل من نماذج نقص التروية في المختبر وفي الجسم الحي. علاوة على ذلك ، من المتفق عليه أن الالتهام الذاتي لا ينتقي حمولتها "بشكل عشوائي". في المقابل ، تم تحديد عدة أنواع من الالتهام الذاتي الانتقائي في الدماغ الإقفاري.

انقر هنا لمعرفة المزيد حول فوائد Cistanche

5. الخلاصة

لا يزال دور الالتهام الذاتي في نقص التروية الدماغية مثيرًا للجدل. بسبب نقص المعرفة في هذا المجال ، لا توجد تجارب سريرية تتعلق بتنظيم الالتهام الذاتي في علاج السكتة الدماغية. ومع ذلك ، يُعتقد أن الالتهام الذاتي هو استراتيجية داخلية لحماية استجابة الخلايا العصبية لنقص التروية. من الجدير بالذكر أن بعض المركبات الطبيعية تعمل كمواقي للأعصاب ، على الأقل جزئيًا عن طريق تنظيم الالتهام الذاتي. من المهم ملاحظة أنه لا يمكن استبعاد أن الآليات الأخرى ، مثل مضادات الأكسدة ومضادات الاستماتة ، قد تساهم أيضًا بشكل كبير في التأثيرات الوقائية العصبية المحتملة لهذه المركبات الطبيعية. قد يؤدي استخدام المركبات الطبيعية إلى وضع الأساس لمقاربات دوائية جديدة لعلاج السكتة الدماغية. على سبيل المثال ، إكينوسيد في cistanche يمكن أن يقلل من عدد التعبير عن الخلايا العصبية الأبوطوزية في حصين الفئران مع نموذج إصابة نقص تروية الدماغ البؤري الذي تم إنشاؤه بواسطة طريقة انسداد الشريان الدماغي الأوسط (MCAO) ، وقد تكون الآلية مرتبطة بالتأثير المضاد للاستماتة. يمكن أن يقلل Echinoside أيضًا من محتويات NE و 5- HT و DOPAC و DA و HVA و 5- حمض الهيدروكسي إندولي أسيتيك (HIAA) في السائل خارج الخلوي للمخطط في الفئران المصابة بنقص التروية الدماغية ، وقد تكون آليته مرتبطة لزيادة نواقل مونوامين بعد نقص التروية الدماغي. تشير هذه النتائج إلى أن إكينوسيد له تأثير وقائي على أنسجة المخ في الفئران التي تعاني من نقص التروية الدماغية. بالنظر إلى التأثيرات الوقائية العصبية لهذه المركبات على أمراض عصبية أخرى ، فإن آثارها المحتملة على السكتة الدماغية ستكون واعدة وستتطلب بالتأكيد مزيدًا من الدراسة.

مراجع

1. Guo ZH ، Li F ، Wang WZ. آليات إهانة الدماغ الدماغية والتدخلات الوقائية المحتملة. نيوروسسي بول 200 ؛ 25: 139e52.

2. دويل كي بي ، سيمون آر بي ، ستينزل بور إم بي. آليات تلف الدماغ الإقفاري. علم الأدوية العصبية 2008 ؛ 55: 310e8.

3. Feigin VL، Norrving B، Mensah GA. العبء العالمي للسكتة الدماغية. سيرك ريس 2017 ؛ 120: 439e48.

4. دونان جي إيه ، فيشر إم ، ماكلويد إم ، ديفيس إس إم. سكتة دماغية. لانسيت 2008 ؛ 371: 1612 هـ 23.

5. جلادستون دي جي ، أسود SE ، حكيم آم. نحو الحكمة من الفشل: دروس من تجارب السكتة الدماغية الوقائية العصبية والتنوعات العلاجية الجديدة. السكتة الدماغية 200 ؛ 33: 2123e36.

6. محققو السجل التجريبي للسكتة الدماغية الحادة في كاليفورنيا (CASPR). إعطاء الأولوية للتدخلات لتحسين معدلات الجلطات للسكتة الدماغية الإقفارية. علم الأعصاب 2005 ؛ 64: 654e9.

7. Galluzzi L، Bravo-San Pedro JM، Levine B، Green DR، Kroemer G. التعديل الدوائي للالتهام الذاتي: الإمكانات العلاجية والعقبات المستمرة. نات ريف دروغ ديسكوف 2017 ؛ 16: 487e511.

8. Galluzzi L، Bravo-San Pedro JM، Blomgren K، Kroemer G. Auto Phagy في إصابة الدماغ الحادة. نات ريف نيوروسسي 2016 ؛ 17: 467e84.

9. Sheng R ، Zhang LS ، Han R ، Liu XQ ، Gao B ، Qin ZH. يرتبط تنشيط الالتهام الذاتي بالحماية العصبية في نموذج الفئران من التكييف المسبق لنقص تروية الدماغ البؤري. الالتهام الذاتي 2010 ؛ 6: 482e94.

10. Wang P ، Guan YF ، Du H ، Zhai QW ، Su DF ، Miao CY. يساهم تحريض الالتهام الذاتي في الحماية العصبية للنيكوتيناميد phos phoribosyltransferase في نقص التروية الدماغية. الالتهام الذاتي 2012 ؛ 8: 77e87.

11. Zhang X و Yan H و Yuan Y و Gao J و Shen Z و Cheng Y et al. الإقفار الدماغي يحمي الالتهام الذاتي الناجم عن التسريب من إصابة الخلايا العصبية عن طريق إزالة الميتوكوندريا. الالتهام الذاتي 2013 ؛ 9: 1321e33.

12. Wen YD، Sheng R، Zhang LS، Han R، Zhang X، Zhang XD، et al. ترتبط الإصابة العصبية في نموذج الفئران للإقفار الدماغي البؤري الدائم بتفعيل مسارات البلعمة والليزوزومات. الالتهام الذاتي 2008 ؛ 4: 762e9.

13. Adhami F ، Liao G ، Morozov YM ، Schloemer A ، Schmithorst VJ ، Lorenz JN ، et al. يتسبب نقص التروية الدماغية ونقص الأكسجة في التخثر داخل الأوعية الدموية والالتهام الذاتي. آم J باتول 200 ؛ 169: 566e83.

14. Xing S ، Zhang Y ، Li J ، Zhang J ، Li Y ، Dang C ، et al. ضربة قاضية Beclin 1 تمنع تنشيط البلعمة الذاتية وتمنع الضرر التنكسي العصبي الثانوي في المهاد المماثل بعد احتشاء الدماغ البؤري. الالتهام الذاتي 2012 ؛ 8: 63e76.

15. غابرييل ب ، كوست أ ، كاسبروفسكا د. الالتهام الذاتي العصبي في الدماغ الهدف المحتمل لاستراتيجيات حماية الأعصاب ؟. فار ماكول ريب 2012 ؛ 64: 1e15.

16. Zhang X و Yuan Y و Jiang L و Zhang J و Gao J و Shen Z وآخرون. يقي إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الناجم عن التونيكاميسين والثابسيغارجين من إصابات الدماغ الدماغية الإقفارية العابرة: إصابة الميتوفاجي المعتمد على PARK 2-. الالتهام الذاتي 2014 ؛ 10: 1801e13.

17. Papadakis M ، هادلي G ، Xilouri M ، Hoyte LC ، Nagel S ، McMenamin MM ، وآخرون. يمنح Tsc1 (هامارتين) حماية عصبية ضد نقص التروية عن طريق إحداث الالتهام الذاتي. نات ميد 2013 ؛ 19: 351e7.

18. Wang P ، Xu TY ، Guan YF ، Tian WW ، Viollet B ، Rui YC ، et al. يحمي Nicotinamide phosphoribosyltransferase من السكتة الدماغية من خلال مسار كيناز الأدينوسين أحادي الفوسفات المعتمد على SIRT 1-. آن نيورول 2011 ؛ 69: 360e74.

19. شين زد ، زينج واي ، وو جي ، تشن واي ، وو إكس ، زو واي ، وآخرون. يحمي PARK 2- التخفيف المعتمد الناجم عن التكييف الحمضي اللاحق من نقص التروية الدماغي البؤري ويطيل نافذة ضخه. الالتهام الذاتي 2017 ؛ 13: 473e85.

20. Wang P ، Shao BZ ، Deng Z ، Chen S ، Yue Z ، Miao CY. الالتهام الذاتي في السكتة الدماغية. بروغ نيوروبيول 2018 ؛ 163e164: 98e117.

21. ليفين ب ، باكر إم ، كودوجنو ب.تطوير محفزات الالتهام الذاتي في الطب السريري. J كلين إنفست 2015 ؛ 125: 14e24.

22. Suntar I، Sureda A، Belwal T، Sanches Silva A، Vacca RA، Tewari D، et al. المنتجات الطبيعية ، PGC -1 أ ، والحثل العضلي الدوشيني. أكتا فارم سين بي 2020 ؛ 10: 734e45.

23. نصري هـ ، باراداران أ ، شيرزاد هـ ، رفيفييان كوباي م. مفاهيم جديدة في المغذيات كبديل للمستحضرات الصيدلانية. إنت J بريف ميد 2014 ؛ 5: 1487e99.

24. Sewell RDE ، Rafifieian-Kopaei M. تاريخ وتقلبات استخدام الأدوية العشبية. J هيرب ميد فارماكول 2014 ؛ 3: 1e3.

25. Ashafaq M ، Raza SS ، Khan MM ، Ahmad A ، Javed H ، Ahmad ME ، et al. يخفف هيدرات الكاتشين من اختلال توازن الأكسدة والاختزال ويحد من الاستجابة الالتهابية في حالات نقص التروية الدماغية البؤرية. نيوروتشيم ريس 201 ؛ 37: 1747 هـ 60.

26. Dikic I ، Elazar Z. الآلية والآثار الطبية للالتهام الذاتي للثدييات. نات ريف مول سيل بيول 2018 ؛ 19: 349e64.

27. Yu L، Chen Y، Tooze SA. مسار الالتهام الذاتي: الآليات الخلوية والجزيئية. الالتهام الذاتي 2018 ؛ 14: 207e15.