دور ميكروبات الأمعاء والأيضات في تنظيم الاستجابة المناعية في التهاب الأمعاء الناتج عن الأدوية

خلاصة

التهاب الأمعاء الناتج عن الأدوية هو مرض التهابي يغير شكل الأمعاء ووظيفتها نتيجة لتلف الدواء. مع تزايد تعاطي المخدرات في السنوات الأخيرة، ارتفعت نسبة الإصابة بالتهاب الأمعاء المرتبط بالمخدرات وأصبح مرضًا مهمًا يؤثر على صحة المرضى ونوعية حياتهم. ومن ثم، فإن توضيح الآلية المرضية لالتهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات وإيجاد أدوات تشخيصية وعلاجية فعالة من حيث التكلفة أصبح محور البحث الحالي. تنظم الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والأيضات الاستجابة المناعية، وتلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على التوازن في الأمعاء. لقد وجدت العديد من الدراسات أن العديد من الأدوية يمكن أن تسبب اضطرابات في النباتات المعوية، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية. ولذلك، تحلل هذه الورقة دور الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والأيضات في تنظيم الاستجابة المناعية، وتوفر التوجيه البحثي الأساسي والاستراتيجيات المرجعية السريرية لالتهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات، مع الأخذ في الاعتبار التطبيقات ووجهات النظر الحالية.

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

الكلمات المفتاحية: التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات، ميكروبات الأمعاء، مستقلبات الميكروبات، المناعة الفطرية، المناعة المكتسبة

مقدمة

التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية هو تغير مورفولوجي ووظيفي للأمعاء بعد التعرض لبعض المركبات الدوائية (حمده وآخرون. 2021ب)، وتشمل المظاهر السريرية الإسهال والقيء والإمساك وفقدان الوزن ونزيف الغشاء المخاطي أو فقر الدم، وفي الحالات الشديدة، التضيق. والانثقاب والصدمة وحتى الموت (بريخمان وآخرون 2019). في الماضي، كان خطر التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات على صحة السكان يتم التغاضي عنه في كثير من الأحيان، ولكنه يكتسب تدريجيا اهتماما واسع النطاق مع ارتفاع معدلات الإصابة. تم الإبلاغ عن معدل انتشار الإسهال المرتبط بالمضادات الحيوية بنسبة 23% لدى الأطفال (Guo et al. 2019) و25% لدى البالغين (Ouwehand et al. 2014). بيتمان وآخرون. (2017) حدد أن 33% من متلقي زرع الكلى يعانون من التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات، وخاصة التهاب القولون بالميكوفينولات موفيتيل (MMF). وصلت نسبة حدوث تمزق الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة إلى 51% لدى أولئك الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية طويلة الأمد (Hara et al. 2018). نظرًا للاستخدام المتزايد للأدوية على نطاق واسع، أصبح التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية مجالًا أساسيًا للبحث. في مواجهة التهاب الأمعاء والقولون المرتبط بالمخدرات، يشكل العرض السريري غير المحدد وتحديد الدواء المسبب تحديًا للتشخيص. على الرغم من سهولة اختبارات التوقف، عندما تستمر الأعراض، قد يحاول الأطباء تجربة أدوات غير شعبية ومكلفة مثل علامات الالتهاب واختبار النفاذية (Grattagliano et al. 2018). بالنسبة للعلاج، هناك عيوب في الكورتيكوستيرويدات والمستحضرات البيولوجية والعلاجات الجراحية الموجودة (Chen et al. 2021). إن البحث المتعمق حول الآليات المسببة للأمراض لالتهاب الأمعاء والقولون المرتبط بالمخدرات سوف يساعد في تطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية أكثر اقتصادا وأمانًا وفعالية، والتي حققت تقدمًا كبيرًا في السنوات الأخيرة. قدمت الدراسات أدلة على أن التفاعل بين النباتات المعوية والأدوية يلعب دورًا رئيسيًا في تطور التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية. تحافظ الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء على التوازن المعوي من خلال التفاعلات الديناميكية مع أجهزة المناعة الفطرية والتكيفية لدى المضيف. ومع ذلك، يمكن للأدوية أن تحفز خلل التنظيم المناعي عن طريق تغيير تكوين ووظيفة النباتات المعوية، مما يؤدي بدوره إلى التهاب الأمعاء وتلف الأنسجة (Grattagliano et al. 2018, Maseda and Ricciotti 2020). لذلك، تهدف هذه الورقة إلى مناقشة آلية تنظيم الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء للاستجابة المناعية المعوية في التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات والتطبيق ذي الصلة للتقدم البحثي لتوفير الدعم النظري لمزيد من البحث.

سيستانتشي tubulosa-علاج الإمساك

تعدل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء الاستجابة المناعية المعوية

تتكون الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء من ∼ 100 تريليون من الكائنات الحية الدقيقة، بما في ذلك البكتيريا والفيروسات والفطريات والأوالي، والتي تعمل بشكل أساسي في استقلاب المغذيات، وتخليق المواد، والحواجز البيولوجية (Di Tommaso et al. 2021) وتعيش في تعايش متبادل المنفعة مع مضيفيها. من حيث المناعة والتمثيل الغذائي والغدد الصماء والعصبية (ريتشيو وروسانو 2020). يتكون الجهاز المناعي المعوي بشكل أساسي من نباتات الأمعاء والخلايا الظهارية المتخصصة والغدد الليمفاوية المساريقية والخلايا المناعية الفطرية والتكيفية والأيضات المرتبطة بها (Vancamelbeke and Vermeire 2017).

تشير الأدلة البحثية الوفيرة إلى أن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الجهاز المناعي المعوي (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والأيضات في المناعة الفطرية

الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)

SCFAs هي المستقلبات المشتقة الأكثر وفرة في تجويف الأمعاء، والتي يتم إنتاجها عن طريق التخمر اللاهوائي لميكروبات الأمعاء، بما في ذلك الأسيتات والبروبيونات والزبدات وما إلى ذلك (Yoo et al. 2020). في المناعة الفطرية، تمنع SCFAs التعبير عن سينسيز أكسيد النيتريك المحفز (iNOS)، وعامل نخر الورم- (TNF-)، والإنترلوكين -6 (IL-6) في البلاعم عن طريق تنشيط المستقبلات المقترنة بالبروتين G. (GPCRs) (لي وآخرون 2018، هو وآخرون 2020أ). من ناحية أخرى، تحفز SCFAs إطلاق البروستاجلاندين E2 وIL-10 من الخلايا الوحيدة وتثبط تعبير البروتين الكيميائي أحادي الخلية -1 (MCP-1)، والذي يتصدى معًا للاستجابة الالتهابية (Parada Venegas وآخرون 2019). تشانغ وآخرون. (2016) وجد أن الزبدات عززت أستلة محفز IL-6 وTNF من خلال التأثير المثبط على هيستون دياسيتيلاز (HDACs)، وبالتالي تقليل ارتباط بوليميريز RNA II بالمروج، وتثبيط تخليق السيتوكينات في الخلايا البدينة. بطريقة تعتمد على GPR43-، تعمل SCFAs على تعزيز التعبير عن البروتين المشتق من الجزر III (RegIII ) و-defensins في الخلايا الظهارية المعوية للفأر (IECs) عبر الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) ومحول طاقة الإشارة والمنشط. من مسارات إشارات النسخ 3 (STAT3)، وبالتالي الحد من الغزو البكتيري والحفاظ على توازن الغشاء المخاطي (Zhao et al. 2018). تشنغ وآخرون. (2017) أثبت أن الزبدات تنشط STAT3 بطريقة تعتمد على مستقبل IL-10، والتي بدورها تقلل من تنظيم التعبير عن بروتين الوصلة الضيقة claudin2 (CLDN2) ويقلل من نفاذية الظهارة. عن طريق تثبيط prolyl hydroxylase domPh.D بشكل مباشر. (دكتوراه)، تعمل SCFAs على تعزيز التعبير المستقر للعامل المحفز لنقص الأكسجة -1 (HIF -1 IECs IECs، لتنظيم الجينات مثل CLDN1 وmucin 2 (MUC2) لتعزيز وظيفة الحاجز المعوي ( بالإضافة إلى ذلك، تنظم SCFAs أيضًا نسخ جينات الميوسين في الخلايا الكأسية لتعزيز إنتاج الطبقة المخاطية (Rooks and Garrett 2016).

عشبة السيستانش- علاج الإمساك

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مستقلبات التربتوفان

باعتباره حمضًا أمينيًا أساسيًا، يمكن تحويل التربتوفان بواسطة النباتات المعوية إلى مستقلبات مثل التريبتامين والإندول، والتي بدورها تشارك في تنظيم وظائف الجسم (Gasaly et al. 2021). من خلال تنشيط مستقبل هيدروكربون الأريل (AhR)، فإن مستقلبات التربتوفان لا تقلل فقط من مستويات mRNA من TNF- و IL-8 في IECs، وتزيد من وفرة بروتينات الوصلات الضيقة (Liang et al. 2018)، ولكنها تدفع أيضًا إفراز IL-22 بواسطة المجموعة 3 من الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC3s)، والتي تحافظ معًا على التوازن المعوي (Shinde and McGaha 2018). الدراسة التي أجراها أليكسيف وآخرون. (2018) أثبت أيضًا أن حمض الإندولبروبيونيك (IPA) يمارس تأثيرات مضادة للالتهابات من خلال إشارات epitheIL -10 L - 10 المعوية بطريقة تعتمد على AhR. يعزز IPA أيضًا سلامة الحاجز المعوي عن طريق تنشيط مستقبل pregnane X (PXR)، وتقليل تنظيم تعبير TNF- الظهاري المعوي، وتعزيز الوصلات الضيقة (Venkatesh et al. 2014). الأحماض الصفراوية الثانوية (SBA) يتم إنتاج الأحماض الصفراوية (BA) من الكوليسترول في الكبد ويتم تعديلها بواسطة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لإنتاج SBA، مثل حمض الديوكسيكوليك (DCA) وحمض الليثوكوليك (LCA)، والتي تلعب بدورها أدوارًا رئيسية في الوظائف الفسيولوجية. التنظيم (كيرياما ونوتشي 2021). يعزز SBA استقطاب البلاعم من النوع M1 إلى M2 عن طريق تنشيط GPR131 ويقلل من التعبير عن الجينات المسببة للالتهابات مثل انترفيرون جاما (IFN-) وIL-1 (Biagioli et al. 2017). بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ SBA تقليل تعبير IL-6 في البلاعم بطريقة تعتمد على مستقبلات Farnesoid X (FXR) (Kiriyama and Nochi 2021). يحافظ DCA وLCA على سلامة الحاجز الظهاري عن طريق تنشيط FXR لزيادة التعبير عن الببتيدات المضادة للميكروبات في IEC (Ding et al. 2015) (الشكل 1).

الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية والأيضات في المناعة المكتسبة

SCFAs

في المناعة المكتسبة، يمكن للزبدات تنظيم تعبير صندوق الشوكة p3 (Foxp3) وتعزيز T التنظيمي (تمايز الخلايا التائية عن طريق تعزيز أستلة هيستون H3 في الخلايا التائية (Sugihara وKamada 2021). من خلال التأثير المثبط على HDACs، تزيد SCFAs بشكل كبير من عامل النمو المحول 1 تعبير (TGF 1) في IECs بواسطة عامل نسخ البروتين النوعي 1 (SP1) بطريقة تعتمد على GPR 43-، وبالتالي تعزيز تراكم وتمايز خلايا Treg في الأمعاء (Martin-Gallausiaaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). حثت SCFAs أيضًا على التعبير عن IL-10 وألدهيد ديهيدروجينيز 1a1 (Aldh1a1) في البلاعم المعوية والخلايا الجذعية (DCs) من خلال GPR109a، وبالتالي تعزيز تمايز الخلايا التائية إلى خلايا Treg وتثبيطها. تطور خلايا Th17 (سينغ وآخرون 2014). علاوة على ذلك، بالنسبة لخلايا Th17، لا يعزز حمض الفاليريك زيادة إفراز IL-10 فقط عن طريق التوسط في تعزيز تحلل السكر ولكن أيضًا يمارس نشاطًا مثبطًا لـ HDAC لتقليل IL-17 تعبير يساعد في الحفاظ على التوازن المعوي (Luu et al. 2019). تعمل الزبدات على تنشيط مسارات STAT3 وmTOR بوساطة PR43 وتنظم تعبير بروتين النضج الناجم عن الخلايا الليمفاوية B 1 (Blimp-1) في خلايا Th1، والذي بدوره يعزز إفراز IL-10 ويمنع الدافع الالتهابي في خلايا Th1 ( صن وآخرون 2018). كيم وآخرون. (2016) أظهر أن SCFAs يمكن أن تزيد بشكل كبير مستويات أنزيم الأسيتيل A وكتلة الميتوكوندريا في الخلايا B، ثم تعزز تخليق حمض البالمتيك وتزيد مستويات التمثيل الغذائي الخلوي لدعم تنشيط الخلايا B وإنتاج الأجسام المضادة. ويتم ذلك جزئيًا من خلال مسار mTOR. تنظم SCFAs أيضًا التعبير عن الجينات مثل Xbp1 وIrf4 وAicda لتعزيز تمايز الخلايا البائية (Zhang et al. 2019). وو وآخرون. (2017) أثبت أن ربط الأسيتات بـ GPR43 في البلدان النامية أمر بالغ الأهمية لتحفيز إنتاج الغلوبولين المناعي A (IgA) في الخلايا البائية. لو وآخرون. (2019) وجد أن فاليرات لا يثبط بشكل كبير موت الخلايا المبرمج للخلايا B (Breg) التنظيمية فحسب، بل يحفز إفراز IL-10 من خلايا Breg لممارسة تأثيرات مضادة للالتهابات، والتي يُعتقد أن آلية ذلك مرتبطة بتعزيز تحلل السكر وتفعيل البروتين كيناز المنشط للميتوجين p38 (p38 MAPK).

مستقلبات التربتوفان

سرفانتس-باراجان وآخرون. (2017) وجدت أن البكتيريا التكافلية Lactobacillus تستخدم مستقلبات التربتوفان لتنشيط AhR في خلايا CD4+ T، والتي بدورها تنظم عامل النسخ ThPOK، وتحفز CD4+CD8 + ثنائي إيجابي داخل الظهارة. الخلايا للحفاظ على التوازن المعوي. تعمل مستقلبات التربتوفان أيضًا على تعزيز نسخ IL-22 في الخلايا التائية من خلال تنشيط AhR، والحفاظ على سلامة الغشاء المخاطي (Gasaly et al. 2021). بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ IPA تعزيز النوع 1 التنظيمي T (تمايز الخلايا الخلوية، والذي بدوره يفرز مستويات عالية من IL-10 (Aoki et al. 2018). يحفز حمض اللاكتيك الإندول-3- تأثيرات مضادة للالتهابات عن طريق تثبيط استقطاب خلايا Th17 المسببة للالتهابات بطريقة تنشيط AhR (Wilck et al. 2017). على غرار الارتباط بـ AhR، يعزز الكينورينين تمايز الخلايا التائية إلى خلايا CD25+FoxP3+ T (Mezrich وآخرون. 2010). علاوة على ذلك، يمكن أن تحفز مستقلبات التربتوفان تمايز الخلايا البائية بطريقة تعتمد على GPR، وبالتالي تعزيز إفراز الأجسام المضادة (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

SBA

شنق وآخرون. (2019) وبايك وآخرون. أثبت أن 3- oxoLCA وisoLCA يمنعان تمايز خلايا Th17 المسببة للالتهابات عن طريق الارتباط بالمستقبل اليتيم المرتبط بالريتينويد t(ROR t)، والذي بدوره يقلل إنتاج IL-17، مما يخفف الالتهاب المعوي ( بايك وآخرون. 2022). إن ربط isoDCA بـ FXR في البلدان النامية لا يقلل فقط من خصائص التحفيز المناعي للبلدان النامية ولكنه يعزز إنتاج الخلايا الخلوية، وبالتالي موازنة الاستجابة المناعية (كامبل وآخرون 2020). يعزز isoalloLCA أيضًا تمايز خلايا Treg عن طريق توليد أنواع الأكسجين التفاعلية بالميتوكوندريا (Hang et al. 2019). في المقابل، من خلال دراسة الفئران المعيبة وراثيا، سونغ وآخرون. (2020) وجد أن محور مستقبلات فيتامين د SBA مهم لتنظيم توازن ROR + Tregs في الأمعاء، ولكنه لا يرتبط بتنظيم Foxp3+ Tregs. علاوة على ذلك، يمنع DCA تنشيط NF-inB في البلدان النامية بواسطة GPR131، والذي بدوره يمنع التعبير عن الجينات المسببة للالتهابات، بما في ذلك IL-1 وIL-6 وTNF- (Hu et al. 2021).

الشكل 1. الميكروبات المعوية والأيضات في المناعة الفطرية. يمكن التوسط في الحديث المتبادل بين النباتات المعوية والجهاز المناعي الفطري عن طريق مستقلبات النباتات وكذلك IECs والخلايا المناعية. يمكن أن ترتبط SCFAs بـ GPCRs لتنظيم إفراز المواد المضادة للالتهابات مثل -defensins والمواد الالتهابية، بما في ذلك TNF- بواسطة IECs والخلايا المناعية. بالإضافة إلى ذلك، تقوم SCFAs بتعديل IECs من خلال مسارات إشارات متعددة لتعزيز إنتاج الطبقة المخاطية. ينظم SBA التعبير عن المواد المناعية، مثل الببتيدات المضادة للميكروبات، بواسطة البلاعم وIECs من خلال الارتباط بـ GPR131 وFXR. تعدل مستقلبات التربتوفان إفراز المواد المناعية مثل IL-22 بواسطة IECs وILC3s من خلال الارتباط بـ PXR وAhR. IECs: الخلايا الظهارية المعوية. SCFAs: الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة؛ GPCRs: مستقبلات البروتين G المقترنة؛ إيل: إنترلوكين؛ TNF- : عامل نخر الورم-؛ SBA: الأحماض الصفراوية الثانوية. FXR: مستقبل Farnesoid X؛ ILC3s: 3 خلايا لمفاوية فطرية؛ PXR: مستقبل Pregnane X؛ AhR: مستقبل أريل الهيدروكربون.

مكونات النباتات

وبصرف النظر عن المستقلبات، فإن مكونات النباتات نفسها تشارك أيضًا في تنظيم المناعة المعوية. يمكن للسوط البكتيري تنشيط المستقبل الشبيه بالرقم 5 (TLR5)، مما يؤدي إلى تمايز الخلايا الليمفاوية البائية لإنتاج IgA لتحييد نشاط مسببات الأمراض ومنع العدوى (Yoo et al. 2020). يحفز عديد السكاريد الدهني (LPS) من Bacteroides vulgatus إفراز IL-10 بواسطة البلاعم للنشاط المضاد للالتهابات (Di Lorenzo et al. 2020). علاوة على ذلك، يمكن أن يحفز السكاريد A (PSA) الموجود في Bacteroides fragilis تمايز الخلايا التائية البشرية إلى خلايا Tr1، والتي بدورها تعزز تعبير IL-10 للحفاظ على التوازن المعوي (Arnolds et al. 2022). يمنع عديد السكاريد الخارجي (EPS) من Bacillus subtilis على نطاق واسع تنشيط الخلايا التائية وبالتالي ينظم الاستجابات الالتهابية التي تتوسطها الخلايا التائية (Jenab et al. 2020). يستحث مكون جدار الخلية Clostridium Butyricum الببتيدوغليكان (PGN) تعبير TGF 1 في البلدان النامية عبر مسار ERK 2- بوساطة TLR، مما يعزز إنتاج خلايا Treg في الأمعاء، كما تعمل إشارات TGF -Smad3 الاستبدادية على تعزيز تعبير TGF (كاشيواجي وآخرون. 2015) (الشكل 2).

الشكل 2. الميكروبات المعوية والأيضات في المناعة المكتسبة. يمكن أن يتم التوسط بين النباتات المعوية وجهاز المناعة المكتسبة عن طريق النباتات ومستقلباتها، وكذلك الخلايا المناعية. يمكن لمكونات النباتات، مثل السوط، تنظيم الخلايا المناعية وتعزيز إفراز الأجسام المضادة، IL-10، وما إلى ذلك، من خلال الارتباط بـ TLRs. يمكن أن ترتبط مستقلبات النباتات، مثل SCFAs، بـ GPCRs لتنشيط مسارات الإشارات المختلفة التي تعزز إفراز المواد المناعية مثل IL-10 وتنشيط الخلايا المناعية. تنظم مستقلبات التربتوفان الخلايا المناعية مثل الخلايا البائية والخلايا التائية عن طريق الارتباط بـ GPR35 وAhR، مما يعزز إفراز الوسطاء المضادين للالتهابات والأجسام المضادة مثل IL-10. يمنع SBA إفراز وسطاء الالتهابات مثل IL-6 عن طريق الارتباط بمستقبلات مثل FXR، وتعزيز توليد خلايا Treg، وقمع خلايا Th17. TLR: مستقبل يشبه الرقم؛ إيل: إنترلوكين؛ SCFAs: الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة؛ GPCRs: مستقبلات البروتين G المقترنة؛ SBA: الأحماض الصفراوية الثانوية. FXR: مستقبل Farnesoid X؛ AhR: مستقبل أريل الهيدروكربون.

التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات

الفيزيولوجيا المرضية لالتهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية معقدة إلى حد ما ومتعددة العوامل، على سبيل المثال، السمية الخلوية المباشرة، والتغيرات في تخليق البروستاجلاندين، وتنشيط المناعة المعوية (حمده وآخرون. 2021 أ). مع توضيح أن استقرار النبيت المعوي ضروري للحفاظ على التوازن المناعي المعوي، فقد اكتسب تحفيز اضطرابات الفلورا المعوية عن طريق الأدوية اهتمامًا خاصًا. اضطرابات الميكروبات المعوية هي تغييرات في تكوين ووظيفة الميكروبات المعوية التي لها آثار ضارة على صحة المضيف من خلال التغيرات في نوعية وكمية الميكروبات المعوية نفسها، ونشاطها الأيضي، والتوزيع المحلي (Yoo et al. 2020)، مثل مثل زيادة تعرض المضيف لمختلف أمراض المناعة والالتهابات والحساسية في الأمعاء والأعضاء البعيدة (Wang et al. 2019b). ويتميز هذا بتكاثر البكتيريا المسببة للأمراض، وفقدان المتكافلات، وفقدان التنوع (Levy et al. 2017). من المفترض أن تلعب الاضطرابات في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء وما يترتب على ذلك من خلل في المناعة المعوية دورًا مهمًا في تطور التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية. بعد ذلك، ستتم مناقشة الآليات المسببة للأمراض التي تتسبب بها الأدوية المسببة الشائعة لالتهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية في تعطيل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء، مما يؤدي إلى خلل تنظيم الجهاز المناعي المعوي وما يترتب على ذلك من أضرار في القناة الهضمية.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

مضادات حيوية

باعتباره أحد العوامل المسببة الأكثر شيوعًا لالتهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية، فإن زيادة تنظيم الجينات المقاومة للمضادات الحيوية وظهور سلالات مقاومة من البكتيريا التي تسببها المضادات الحيوية يمثل مصدر قلق كبير للصحة العامة للباحثين (Grattagliano et al. 2018). على وجه الخصوص، يعد النقل الأفقي لجينات المقاومة أكثر شيوعًا في علاج المضادات الحيوية واسعة النطاق، مما يؤدي إلى استعمار البكتيريا المسببة للأمراض عالية الكثافة المقاومة للأدوية والنمو في الأمعاء (أندريمونت وآخرون 2021)، مما يتسبب في خلل التنظيم المناعي وتعزيز المناعة. التهاب الأمعاء. باعتبارها واحدة من مسببات الأمراض المقاومة الشائعة في التهاب الأمعاء المرتبط بالمضادات الحيوية (Frieri et al. 2017)، يمكن أن تنتج المطثية العسيرة سمومًا مثل TcdA وTcdB، وتعطل الوصلات الضيقة وتحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا الكهرومغناطيسية الداخلية، وتعزز إطلاق وسطاء الالتهابات مثل TNF. - و IL-1 و IL-6 و IL-8 من البلاعم والخلايا الوحيدة، وتحفز تسلل العدلات (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo et al. 2020)، مما يؤدي إلى تطوير مضاعفات مثل الإسهال والتهاب القولون الغشائي الكاذب وتضخم القولون السام وحتى الموت (Srisajjakul et al. 2022).

إلى جانب كل ما سبق، يمكن للمضادات الحيوية أن تسبب ضررًا التهابيًا للأمعاء عن طريق التسبب في فقدان التنوع الطبيعي للنباتات وخلل العسر الحيوي. كيم وآخرون. (2021) أظهر أن الفانكومايسين قلل من الوفرة النسبية للبكتيريا والبكتيريا الثابتة، وزاد من الوفرة النسبية للبكتيريا المتقلبة والبكتيريا المغزلية. سيؤدي هذا إلى انخفاض في SCFAs، وخاصة البروبيونات، والذي بدوره يقلل من التأثير المثبط على HDACs، ويعزز إفراز IL-17 بواسطة خلايا δ T، ويحفز العملية الالتهابية (Dupraz et al. 2021). أبت وآخرون. (2016) وجد أن الأمبيسيلين يقلل من مستوى إفراز IL-22 في الفئران ILCs عن طريق تعطيل الكائنات الحية الدقيقة، ثم يقلل من تعبير RegIII وضعف وظيفة الحاجز المعوي. قامت دراسة أخرى بتقييم الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لدى البالغين الذين خضعوا لتدخل حمض الأموكسيسيلين-الكلافولانيك لمدة أسبوع، ووجدت زيادة كبيرة في وفرة البورفيروموناتاسيا (MacPherson et al. 2018)، والتي عززت مستويات مرتفعة من LPS والزبدات، مما تسبب في زيادة إفراز IL-6 وIL-1 وتلف IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021)، مما يؤدي إلى أحداث التغوط الشبيهة بالإسهال (MacPherson et al. 2018). ستراتي وآخرون. (2021) أظهر أنه في المختبر، تم إجراء زراعة مشتركة لخلايا الصفيحة المخصوصة المعوية البشرية وحيدة النواة واستنساخ خلايا iNKT من مرضى التهاب الأمعاء الذين لديهم ماء براز معقم معالج بالفانكومايسين (FW) كشف عن انحراف Th1/Th17 في القرص المضغوط 4 + مجموعات الخلايا التائية؛ من ناحية أخرى، تسبب ميترونيدازول في استقطاب خلايا iNKT نحو إنتاج IL10. وخلصوا أخيرًا إلى أن العلاجات بالمضادات الحيوية المتنوعة يمكن أن تؤثر على قدرة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء على التحكم في الالتهاب المعوي عن طريق تغيير بنية المجتمع الميكروبي ومستقلبات الكائنات الحية الدقيقة. يسبب الميترونيدازول انخفاضًا في البكتيريا ويقلل مستويات الأسيتات والزبدات، مما يؤدي بدوره إلى انخفاض التعبير عن Muc2، وعامل ثلاثي الفصوص المعوي 3 (TFF3)، والجزيء الشبيه بالريسستين (Relm) في الخلايا الكأسية، مما يسبب ترقق الطبقة المخاطية الداخلية. وتعطيل وظيفة الحاجز المعوي (Wlodarska et al. 2011). يمكن أن يزيد الستربتوميسين من التوتر الالتهابي المخاطي (Litvak et al. 2018) عن طريق تقليل وفرة Firmicutes وتقليل إنتاج منتجات التخمير لتثبيط إشارات مستقبلات البيروكسيزوم المنشط (PPAR-) (Byndloss et al. 2017)، وتعطيل نقص الأكسجة الظهارية، وتقليل Treg. أرقام الخلايا. علاوة على ذلك، فإن زيادة الأوكسجين الظهاري يعزز إفراز الجزيئات المناعية مثل أنواع الأكسجين التفاعلية أو النترات، والتي تمارس ضغطًا مؤكسدًا على النباتات، بل وتستخدمها مسببات أمراض محددة للاستعمار (ريس وآخرون. 2018) وتفاقم تطور الأمراض الناجمة عن الأدوية. التهاب الأمعاء.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

باعتبارها واحدة من الأدوية الأكثر استخدامًا سريريًا، يمكن أن تسبب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مجموعة من الآثار الضارة على الجهاز الهضمي، بما في ذلك النزيف والتقرح والانثقاب (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). في السنوات الأخيرة، أظهرت العديد من الدراسات أن النباتات المعوية تلعب دورًا مهمًا في هذه العملية (Maseda and Ricciotti 2020). كولوتشي وآخرون. (2018) أظهر أن ديكلوفيناك يؤدي إلى تفاقم الالتهاب عن طريق تعزيز ارتباط PGN وحمض الدهني شويك بـ TLR-2 من خلال تعديل البكتيريا إيجابية الجرام، والتي تنشط إشارات NF-κB المعتمدة على MyD88- وتطلق TNF- وIL{{ 9 }}. بالإضافة إلى ذلك، يقلل ديكلوفيناك بشكل كبير من العصيات اللبنية ويقلل من تعبير الإوكلودين، مما يضعف التأثير الوقائي للحاجز المعوي (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). يحفز الإندوميتاسين التهاب الأمعاء والقولون الناجم عن الأدوية عن طريق تحفيز النمو الزائد للبكتيريا سالبة الجرام، وتعزيز ارتباط LPS بـ TLR4 لتنشيط بروتين المستقبل الشبيه بالإيماءة 3 (NLRP3)، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل TNF- وIL{{19} }، وتحفيز تسلل العدلات (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). ماسيدا وآخرون. (2019) وجد أن الإندوميتاسين يمكن أن يسبب زيادة في البكتيريا Bacteroides و Akkermansia و Parasutterella، وانخفاض في Turicibacter و Porphyromonadaceae، مما أضعف مقاومة الاستعمار للبكتيريا المسببة للأمراض مثل C. difficile، مما يؤدي إلى تفاقم عدم التوازن في التوازن المعوي. من خلال إحداث انخفاض في المطثيات، يمكن أن يتسبب الإندوميتاسين في انخفاض إفراز حمض البيوتريك والميوسين البرازي ومستويات IgA، مما يؤدي بدوره إلى إضعاف وظيفة الحاجز المعوي (كاواشيما وآخرون 2020). من المحتمل أن يتم إنتاج هذه SCFAs مثل حمض الأسيتيك وحمض البيوتيريك في عملية ترتيب المطثية كبكتيريا جيدة في الأمعاء التي تحطم السكريات المقاومة للهضم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يسبب الإندوميتاسين تكاثرًا مفرطًا للمكورات المعوية، التي تفرز - الجلوكورونيداز (GUS) وبالتالي يعزز عملية مستقلبات الإندوميتاسين المعدلة الكبديًا، مما يزيد من التعرض للأدوية في الغشاء المخاطي المعوي، ويؤدي إلى تفاقم الضرر الالتهابي (Mayo et al. 2016, Wang et آل 2021 ب).

ممف

كدواء مثبط للمناعة، يستخدم MMF على نطاق واسع في نخاع العظام وزراعة الأعضاء الصلبة، وأمراض المناعة الذاتية المختلفة (Farooqi et al. 2020). تشير البيانات إلى أن المرضى الذين يعانون من MMF يمكن أن يظهروا الإمساك (38٪)، والإسهال (45٪)، والتهاب القولون (9٪) (Farooqi et al. 2020). على الرغم من عدم توضيح الآليات الأساسية، فقد وجدت الدراسات أن السمية المعوية لـ MMF تتطلب ميكروبات الأمعاء لبدءها والحفاظ عليها (Flannigan et al. 2018). يتسبب MMF في انخفاض وفرة البكتيريا والثبات (Jardou et al. 2021)، مما يقلل بدوره من إنتاج SCFAs، ويقلل من التأثير المثبط على HDACs، ويزيد من التعبير عن IL-6 وIL{{8 }} في البلاعم المحلية والخلايا الجذعية، يعزز العمليات الالتهابية وتلف الأنسجة، مما يسبب مضاعفات مثل فقدان الوزن والإسهال والتهاب القولون (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يشارك MMF في إثراء الجينات للتخليق الحيوي لـ LPS (Flannigan et al. 2018). زيادة مستويات LPS المعوية لا تعمل فقط على تنشيط TLR4 لتعزيز تنشيط مسار إشارات NF-κB وتعزيز إفراز TNF- وIL-1 (O'Mahony et al. 2022)، ولكنها أيضًا تعطل الوصلات الضيقة أو تزيد من نفاذية الظهارة المعوية. ، المساس بوظيفة الحاجز المخاطي (جوستينو وآخرون 2020). تايلور وآخرون. (2019) وجد أن MMF عزز بشكل انتقائي إثراء البكتيريا المعبرة عن الجينات GUS في أمعاء الفأر (Zhang et al. 2021). في المقابل، يقوم GUS بتجديد حمض الميكوفينوليك (MPA) عن طريق شق مستقلب MMF حمض الميكوفينوليك جلوكورونيد (MPAG)، وبالتالي إطالة عمر النصف لـ MPA وزيادة تعرض الأمعاء لـ MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). يمكن أن تمنع MPA امتصاص السوائل المعوية مما يقطع تكاثر الخلايا الظهارية، ويمكن أن يضعف وظيفة الحاجز المعوي بشكل عام عن طريق تعطيل وظيفة الوصلات الضيقة وتحفيز موت الخلايا المبرمج على نطاق واسع، وبالتالي إحداث التهاب معوي (Bentata 2020).

مثبط مضخة البروتون (PPI)

لقد تم مؤخرًا التشكيك في سلامة مثبطات مضخة البروتون، والتي يتم تطبيقها بشكل شائع لعلاج الاضطرابات المرتبطة بحمض المعدة. على الرغم من استخدامها للتخفيف من الآثار الجانبية المعدية المعوية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فقد وجد أن مثبطات مضخة البروتون تؤدي إلى تفاقم الضرر المعوي الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (Grattagliano et al. 2018). من المفترض أن هذا يرتبط بانخفاض إنتاج مستقلبات الإندول بسبب انخفاض وفرة بكتيريا Lactobacillus johnsonii الناجمة عن مثبطات مضخة البروتون، وبالتالي تقليل إفراز IL-22 والببتيدات المضادة للميكروبات (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani). وآخرون 2021). وبالإضافة إلى ذلك، دراسة أجراها يوجي وآخرون. أثبت أن الاستخدام المزمن لمثبطات مضخة البروتون يمكن أن يعزز فرط نمو البكتيريا المعوية الصغيرة (SIBO) (Naito et al. 2018). يؤدي التأثير المثبط لمثبطات مضخة البروتون على إفراز حمض المعدة إلى فقدان حاجز الدفاع عن حمض المعدة، مما يسمح بنمو مفرط للمكورات العقدية والإشريكية القولونية والكليبسيلا وغيرها. وهذا بدوره يعزز مستويات مرتفعة من المكونات البكتيرية والأيضات مثل PGN، فلاجيلين، والأمونيا (Bruno et al. 2019). يستخدم PGN مجال احتكار قليل النوكليوتيدات (NOD) لتنشيط مسارات NF-κB وMAPK وcaspase-1، وزيادة التعبير عن IL-1 , TNF- , IL-6, IL -12p40، وIL-8، وتعزيز التجنيد المناعي للخلايا مثل الخلايا DC، والعدلات، والخلايا الوحيدة، ودفع العملية الالتهابية (Potrykus et al. 2021). تعمل زيادة الفلاجيلين على تنشيط TLR5 بشكل مفرط وتحفز التعبير عن وسطاء الالتهاب مثل MCP-1 وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (G-CSF)، والذي بدوره يسبب ضررًا التهابيًا (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). تؤدي التأثيرات المذكورة أعلاه معًا إلى ظهور أعراض مثل فقدان الوزن والإسهال وسوء الامتصاص (Rizzatti et al. 2017).

ووجدت الدراسة أيضًا أن المرضى الذين يستخدمون مثبطات مضخة البروتون على المدى الطويل كانوا أكثر عرضة للإصابة بالبكتيريا المسببة للأمراض مثل المطثية العسيرة والإشريكية القولونية المسببة للإسهال (برونو وآخرون 2019)، والتي تلعب فيها الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء دورًا مهمًا (إيمان). وآخرون 2016). من المفترض أن يكون مرتبطًا بانخفاض في SCFAs وزيادة في LPS الناتج عن توسع البروتيوباكتريا الناجم عن PPI، والذي بدوره يسبب إفراز السيتوكينات مثل TNF- و IL-1 ، مما يؤدي إلى تكوين والحفاظ على البيئة الالتهابية (Rizzatti et al. 2017). علاوة على ذلك، فإن تكاثر اللاهوائيات الهوائية يعطل نقص الأكسجة الظهارية ويتداخل مع إشارات HIF بالتنسيق مع TNF- وIL-1، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج المخاط وخلل في الحاجز، وتعطيل التوازن المعوي (Yoon and Yoon 2018, Malkov et al) .2021). وبالإضافة إلى ذلك، دراسة أجراها ووترز وآخرون. (2021) وجد ارتباطًا بين الزيادة في المكورات العقدية الناتجة عن علاج مثبطات مضخة البروتون على المدى الطويل وارتشاح اليوزينيات في الاثني عشر، مما تسبب أيضًا في عسر الهضم والآثار الضارة الأخرى.

عقاقير أخرى

وبصرف النظر عن الأدوية المذكورة أعلاه، يمكن للعديد من الأدوية الأخرى أن تسبب التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات. يمكن أن يعدل السيكلوفوسفاميد التغيرات في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء، مما يقلل بشكل كبير من مستويات SCFAs، ويعزز الإنتاج الضخم لأنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة الخلايا الظهارية (Yang et al. 2016)، ويقلل من تنظيم مستويات mRNA لـ CLDN1 و zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (كونغ وآخرون 2020)، والتي يمكن أن تضعف وظيفة الحاجز المعوي. تسببت اضطرابات الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء التي يسببها الإرينوتيكان في ضعف إنتاج BAs وSCFAs (Yue et al. 2021)، مما أدى إلى تقليل تعبير CLDN1 (Wang et al. 2019c)، ومنع تكاثر الخلايا الجذعية المعوية وتمايزها (Lee et al. 2018). وتسبب إنتاج كبريتيد الهيدروجين في إضعاف الحاجز الظهاري (لام وآخرون 2015). مينيزيس جارسيا وآخرون. (2020) أثبت أن 5- الفلورويوراسيل يؤدي إلى التهاب الغشاء المخاطي المعوي من خلال تعزيز توسع واستعمار البكتيريا المعوية، مما يزيد من مستويات LPS لتنشيط TLR4، وتنظيم تعبير TNF mRNA، وتحفيز تجنيد كريات الدم البيضاء (Zhao et al. 2022). علاوة على ذلك، يمكن للبكتيريا المعوية تعديل مستويات الكورتيكوستيرون القاعدي المنتشرة لتفاقم استجابة المضيف للمحفزات الالتهابية (Menezes-Garcia et al. 2020). يتم تلخيص التغييرات في تنظيم الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء للاستجابات المناعية الناجمة عن الأدوية شائعة الاستخدام على النحو التالي (الجدول 1).

تعديل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء على المناعة المعوية المطبقة على التهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات

إن دور الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والمناعة المعوية في تطور التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية أمر لا جدال فيه ويوفر أفكارًا جديدة لأدوات التشخيص والأساليب العلاجية لالتهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية، والتي لا تزال ناقصة.

إمكانات التشخيص

باعتبارها علامة حيوية ناشئة، تحتوي الحويصلات البكتيرية خارج الخلية (BEVs) على أنماط جزيئية مرتبطة بالعوامل الممرضة، مثل PGN وLPS (Stott et al. 2021)، والتي يمكن أن تشارك في تطور أمراض متعددة من خلال التأثير على الإشارات المناعية للمضيف (Yang et al. .2022). استنادًا إلى التحليلات الميتاجينومية والتمثيل الغذائي، وجد الباحثون أن حالة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ومستوى إفراز المستقلبات ذات الصلة يمكن تقييمها بواسطة BEV، وبالتالي تقييم الوظيفة المناعية للكائن الحي بشكل غير مباشر (Kim et al. 2020). دراسة أجراها تولكينز وآخرون. (2020) وجد أن كثافة BEV في البلازما كانت أعلى في المرضى الذين يعانون من التهاب الأمعاء مقارنة بالأشخاص الأصحاء، مما يعكس نشاط LPS أقوى، وكان مرتبطًا بالتعبير المنظم للوسطاء المسببة للالتهابات مثل IL-6، IL-8، و العملية التشاورية المتعددة الأطراف -1. وبالتالي، فإن BEV لديه القدرة كأداة تشخيص وتقييم لالتهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات.

الأساليب العلاجية

يمكن استخدام زرع الميكروبات لتحسين تكوين ووظيفة المستعمرات عن طريق نقل الميكروبات المعوية من متبرعين أصحاء، واستعادة التوازن للميكروبات المعوية للمريض، وبالتالي تخفيف خلل التنظيم المناعي وتحسين الأعراض (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . يمكن أن يؤدي زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية (FMT) إلى التخفيف من تنظيم تعبير IL-1 وTNF الناجم عن مسار إشارات TLRs/MyD88/NF-κB لـ 5- فلورويوراسيل وأوكسالبلاتين وتخفيف الأعراض مثل الإسهال (Chang et آل 2020). يمكن لـ FMT أيضًا زيادة سلامة الحاجز الظهاري من خلال استعادة مستوى SCFAs وتعزيز التعبير عن الوصلات الضيقة (Geirnaert et al. 2017). شيه وآخرون. (2021) أظهر أن زرع الكائنات الحية الدقيقة المعوية الصغيرة تسبب في زيادة كبيرة في Lactobacillus spp. مقارنة بالفئران غير المعالجة، مما يؤدي إلى انخفاض في IFN- وTNF- وIL-1، وزيادة ملحوظة في IL-4. ولذلك، من المتوقع أن يكون زرع الكائنات الحية الدقيقة أحد الخيارات الآمنة لعلاج فعال لالتهاب الأمعاء الناجم عن المخدرات، في انتظار الحصول على مزيد من الأدلة الموثوقة. البروبيوتيك هي كائنات حية دقيقة لها تأثيرات مفيدة على المضيف عن طريق تعديل النباتات المعوية وتخفيف اضطرابات الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء (نيشيدا وآخرون 2018). تشانغ وآخرون. (2018) أظهر أن صنف Lactobacillus casei rhamnosus لا يعكس اضطرابات الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء فحسب، بل يمنع أيضًا نشاط NF-κB، وبالتالي يخفف من التنظيم الناجم عن المخدرات لـ TNF- وIL-6. تمنع Lactobacillus casei و Lactobacillus paracasei الإنتاج المفرط لأنواع الأكسجين التفاعلية والسيتوكينات المسببة للالتهابات بواسطة البلاعم، مما يزيد من نشاط مضادات الميكروبات المعوية، ويعزز الحاجز الظهاري المعوي (Monteros et al. 2021). أدى الجمع بين Bifidobacterium longum واللاكتوفيرين إلى تثبيط الالتهاب المعوي عن طريق تعديل مسار TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). باختصار، ستكون البروبيوتيك أيضًا نقطة ساخنة في علاج التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية.

ومع تقدم الاستكشاف، اكتشف الباحثون أن مستخلصات الأعشاب يمكن أن تلعب أيضًا دورًا في التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية عن طريق تعديل النباتات المعوية. تشو وآخرون. (2021) وجد أن الجينسنغ المخمر قلل من مستويات التعبير عن TLR4 وNF-κB عن طريق استعادة وفرة النباتات المعوية للتخفيف من أعراض التهاب القولون لدى الفئران المصابة بالإسهال المرتبط بالمضادات الحيوية. تحفز عديدات السكاريد Schisandra chinensis زيادة في Blautia وLachnospiraceae، وانخفاض في Erysipelatoclostridium وRuminococcus، مما يعزز إفراز SCFAs، والذي بدوره يمنع إفراز NF-κB بوساطة مسار IL-8 وTNF-، ويخفف من تأثير أعراض التهاب الأمعاء الناجم عن المضادات الحيوية (Qi et al. 2019). خفف إجمالي مركبات الفلافونويد في Glycyrrhiza uralensis من فقدان الوزن الناجم عن الإرينوتيكان وتقصير القولون عن طريق تعديل النباتات المعوية وتقليل تنظيم مستويات التعبير عن TNF- و IL-1 و IL-6 (Yue et al. 2021) . ولذلك، من المتوقع أن يكون تطبيق طب الأعشاب هو الاتجاه المستقبلي لعلاج التهاب الأمعاء والقولون الناجم عن المخدرات. على الرغم من تخصيص مساحة كبيرة أعلاه لوصف تحفيز الالتهاب المعوي بواسطة الأدوية، إلا أنه لا يمكن إنكار أن بعض الأدوية يمكن أن تكون جزءًا من استراتيجية العلاج. لقد وجد الباحثون أن الاستاكيوز يعزز تكاثر Lactobacillus وAkkermansia، والذي بدوره يؤدي إلى انخفاض IL-6 وIL-10 وIL-17a وTNF-، مما يؤدي إلى تحسين الالتهاب المعوي ( هو وآخرون 2020ب). يزيد ارتباط فيتامين د بمستقبلات فيتامين د في القولون من وفرة البكتيريا المفيدة ويمنع نشاط NF-κB المحفز بالبكتيريا، مما يقلل الالتهاب المعوي (باتيستيني وآخرون 2020).

يمكن للنظام الغذائي أيضًا التحكم في نباتات الأمعاء لتنظيم التهاب الأمعاء. ينظم النظام الغذائي للبحر الأبيض المتوسط ​​إنتاج المستقلبات مثل SCFAs وSBA عن طريق زيادة وفرة بكتريا Faecalibacterium prausnitzii وEubacterium، ثم يعزز مستوى العامل المضاد للالتهابات IL-10 وزيادة مستوى العوامل المسببة للالتهابات مثل C-reactive انخفاض البروتين، IL-2، وIL-17 (Ghosh et al. 2020). في الختام، يحتاج الباحثون إلى مزيد من الاستكشاف والتعميم لتوفير استراتيجيات جديدة للتطبيق السريري (الجدول 2).

الجدول 1. الاضطرابات في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والتغيرات المقابلة في الاستجابة المناعية الناجمة عن الأدوية شائعة الاستخدام.

الجدول 1. تابع

الجدول 2. الأساليب العلاجية لالتهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية عن طريق تعديل الاستجابة المناعية من خلال تنظيم الكائنات الحية الدقيقة المعوية

الاستنتاجات ووجهات النظر

تساهم الأدوية في تطور التهاب الأمعاء عن طريق إحداث اضطرابات في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ونواتج الأيض، مما يتسبب في إفراز وسطاء الالتهابات، وتسلل الخلايا الالتهابية، وإتلاف حاجز الأمعاء. تستمر الأبحاث في تحسين فهمنا للمرض، وتوفر استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة. ومع ذلك، لا تزال هناك أسئلة وفيرة ذات أهمية كبيرة ولكنها لم يتم حلها: لا يزال يتعين توضيح العديد من الآليات في عملية خلل التنظيم المناعي الناجم عن اضطراب الفلورا المعوية الناجم عن المخدرات واضطراب المستقلبات. ونظرًا للاختلافات في جهاز المناعة، فإن تطوير نماذج متوافقة مع البشر لتحل محل النماذج الحيوانية بأبحاث أساسية محدودة سيساهم في التقدم في هذا المجال (Yoo et al. 2020). يمكن للمؤشرات الحيوية الشخصية القائمة على الخصوصية لنباتات الأمعاء أن تساعد في تحديد الأفراد المعرضين للخطر، وبالتالي توجيه استخدام الأدوية السريرية. على سبيل المثال، يمكن تحديد نوع الأدوية وجرعتها بناءً على مدى تحمل المريض للتعرض للأدوية، بدلاً من الالتزام الشامل بالمبادئ التوجيهية السريرية ومتوسط ​​النطاقات عبر السكان. علاوة على ذلك، فإن تقييم قابلية البروبيوتيك يمكن أن يساعد أيضًا في تصميم أنظمة علاج فردية وتحسين فعالية الزرع. في الختام، فإن البحث عن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والأيضات في المناعة المعوية يحمل وعدًا كبيرًا في علاج التهاب الأمعاء الناجم عن الأدوية. ومع ذلك، فإن الدراسات الحالية لا تزال لا تلبي الاحتياجات السريرية وما زالت هناك حاجة إلى مزيد من الاستكشاف.

مراجع

أبت ماك، بوفي سي جي، سوساك بي وآخرون. يؤدي تنشيط TLR-7 إلى تعزيز مقاومة الاستعمار بوساطة IL-22- ضد المكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين. ساي ترانس ميد 201؛ 8: 327ra25.

أليكسيف إي، لانيس جي إم، كاو دي جي وآخرون. تعمل مستقلبات الإندول المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة على تعزيز التوازن المعوي البشري والفأري من خلال تنظيم مستقبلات الإنترلوكين -10. آم جي باثول 201؛ 188: 1183–94.

أندريمونت أ، سيرفيسي جي، باندينيلي با وآخرون. قطع الغيار وإصلاح الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء من ديسبيوسيس الناجم عن المضادات الحيوية: أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا. اكتشاف المخدرات اليوم 2021؛26:2159–63.

أوكي آر، أوكي-يوشيدا أ، سوزوكي سي وآخرون. إندول-3-حمض البيروفيك، وهو منشط لمستقبلات هيدروكربون الأريل، يمنع التهاب القولون التجريبي في الفئران. J إيمونول 201؛201:3683–93.

أرنولدز كوالالمبور، يامادا إي، نيف سي بي، وآخرون. إن تعطيل الجينات التي تشفر السكريات المحفظة zwitterionic المفترضة من البكتيريا المعوية المتنوعة يقلل من تحريض العوامل المضادة للالتهابات المضيفة. ميكروب إيكول 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. النشر الإلكتروني قبل الطباعة. بميد: 35596750.

باغاي أراسي إم، زيلر جي، كارشر إن وآخرون. ميكروبيوم الأمعاء في زراعة الأعضاء الصلبة. زرع الأطفال 2020;24:e13866.

باتيستيني سي، بالان آر، هيركنهوف مي وآخرون. ينظم فيتامين د الكائنات الحية الدقيقة المعوية في أمراض الأمعاء الالتهابية. إنت J مول ساي 202؛22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: أحدث الأدوية المثبطة للمناعة الحديثة والقوية في زراعة الكلى للبالغين: ما الذي يجب أن نعرفه عنها؟ أرغن أرتيف 2020;44:561–76.

بياجيولي إم، كارينو أ، سيبرياني إس وآخرون. ينظم مستقبل حمض الصفراء GPBAR1 النمط الظاهري M1 / ​​M2 للبلاعم المعوية، كما أن تنشيط GPBAR1 ينقذ الفئران من التهاب القولون الفأري. جي إيمونول 201؛199:718–33.

بريشمان تي، غونتر ك، نيد إم وآخرون. مسببات التهاب القولون الناجم عن المخدرات المشتبه بها تشريحيا. العالم J غاسترونتيرول 201؛25: 967–79.

برونو جي، زاكاري بي، روكو جي وآخرون. مثبطات مضخة البروتون وdysbiosis: المعرفة الحالية والجوانب التي يتعين توضيحها. World J Gas Gastroenterol 201;25:2706–19.

بيندلوس إم إكس، أولسان إي، ريفيرا تشافيز إف وآخرون. تعمل إشارات PPAR-gamma المنشط بالميكروبيوتا على منع توسع البكتيريا المعوية الديسبيوتيك. العلوم 2017;357:570–5.

كامبل سي، ماكيني بي تي، كونستانتينوفسكي د، وآخرون. يعزز التمثيل الغذائي البكتيري للأحماض الصفراوية توليد الخلايا التائية التنظيمية الطرفية. طبيعة 2020;581:475–9.

سرفانتس-باراجان إل، تشاي جي إن، تيانيرو إم دي وآخرون. Lactobacillus reuteri يستحث خلايا CD4 (+) CD8alphaalpha (+) التائية داخل الأمعاء. العلوم 2017;357:806–10.

شاندراسيكاران آر، لاسي دي بي. دور السموم في عدوى المطثية العسيرة. فيمس ميكروبيول ريف 201؛41:723–50.

تشانغ سي دبليو، لي HC، لي LH وآخرون. يمنع زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية الإصابة المعوية، وتنظيم المستقبلات الشبيهة بالرقم، و5- السمية الناجمة عن الفلورويوراسيل/الأوكسالبلاتين في سرطان القولون والمستقيم. إنت J مول ساي 202؛21:386.

تشانغ سي دبليو، ليو سي واي، لي إتش سي، وآخرون. Lactobacillus Casei مجموعة متنوعة من البروبيوتيك rhamnosus تخفف بشكل وقائي 5- الإصابة المعوية الناجمة عن الفلورويوراسيل / الأوكسالبلاتين في نموذج سرطان القولون والمستقيم. فرونت ميكروبيول 201؛9:983.

تشاو جي، يي إف، يوان واي، وآخرون. يعمل البربارين على تحسين الإصابة المعوية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية عن طريق إصلاح الجهاز العصبي المعوي. فوندام كلين فارماكول 202؛34:238–48.

تشن بي إتش، أندرسون إل، تشانغ ك وآخرون. التهاب المعدة اليوزيني / التهاب المعدة والأمعاء. Curr Gastroenterol Rep 2021؛23:13.

تشو م، بو واي، بارك جيه دبليو وآخرون. فعالية الطب التكميلي للإصابات المعوية الصغيرة الناجمة عن العقاقير المضادة للالتهابات: مراجعة سردية. الطب (بالتيمور) 2021؛100:e28005.

كولوتشي آر، بيليجريني سي، فورناي إم وآخرون. الفيزيولوجيا المرضية للآفات المعوية المرتبطة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الفئران: البكتيريا اللمعية والتهاب الغشاء المخاطي كأهداف للوقاية. فرونت فارماكول 201؛9:1340.

دي لورينزو إف، بيثر إم دي، مارتوفي إم وآخرون. إقران بنية Bacteroides vulgatus LPS مع تأثيراتها المناعية على النماذج الخلوية البشرية.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

دي توماسو ن، جاسباريني أ، بونزياني الأب. الحاجز المعوي في صحة الإنسان والمرض. إنت J إنفيرون ريس بابليك هيلث 2021؛18:12836.

دينغ إل، يانغ إل، وانغ زي وآخرون. مستقبلات حمض الصفراء النووية FXR وأمراض الجهاز الهضمي. اكتا فارم سين بي 201؛5:135–44.

دوبراز إل، ماجنيز أ، رولهيون إن وآخرون. تنظم الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية إنتاج IL -17 بواسطة خلايا دلتا غاما التائية المعوية البشرية والماوس. مندوب الخلية 2021;36: 109332.

Farooqi R، Kamal A، Burke C. التهاب القولون الناجم عن الميكوفينولات: تقرير حالة مع مراجعة مركزة للأدبيات. كيوريوس 2020;12:e6774.

فلانيجان كي إل، تايلور إم آر، بيريرا إس كيه وآخرون. مطلوب ميكروبيوتا سليمة لسمية الجهاز الهضمي للميكوفينولات موفيتيل المثبط للمناعة. J Heart Lung Transplant 201;37: 1047–59.

فورناي إم، كولوتشي آر، بيليجريني سي وآخرون. دور المستقبلات المنشطة للبروتيناز 1 و 2 في الاعتلال المعوي للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية. فارماكول ريب 2020أ;72:1347–57.

فورناي إم، بيليجريني سي، بنفينوتي إل وآخرون. التأثيرات الوقائية لمزيج bifidobacterium longum بالإضافة إلى اللاكتوفيرين ضد الاعتلال المعوي الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. التغذية 2020ب;70:110583.

فرييري إم، كومار ك، بوتين أ. مقاومة المضادات الحيوية. J إنفيكت الصحة العامة 2017;10:369–78.

غازالي إن، دي فوس بي، هيرموسو إم إيه. تأثير المستقلبات البكتيرية على وظيفة حاجز الأمعاء ومناعة المضيف: التركيز على التمثيل الغذائي البكتيري وأهميته بالنسبة للالتهابات المعوية. فرونت إيمونول 2021;12:658354.

جيرنيرت أ، كالاتايود إم، جروتيرت سي وآخرون. أدت البكتيريا المنتجة للزبدات والمكملة في المختبر إلى الكائنات الحية الدقيقة لمريض كرون إلى زيادة إنتاج الزبدات وتعزيز سلامة الحاجز الظهاري المعوي. ممثل العلوم 201؛7:11450.

غوش تي إس، رامبيلي إس، جيفري آي بي، وآخرون. يؤدي التدخل في النظام الغذائي لمنطقة البحر الأبيض المتوسط ​​إلى تغيير ميكروبيوم الأمعاء لدى كبار السن مما يقلل من الضعف ويحسن الحالة الصحية: التدخل الغذائي لمدة عام NU-AGE 1- في خمس دول أوروبية. جوت 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I، Ubaldi E، Portincasa P. التهاب الأمعاء والقولون الناجم عن المخدرات: الوقاية والإدارة في الرعاية الأولية. جي ديج ديس 201؛19: 127–35.

قوه كيو، غولدنبرغ جي زد، همفري سي، وآخرون. البروبيوتيك للوقاية من الإسهال المرتبط بالمضادات الحيوية لدى الأطفال. كوكرين قاعدة بيانات Syst Rev 2019;4:CD004827. حاج آي أيه، دار با، شاهناواز آي وآخرون. عامل مناعي قوي للبكتيريا. إكسب مول ميد 201؛49:e373.

حمده إس، ميسيك د، هاناور إس. التهاب القولون الناجم عن المخدرات. كلين غاسترونتيرول هيباتول 2021أ؛19:1759–79.

Hamdeh S، Micic D، Hanauer S. مقال مراجعة: إصابة الأمعاء الدقيقة الناجمة عن المخدرات. أليمنت فارماكول ثير 2021ب;54:1370–88.

هانغ إس، بايك د، ياو إل وآخرون. تتحكم مستقلبات حمض الصفراء في تمايز خلايا TH17 وTreg. طبيعة 2019;576:143–8.

هارا أ، أوتا ك، تاكيوتشي تي، وآخرون. العلاج المزدوج المضاد للصفيحات لا يؤثر على حدوث إصابة الغشاء المخاطي المعوي الصغير الناجم عن الأسبرين بجرعة منخفضة في المرضى بعد التدخل التاجي عن طريق الجلد لتضيق الشريان التاجي: دراسة مقطعية متعددة المراكز. جي كلين بيوكيم نوتر 201؛63:224–9.

هي جي، تشانغ بي، شين إل، وآخرون. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة وارتباطها بمسارات الإشارة في الالتهاب والجلوكوز واستقلاب الدهون. إنت J مول ساي 2020أ؛21:6356.

هي إل، تشانغ إف، جيان زي وآخرون. يعدل Stachyose الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ويخفف من التهاب القولون الحاد الناجم عن كبريتات ديكستران الصوديوم في الفئران. سعودي J غاسترونتيرول 2020ب;26:153–9.

هيغاشيموري أ، واتانابي تي، ناداتاني واي وآخرون. آليات تنشيط NLRP3 الالتهابي ودوره في الاعتلال المعوي الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. مخاطية إيمونول 201؛9:659–68. حسين خاني ف، هينكين أ، ثييل الأول وآخرون. مساهمة المستقلبات البكتيرية المعوية في مسار الإشارات المناعية البشرية للأمراض غير المعدية. ميكروبات الأمعاء 2021;13:1–22.

هو جي، وانغ سي، هوانغ إكس وآخرون. تنظم الأحماض الصفراوية الثانوية التي تتوسطها الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية الخلايا الجذعية لتخفيف التهاب القزحية المناعي الذاتي من خلال إشارات TGR5. مندوب الخلية 2021;36:109726.

إمهان ف، بوندر إم جي، فيش فيلا أ وآخرون. تؤثر مثبطات مضخة البروتون على ميكروبيوم الأمعاء. جوت 201;65:740–8.

جاردو إم، بروفوست كيو، بروسير سي وآخرون. تغيير ميكروبيوم الأمعاء في الاعتلال المعوي الناجم عن الميكوفينولات: التأثيرات على صورة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في نموذج الفأر. بي إم سي فارماكول توكسيكول 2021؛22:66.