دور ألفا PPAR في تعديل المناعة الفطرية الجزء 1

خلاصة:

يُعد المُستقبِل المُنشَّط بالبيروكسيسوم مُنظِّمًا فعَّالًا لعملية الأيض الجهازي والخلوي واستتباب الطاقة ، ولكنه أيضًا يقمع التفاعلات الالتهابية المختلفة. في هذا الاستعراض ، نركز على دوره في تنظيم المناعة الفطرية ؛ على وجه الخصوص ، نناقش تفاعل PPAR مع إشارات عامل النسخ الالتهابي ، وإشارات مستقبلات التعرف على الأنماط ، ونظام endocannabinoid. نقدم أيضًا أمثلة للوظائف المناعية الخاصة بـ PPAR أثناء الالتهابات الطفيلية والبكتيرية والفيروسية ، بالإضافة إلى تناول العديد من المشكلات المرتبطة بعمليات المناعة الفطرية ، مثل إنتاج أنواع النيتروجين والأكسجين التفاعلي ، والبلعمة ، ووظائف المستجيب لـ الضامة ، الخلايا اللمفاوية الفطرية ، والخلايا البدينة. تشجع الظواهر الموصوفة تطبيق منبهات PPAR الذاتية والدوائية للتخفيف من اضطرابات الخلفية المناعية وتطوير حلول جديدة تعمل على تنشيط أو قمع PPAR.

يُعد المُستقبِل المُنشَّط بتكاثر البيروكسيسوم (PPAR) عامل نسخ مهم يلعب دورًا رئيسيًا في استقلاب الخلايا ، وتنظيم المناعة ، وتكاثر الخلايا ، والتمايز. تمت دراسة العلاقة بين PPAR والمناعة على نطاق واسع ، بما في ذلك النقاط التالية: 1. تنظيم PPAR على الخلايا المناعية: يؤثر PPAR على شدة واتجاه الاستجابة المناعية من خلال التأثير على تمايز الخلايا المناعية وتكاثرها ووظائفها. على سبيل المثال ، يمكن أن يثبط PPAR وظيفة الضامة M1 ويزيد من عدد ونشاط الضامة M2 ، وبالتالي تثبيط الاستجابة الالتهابية. 2. تنظيم PPAR للاستجابة الالتهابية: تشارك PPAR في تنظيم الاستجابة الالتهابية وهجرة الخلايا المناعية وتسللها لأن الاستجابة الالتهابية هي استجابة مناعية للجسم للعدوى والإصابة. يمكن أن يمنع تنشيط PPAR تطور الاستجابات الالتهابية ويقلل من الضرر والألم الناجم عن الالتهاب. المناعة ليست مهمة فقط في هذه الجوانب ، ولكننا بحاجة أيضًا إلى تحسين المناعة في حياتنا اليومية لمنع غزو الفيروس. لقد وجدنا أن Cistanche يمكن أن يحسن المناعة بشكل كبير. يحتوي Cistanche على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من عيش الغراب. يمكن لهذه المكونات تحفيز خلايا مختلفة من جهاز المناعة وزيادة نشاطها المناعي.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

الكلمات الدالة:

مستقبلات التعرف على الأنماط؛ البلعمة. سينثيز أكسيد النيتريك فينوفايبرات. أولويليثانولاميد. بالميتويليثانولاميد.

1 المقدمة

تتكون المناعة الفطرية من مجموعة معقدة من العمليات الدفاعية ، والتي تعتبر قديمة جدًا من الناحية التطورية والتي نشأت بالتزامن مع تطور الكائنات متعددة الخلايا. يعتبر الدفاع ضد غزو مسببات الأمراض آلية فسيولوجية مهمة تضمن البقاء على قيد الحياة. إن تطوير هذه الآليات هو مظهر من مظاهر السباق المستمر بين مسببات الأمراض (بما في ذلك الغزاة أحادية الخلية وحقيقية النواة) والمضيفين. العمليات البيولوجية التي تدخل في الاستجابة المناعية الفطرية معقدة للغاية ومنظمة بإحكام على مستويات متعددة ، لأنها قد تكون ضارة للغاية إذا تُركت بدون إشراف. كشفت التطورات الحديثة في توضيح مثل هذا التنظيم عن شبكة كثيفة من الاتصالات بين وظائف الخلايا المناعية ، ومسارات الإشارات ، والتمثيل الغذائي الخلوي. ظهرت مستقبلات منشط البيروكسيسوم (PPAR) كلاعب مهم في هذه الشبكة ، وتهدف هذه المراجعة إلى تقديم العديد من جوانب مشاركتها في تنظيم المناعة الفطرية.

2. المنظور الجديد للمناعة الفطرية

تطورت المناعة الفطرية لتتفاعل بسرعة كبيرة مع الإصابة أو الغزو ، وهي تنطوي على تعبئة فورية لمجموعة واسعة من الاستجابات الالتهابية ذات الخصوصية المنخفضة إلى حد ما. تقليديا ، كان يُنظر إلى نقص الذاكرة على أنه سمة متأصلة في المناعة الفطرية. ومع ذلك ، أدت الاكتشافات الحديثة في هذا المجال إلى مراجعة شاملة لهذه الصورة وعرض لمفهوم "الذاكرة المناعية الفطرية" (تمت مراجعته في [1]). تختلف الذاكرة المناعية الفطرية اختلافًا جوهريًا عن نظيرتها التكيفية لأنها تفتقر إلى عمليات إعادة ترتيب الجينات الجسدية ومستقبلات محددة تتعرف على الحاتمة.

نظرًا للتحسن التدريجي اعتمادًا على تاريخ تفاعلات المضيف مع الممرض ، يُطلق عليه أيضًا "المناعة المدربة" ، مع استبدال أحداث إعادة التركيب الجيني بتطوير البصمة اللاجينية و / أو التغييرات في نسخة ميرنا. كشفت ملاحظات سلوك الخلايا المناعية الفطرية أثناء التعرض للعديد من مسببات الأمراض غير ذات الصلة عن ظاهرة "التمهيدي" ، حيث يؤدي الاتصال السابق بمكون ميكروبي إلى تعديل الاستجابة للتحديات المسببة للأمراض الأخرى [1،2]. يمكن أن يشكل هذا التعديل نوعًا معينًا من الحماية المتصالبة ، والتي تتجلى من خلال مقاومة محسنة غير محددة لعدوى ثانية بعد حلقة من التعرف على النمط الجزيئي المرتبط بالعوامل الممرضة (PAMP) عن طريق مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) [2].

تم الإبلاغ عن مثل هذه الظواهر في الحشرات (يرقات Tenebrio Molitor) [3] ، في بلاناريا (شميتديا البحر الأبيض المتوسط) [4] ، وفي محار المحيط الهادئ Crassostrea gigas [5]. والجدير بالذكر أن اللافقاريات ، التي تفتقر إلى آليات المناعة التكيفية القائمة على الخلايا الليمفاوية وتعتمد فقط على الاستجابات الفطرية لمكافحة العدوى ، قد طورت مستوى عالٍ من التنوع التسلسلي والتعقيد الهيكلي لـ PRRs (على سبيل المثال ، الليكتين ، والمستقبلات الشبيهة بالرصد (TLRs) ، و NOD). / البروتينات الشبيهة بـ NLR (انظر القسم 4.4)) ، وكذلك البروتينات المرتبطة بالفيبرينوجين القابلة للذوبان أو خارج الخلية (FREPs) [6،7]. يؤدي التعرف على PAMPs ، مثل -1 و 3- الجلوكان والببتيدوغليكان ، إلى تشغيل آليات فعالة لمضادات الميكروبات اللافقارية ، على سبيل المثال ، تنشيط البروبينولوكسيداز (والهيموسيانين المرتبط به) الذي يحفز تكوين الميلانين من ثنائي هيدروكسي فينيل ألانين التفاعلي (DOPA) و وسيطة DOPAquinone [8،9].

الخطوات الثلاث الرئيسية للاستجابة الفطرية هي (1) بناء حاجز فيزيائي وكيميائي ، (2) التعرف على الغزاة الأجانب والتمييز عن العناصر الهيكلية "الذاتية" ، و (3) البلعمة وإنتاج المركبات السامة للخلايا التي تساعد على التدمير ابتلع الجسيمات أو يتم إطلاقها لإتلاف الأشياء الكبيرة جدًا بحيث لا يمكن بلعها. على سبيل المثال ، لا تشكل الخلايا الظهارية المختلفة حاجزًا ماديًا للظهارة التي تحمي الجسم من البيئة الخارجية فحسب ، بل تفرز أيضًا الإنزيمات المتحللة بالماء والإنزيمات مثل الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) [10].

للتمييز بين الجزيئات والخلايا الذاتية والأجنبية ، تربط PRRs جزيئات معينة مميزة لمجموعات معينة من مسببات الأمراض الشائعة من أصل فيروسي أو بكتيري أو فطري ، مثل الأحماض النووية ومكوناتها (على سبيل المثال ، RNA مزدوج الشريطة ، CpG المتصل بالحمض النووي ، النيوكليوتيدات ، والنيوكليوسيدات) ، ومكونات جدار الخلية السكاريد (على سبيل المثال ، الببتيدوغليكان ، وعديد السكاريد الشحمي ، والكيتين ، والزيموسان) ، والفوسفوليبيدات (أي كارديوليبين من أصل ميكروبي) ، أو بروتينات معينة (على سبيل المثال ، الببتيدات المحتوية على الفورميل ميثيونين والفلاجيلين). مثل PAMPs. نفس الآليات مسؤولة عن الاستجابة لمحتويات الخلية المعطلة التي يتم إطلاقها أثناء النخر ، والتي تكون مناعية ، مثل الببتيدات المُشكّلة بالميتوكوندريا ، والغشاء الداخلي للميتوكوندريا المحتوي على كارديوليبين ، و ATP (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف ، DAMPs) [11،12]. في حالة حدوث غزو أو إصابة معقمة ، يتم تشغيل البلعمة التي تؤدي إلى القضاء على الخطر. يتم إجراؤه بواسطة البلعمات المحترفة (العدلات متعددة النوى ، وحيدات النوى ، والضامة المقيمة في الأنسجة) ، والبالعات شبه المهنية (الخلايا المتغصنة) ، والبالعات غير المهنية (الخلايا الظهارية والأرومات الليفية) [13 ، 14].

أثناء البلعمة ، يجب تدمير الجسيمات المبتلعة أو الخلايا الميكروبية داخل الخلايا عن طريق مجموعة متنوعة من الجزيئات المبيدة للميكروبات المخزنة في حبيبات السيتوبلازم ، مثل الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs ، على سبيل المثال ، leukocidin و defensins) ، والإنزيمات المحللة للبروتين (على سبيل المثال ، الإيلاستاز ، الكولاجين ، G ، ، الجيلاتيناز ، والبروتينات المعدنية) ، والأكسجين التفاعلي ، والنيتروجين ، والأنواع المهلجنة [15]. تتولد أنواع الأكسجين التفاعلي السامة للخلايا أثناء اندفاعات الجهاز التنفسي وتشمل الأنيون الفائق (O • -) ، الذي تنتجه NADPH أوكسيديز ، بالإضافة إلى بيروكسيد الهيدروجين الناتج عن ديسموتاز الفائق من O • -. أوكسيديز NADPH ، الذي يتم تجميعه من السيتوكروم b558 عبر الغشاء ، والعديد من الوحدات الفرعية للفوكس العصاري (أوكسيديز البلعمة) ، و GTPase Rac2 الصغير ، يطلق O • - مباشرة في البلعمة أو الفضاء خارج الخلية [16].

قد يؤدي جزء صغير من الأكسيد الفائق (حوالي 1 بالمائة) إلى ظهور شق هيدروكسيل شديد التفاعل في التفاعل مع أيونات الحديديك (Fe3 plus) [16،17]. يستخدم نيوتروفيل ميلوبيروكسيديز بيروكسيد الهيدروجين والهاليدات لتكوين أحماض تحت الكلور أو تحت البروموس ، بالإضافة إلى الكلورامين عالي الجراثيم. تعبر الخلايا البلعمية أحادية النواة عن سينسيز أكسيد النيتريك المحرض وتنتج أكسيد النيتريك السام للخلايا (NO) من الأرجينين. خلال المرحلة النشطة للانفجار التأكسدي ، يتفاعل NO ، الذي ينتشر بحرية عبر الأغشية ، مع O • - ، مما يؤدي إلى تكوين البيروكسينيتريت (ONOO−) ، وهو عامل مؤكسد قوي قادر على إحداث ضرر نيتري أو مؤكسد للبروتينات والدهون في الخلايا الميكروبية [ 18]. في مراحل لاحقة من البلعمة ، يندمج البلعمة مع الجسيمات الحمضية القوية لتشكيل البلعمة التي تحتوي أيضًا على العديد من الإنزيمات المتحللة للماء ، مثل البروتينات والليباز والليزوزيم.

3. المجموعات السكانية الرئيسية للخلايا المناعية الفطرية

تلعب الخلايا البلعمية المهنية ، مثل العدلات ، أو الخلايا الوحيدة / الضامة ، أو الخلايا الدبقية الصغيرة ، دورًا مركزيًا في المناعة الفطرية لأنها تؤدي مهام تنظيمية ومؤثرة. تنتمي البلاعم الموجودة في الأنسجة المحيطية إلى الجهاز الشبكي البطاني وتُعرف بأسماء مألوفة مختلفة وفقًا للتوطين: خلايا كوبفر (الكبد) ، وخلايا لانجرهانز (الجلد) ، وخلايا العظم (العظم) ، وما إلى ذلك. في الجهاز العصبي المركزي وتشترك في العديد من السمات المشتركة مع الضامة [19]. تعتمد القدرة البلعمية للخلايا الوحيدة والخلايا الضامة المشتقة من الخلية الواحدة على نمط التعبير عن علامات سطحية معينة ، بالإضافة إلى استقطابها المظهري.

أظهر تقرير حديث [20] أن الضامة M2 (التي تم تحفيزها باستخدام IL -4 و IL -10) قدمت قدرة بلعمية أعلى بمقدار الضعف للإشريكية القولونية مقارنة بالبلاعم M1 (IFN ، LPS-stimulated) ، و يرتبط مستوى التعبير لعلامة السطح CD209 ارتباطًا مباشرًا بقدرة عالية على البلعمة. تحدد وفرة المحفزات المسار الذي تتبعه الخلية ، ويسمى "الاستقطاب". 1- تستجيب البلاعم المستقطبة لما يسمى التنشيط "الكلاسيكي" بواسطة السيتوكينات المسببة للالتهابات النموذجية ، مثل IFN ، وتفرز عوامل التهابية أخرى (TNF و IL -1 و IL -6 و IL { {11}}) والكيموكينات (مثل CCL1 و CCL5 و CXCL10) لتجنيد مجموعات كريات الدم البيضاء الأخرى وإطلاق NO السام للخلايا (انظر أدناه). تمثل البلاعم M2 نمطًا ظاهريًا مضادًا للالتهابات نتيجة لما يسمى التنشيط "البديل" بواسطة IL -4 أو IL -13 أو العدوى الطفيلية (الديدان الطفيلية أو الفطرية) أو عوامل تثبيط المناعة ، مثل مثل IL -10 والقشرانيات السكرية. إنها تعبر عن مستقبلات المانوز (CD206) والأرجيناز -1 ، وتفرز مضاد الالتهاب IL -10 السيتوكين ، TGF- ، والأمينات الغذائية (بوتريسين ، سبيرميدين ، وما إلى ذلك) ، مما يساهم بشكل جماعي في حل الالتهاب وتجديد الأنسجة [21 ، 22]. تم مؤخرًا توسيع نموذج M1 / ​​M2 وإثرائه بمزيد من التفاصيل ، مثل تقسيم مجموعة M2 إلى أنماط ظاهرية أكثر تحديدًا M2a و M2b و M2c و M2d [23 ، 24]. ومع ذلك ، يسود رأي حاليًا أنه ، بسبب مرونة البلاعم ، هناك بالأحرى سلسلة متصلة من الأنماط الظاهرية بدلاً من ملامح الخلية المتميزة والحصرية والمقيدة [25].

بالإضافة إلى الخلايا البلعمية المهنية وغير المهنية المذكورة أعلاه ، تشارك مجموعات الخلايا الأخرى في الدفاع المناعي الفطري ، أي الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) من النسب الليمفاوية والخلايا البدينة ، والحمضات ، والخلايا القاعدية ، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي من سلالة النخاع الشوكي [ 25]. الخلايا البدينة ، التي تفرز الهيبارين والهستامين ، تتواجد في العديد من الأنسجة والأعضاء ، مثل النسيج الضام ، والجلد ، والرئتين ، والغشاء المخاطي المعدي المعوي ، وبالقرب من الأوعية الدموية [26].

تشكل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) مجموعة غير متجانسة وبلاستيكية من الخلايا ذات الأصل النخاعي التي تمنع استجابات الخلايا التائية ويمكن أن تعزز التمايز تجاه الخلايا Tregs [25 ، 27] ؛ لذلك ، فهي تساهم بنشاط في حل الالتهاب من خلال تجنيدها في موقع الالتهاب بواسطة السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، مثل IL -6.

تشتمل المجموعة الأخيرة ، المكتشفة مؤخرًا ، والمراوغة نوعًا ما من مؤثرات المناعة الفطرية على ما يسمى بالخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) [25 ، 28]. تُظهر نمطًا شائعًا للعلامات السطحية (CD45 بالإضافة إلى CD127 بالإضافة إلى CD3− CD19−) وتنقسم إلى ثلاث مجموعات رئيسية (ILC1 و ILC2 و ILC3) بناءً على التعبير عن عوامل نسخ معينة وملف تعريف مميز للسيتوكينات المفرزة [28 –30]. تنتمي الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا الليمفاوية الحبيبية الكبيرة (LGLs) إلى ILC1 [31،32] ، بينما ترتبط خلايا ILC2 و ILC3 بشكل أساسي بالأغشية المخاطية [29،33]. تعد خلايا ILC3 المشتقة من كبد الجنين من بين الخلايا اللمفاوية الأولى التي تملأ الجهاز الهضمي ، وتلعب دورًا مهمًا في تطوير تحمل الجراثيم المتعايشة [34 ، 35]. يفرزون IL -17 ، IL -22 ، ومحفزات الأنسجة اللمفاوية (LTi) ، وهي عوامل حاسمة للحفاظ على وظيفة الحاجز المخاطي ، والحفاظ على التوازن بين الاستجابة الالتهابية للميكروبات المسببة للأمراض ، وخلق بيئة مسببة للتحمل لبكتيريا البروبيوتيك [28،35]. بشكل جماعي ، تشارك خلايا ILC في تنسيق الجوانب المختلفة للمناعة الفطرية وتساهم في تنظيم التوازن المناعي ؛ لذلك ، يعتبرون بمثابة مكافئ للخلايا اللمفاوية في المناعة التكيفية.

4. مستقبلات ألفا المنشط بالبروكسيسوم (PPAR) ودورها في الالتهاب

تؤدي إصابة الأنسجة وظهور العدوى على الفور إلى استجابة مناعية فطرية وتسبب الالتهاب. كما أشار الباحث الروماني أولوس كورنيليوس سيلسوس Aulus Cornelius Celsus في القرن الأول ، فإن الالتهاب الحاد الموضعي يتجلى في السعرات الحرارية ، والاحمرار ، والألم ، والورم ، أي زيادة درجة الحرارة ، والاحمرار ، والألم ، والوذمة [36]. تعكس هذه الأعراض عمل وسطاء الدهون المسببة للالتهابات ، الهيستامين ، والسيتوكينات التي تطلقها خلايا الدم البيضاء المتسللة إلى الأنسجة والتي تحفز توسع الأوعية وتزيد من نفاذية البطانة والتعبير عن جزيئات الالتصاق على السطح البطاني وفي المصفوفة خارج الخلية تحتها. تؤدي هذه الأحداث إلى تسرب الكريات البيض في الدورة الدموية ، والانجذاب الكيميائي ، وتراكم السائل الخلالي ، مما يسبب الوذمة (الورم).

يؤدي التدفق الخلالي المتزايد والنشاط الأيضي للخلايا المتكاثرة إلى توليد حرارة محلية ودفق (كالوري وفرك). يتم استحضار الألم الالتهابي (dolor) من خلال تنشيط مستقبلات مستقبلات الموجبة المحتملة لعضو عائلة الفانيليا الفرعية 1 (TRPV1) ، والموجودة في الخلايا العصبية الحسية للجهاز العصبي المحيطي [37]. يؤدي تنشيط TRPV1 إلى تدفق Ca2 plus وإزالة الاستقطاب الغشائي ، متبوعًا بفتح قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي وإنشاء جهد فعل [37]. توجد مستقبلات TRPV1 ليس فقط في الخلايا العصبية ، ولكن أيضًا في الخلايا ذات الكفاءة المناعية (الخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا البدينة) ، والظهارة ، والخلايا الكيراتينية ، والخلايا البطانية الوعائية [38]. يتم تنشيط قنوات TRPV1 بواسطة العديد من وسطاء التهابات الدهون ، مثل منتجات COX -2 (البروستاغلاندينات) ، و lipoxygenase 15- منتجات LOX (على سبيل المثال ، 15- hydroperoxy eicosatetraenoic acid ، 15- HPETE) ، و polyamines للجزيئات التي تم إطلاقها بعد إصابة الخلية ، على سبيل المثال ، ATP والأدينوزين [37]. تم توضيح الروابط بين PPAR والأحداث الجزيئية التي تسبب الالتهاب وتكمن وراء أعراضه الرئيسية أدناه (الشكل 1).

4.1 PPAR كمستقبل نووي موجود في الأنسجة المحيطية والخلايا المناعية

تنتمي مستقبلات البيروكسيسوم المنشط (PPARs) إلى عائلة من المستقبلات النووية التي تعمل كعوامل نسخ تنشط بواسطة روابط قابلة للذوبان في الدهون. يمكن لمثل هذه الروابط أن تعبر غشاء البلازما مباشرة وترتبط بالبروتينات المستهدفة داخل الخلايا. يتم تمثيل PPARs بثلاثة أنماط مماثلة ، PPAR ، PPAR / δ ، و PPAR ، مشفرة بواسطة جينات منفصلة. إنها تظهر أنماط تعبير خاصة بالأنسجة وتتحكم بشكل أساسي في استقلاب الدهون والكربوهيدرات والأحماض الأمينية ، فضلاً عن ممارسة وظائف متعددة الموجه ، بما في ذلك أنشطة تعديل المناعة. جميع الأنماط النظيرية الثلاثة PPAR تظهر خصائص قوية مضادة للالتهابات ولها تأثير قوي على جوانب مختلفة من فسيولوجيا الجهاز المناعي. في هذه المراجعة ، نركز على مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بتكاثر البيروكسيسوم ألفا (PPAR) ، وهو المسؤول بشكل خاص عن تنظيم هدم الأحماض الدهنية وتكوين الكيتون [39،40] ، بالإضافة إلى مشاركته بعمق في تعديل المناعة الفطرية استجابات. أدناه ، نحدد المشاركة النشطة لـ PPAR في العمليات الفسيولوجية التي تعمل وراء جميع الأعراض الأساسية الأربعة للالتهاب ، أي تخفيف الوذمة والألم والمساهمة في حل المرحلة الحادة.

كعامل نسخ ، يشارك PPAR في تنشيط النسخ الجيني ، والذي يتم تنفيذه عن طريق ربط مغاير PPAR والشريك الإلزامي لعموم PPAR ، مستقبلات الريتينويد X (RXR) ، بزخارف الإجماع في المروجين الهدف. يتشكل المغير النشط عندما يكون كلا الشريكين ملزمين بمنبهاتهما. تشتمل أكثر ناهضات PPAR الداخلية فاعلية على الأحماض الدهنية ومشتقاتها: الأحماض الدهنية والبالميتية المشبعة ، أميدات الأسيل الدهنية مثل الأوليويل إيثانولاميد (OEA) وبالميتويليثانولاميد (PEA) ، ومنتجات LOX مثل 5- (S) -HETE و 8- (S) -HETE و leukotriene B4 (LTB4) [41-44]. يوجد رابط RXR الوحيد المعروف حتى الآن ، وهو 9- رابطة الدول المستقلة -13 ، 14- حمض الريتينويك ثنائي هيدرو ، والذي تم تحديده بنجاح بعد سنوات عديدة من البحث ، بينما 9- حمض الريتينويك ، الذي يستخدم بشكل متكرر في التجارب ، هو واحد من أقوى ناهضات RXR الدوائية [45 ، 46]. تُستخدم ناهضات PPAR الدوائية ، مثل الفايبرات ، سريريًا لتطبيع ملف الدهون في الدم ، خاصةً لتركيزات الكوليسترول المنخفض والبروتين الدهني منخفض الكثافة [47]. يعتبر الفينوفيبرات والجيمفيبروزيل أكثر الأدوية الموصوفة على نطاق واسع من مجموعة الفايبرات ، وعادة ما يتم تحملهما بشكل جيد للغاية [48]. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن بعض الآثار الضارة في المرضى الذين يتناولون الفايبريت بشكل مزمن ، مع اعتلال عضلي وانحلال الربيدات هما أكثر المشاكل شيوعًا [49]. يتم عرض هياكل الترابط الداخلية ، بالإضافة إلى أهم ناهضات ومناهضات اصطناعية ، في الجدول 1.

ومن المثير للاهتمام أنه بالإضافة إلى الأنسجة ذات المعدل المرتفع لتقويض الأحماض الدهنية ، مثل الكبد وعضلة القلب والكلى ، يتم التعبير عن PPAR بشكل عام في CD45 بالإضافة إلى الكريات البيض [50] ، بما في ذلك العديد من مجموعات الخلايا المناعية الفطرية: الخلايا القاعدية [51] ] ، الحمضات [52] ، الوحيدات والضامة [30،53-55] ، خلايا كوبفر [56] ، خلايا لانجرهانز [57] ، ناقضات العظم [58] ، الخلايا الدبقية الصغيرة [59]

تتضمن أهداف PPAR الكلاسيكية الجينات التي تشفر الإنزيمات من ميتوكوندريا الأحماض الدهنية وأكسدة بيروكسيسومال (نازعات الهيدروجين أسيل- CoA وأكسيداز أسيل- CoA) وأكسدة بيتا وأكسيد الهيدروكسيل (السيتوكروم P450) وتكوين الكيتون ({{7} } hydroxy3methylglutaryl-CoA synthase) [60-62]. الأهم من ذلك ، بالإضافة إلى هذا الوضع القانوني للعمل ، يمكن لـ PPAR أن يضغط على جينات معينة من خلال ثلاث آليات على الأقل [63]: (1) بدء تفاعلات البروتين والبروتين وعزل المُنشطات المشتركة في PPAR والمسارات الأخرى ، (2) عبر - اقتران مركب PPAR / RXR مع عوامل النسخ الأخرى ، مما يؤدي إلى تثبيط متبادل لكل من البروتينات المشاركة و (3) التداخل مع بروتينات تحويل الإشارة ، أي حيث يمنع مجمع PPAR / RXR فسفرة سلسلة MAP-kinase أعضاء.

4.2 PPAR - استطالة الضغط لعوامل النسخ الالتهابية الرئيسية

إن النشاط الكهربي تجاه العامل النووي κB (NF-κB) ، وبروتين التنشيط (AP -1) ، ومحولات الإشارة ومنشطات النسخ (STATs) هي المسؤولة عن عمل PPAR العميق المضاد للالتهابات. يتفاعل PPAR فعليًا مع مجال تجانس Rel p65 من خلال جزء C-terminal الخاص به ويربط في نفس الوقت الجزء المستجيب لـ JNK من c-Jun بجزء N-terminal الخاص به (الشكل 2 أ) [65]. تشكيل هذا العزل المعقد p65 و c-Jun من الارتباط بمروج IL -6 ومنع إنتاج IL -1- IL -6. تم الإبلاغ أيضًا عن التفاعل المثبط المباشر بين الوحدة الفرعية PPAR و NF-B p65 في خلايا عضلة القلب [66]. في هذه الحالة ، بدأ sirtuin 1 (Sirt1) في تكوين مركب Sirt1 – PPAR - p65 ، مما أدى إلى تعطيل p65 المعتمد على PPAR و transrepression للجينات المنظمة للالتهاب NF-κB ، مثل بروتين monocyte chemoattractant 1 (MCP1 ، الشكل 2 ب) [66]. تسبب Sirt1 في نزع الأسيتيل p65 ، والذي يضر أيضًا بنشاط NF-B لأن الأسيتيل مطلوب لنشاطه [67]. كان تأثير نزع الأسيتيل غائبًا بعد العلاج بمضاد PPAR GW6471 أو في خلايا PPAR ، مما يشير إلى تورط PPAR [66].

آلية إضافية مسؤولة عن تداخل PPAR مع مسار NF-B تم تحديده أيضًا في خلايا الكبد ، حيث PPAR مرتبط ومعامل لـ NF-B مثبط ألفا (IκB) ، مما أدى إلى زيادة كمية هذا البروتين [68]. يربط IκB المتراكم NF-B ، وبالتالي يخفي إشارة توطينه النووي ، مما يوقفه في السيتوبلازم ويمنع نشاطه كعامل نسخ [69]. كان PPAR مسؤولًا أيضًا عن انخفاض الفسفرة للوحدات الفرعية NF-B p65 و p50 [68] ، وهو حدث آخر له تأثير سلبي على نشاط NF-B لأن الفسفرة لوحداته الفرعية ضرورية لوظيفتها المثلى [70]. منع تداخل PPAR مع إجراء NF-B تعبير IL -1- الناجم عن IL -6 في أنسجة الكبد (الشكل 2 ج) [68].

إن العداء بين PPAR و NF-κB و AP -1 يكمن وراء منع التعبير عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات والبروتينات المؤثرة في نماذج مختلفة من الخلايا والحيوانات. PPAR ligand K -111 (2 ، 2- ثنائي كلورو -12- (4- حمض دوديكانويك الناجم عن LPS) يثبط إنتاج IL -6 المستحث بـ LPS في Raw 264.7 الضامة على الرنا المرسال ومستوى البروتين [71]. تم ممارسة هذا التأثير من خلال تثبيط بروتين كيناز المنشط بالإجهاد (SAPK) / c-Jun N-terminal kinase (JNK) ، الفسفرة NF-κB p65 ، وتحريض مستوى البروتين IκB [71]. تبين أن تنشيط PPAR في الخلايا الأحادية يثبط التعبير المستحث عن عامل الأنسجة (TF) LPS- أو IL -1 - ، وهو بروتين سكري غشائي مسؤول عن بدء سلسلة التخثر [72،73]. تضمنت الآلية حظرًا مذكورًا سابقًا لنشاط محفز الجين المستهدف من خلال العداء بين PPAR و NFκB و AP -1 [72].

تمارس الإنترلوكينات التي تفرزها الخلايا المناعية وظائفها البيولوجية من خلال مستقبلات سطح الخلية المحددة ، والتي تنقل الإشارات من خلال عائلة جانوس من كينازات (JAK) وعوامل نسخ الفسفرة STAT [74]. يتم تنظيم بروتينات STAT المختلفة بشكل سلبي بواسطة PPAR. على سبيل المثال ، تم وصف علاقة مثبطة ثنائية الاتجاه بين PPAR و STAT5b [75–77]. STAT5b مسؤول عن تحويل الإشارة من مستقبل IL -2 [78]. IL -2 هو سيتوكين مهم جدًا ، وهو حاسم لكل من المناعة الفطرية والتكيفية ، ولا غنى عنه لتكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية ونضجها ، بالإضافة إلى تعزيز التطور والتمايز والاستجابة المسببة للالتهابات لكل من خلايا Th1 و Th2 [78 ، 79].

4.3 PPAR ووسطاء الدهون الالتهابية

آلية أخرى مهمة للعمل المضاد للالتهابات من PPAR تتضمن تقويض وسطاء الدهون ، مثل leukotriene B4 (LTB4). كشفت الدراسة الأنيقة التي أجراها Devchand وزملاؤه [80] أن LTB4 عبارة عن رابط قوي ومحدد PPAR يحفز التعبير عن جينات PPAR المعامَلة لمسار الأكسدة البيروكسيسومال ، ألا وهو acyl-CoA oxidase ، وهو إنزيم يحد من معدل تقويض LTB4. أظهرت الفئران PPAR - / - التي خضعت لتطبيق موضعي 5- لعامل التهابات يحفز LOX و LTB4 علامات التهاب الأنسجة لفترة أطول (بحوالي 30-40 بالمائة) من الفئران التي كانت قادرة على إزالة LTB4 من الدورة الدموية أسرع بكثير [80]. توضح هذه التجربة أهمية PPAR في حل الالتهاب. هذا الدور من PPAR ضروري لتنظيم الاستجابة المناعية الفطرية ، لأن وسطاء الدهون المسببة للالتهابات ، مثل LTB4 ، ليست فقط عوامل كيميائية قوية للعدلات وكريات الدم البيضاء الأخرى ، ولكنها أيضًا تسهل تسرب PMNs والتشبع في الموقع المحلي للالتهاب وتزيد من نفاذية الأوعية الدموية في هذه المنطقة [81،82].

من خلال تقييد مدة LTB4 ، يخفف PPAR ثلاثة من أربعة أعراض التهاب (الحرارة ، الاحمرار ، والوذمة). علاوة على ذلك ، فإن PMNs ليست فقط متلقية لإشارات LTB4 ولكن يتم تنشيطها أيضًا لإنتاجها من خلال حلقة ردود فعل إيجابية من autocrine [83]. لذلك ، فإن إزالة LTB4 المنظمة من PPAR تحمي من الاستجابة الالتهابية المبالغ فيها وانتقالها من الحالة المزمنة الحادة إلى الحالة المزمنة المدمرة. أما منتجات eicosanoids الأخرى ، أي منتجات COX ، أي البروستاغلاندينات PGD1 ، و PGD2 ، و PGA1 ، و PGA2 ، أو 5- منتج LOX 8- (S) -HETE ، فتعمل أيضًا على تنشيط PPAR [84] ، والذي يفتح إمكانية تعديل تأثيرها على الخلايا ذات التعبير PPAR ، سواء في الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، مثل الخلايا الوحيدة / الضامة التي تعبر عن مستويات عالية من هذا المستقبل ، أو في الأنسجة الملتهبة. يساهم هذا النشاط في حماية الأنسجة من التلف الالتهابي ويسهل التجدد.

4.4 تداخل PPAR مع مستقبلات التعرف على الأنماط

تستفيد الفقاريات من وظائف PRR وتوظفها لاستشعار جميع أنواع العوامل التي تؤدي إلى عدم توازن الأنسجة. يتم تنشيط مستقبلات PRR بواسطة المركبات العديدة التي تشتمل على كيانات هيكلية محددة يشار إليها بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات (MAMPs) أو الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs). توجد عدة أنواع من PRRs على نطاق واسع في كل من الخلايا المناعية وغير المناعية ، ويتم تنشيطها من خلال ملامسة الكائنات الحية الدقيقة والفيروسات وبعض أجزاء الخلايا التالفة أو تغيير في أداء مكونات الخلية (على سبيل المثال ، الهيكل الخلوي أو خلل في الميتوكوندريا أو الإندوبلازم الإجهاد الشبكي) هو المحفز الرئيسي للاستجابة المناعية الفطرية [85]. يمكن تقسيم PRRs إلى أربعة فصائل فرعية رئيسية: المستقبلات الشبيهة بـ Toll (TLRs) ، ومجال oligomerization المرتبط بالنيوكليوتيدات (NOD) - مستقبلات التكرار الغنية بالليوسين (LRR) - التي تحتوي على مستقبلات (NLRs) ، الجين المحفز بحمض الريتينويك { {8}} مثل المستقبلات (RLRs) ومستقبلات المحاضرات من النوع C (CLRs) [11]. ومع ذلك ، يمكن لبعض البروتينات الخلوية الأخرى أن تكون بمثابة PRRs في مواقف معينة ، على سبيل المثال ، إنزيم حال السكر ، هيكسوكيناز II ، الذي يمكنه اكتشاف السكر الميكروبي ، N-acetylglucosamine ، عندما يحدث وجود لبنة البناء هذه من الببتيدوغليكان في السيتوبلازم [{{ 12}}]. في هذا القسم ، نتناول مسألة كيفية مشاركة PPAR في عملية التعرف على MAMP و DAMP في الأنسجة والخلايا المختلفة.

تأتي المعلومات الجديرة بالملاحظة حول الحديث المتبادل TLR و PPAR من الدراسات التي أجريت على الفئران والخلايا بالضربة القاضية PPAR (KO) المستمدة من هذه الحيوانات. الضامة القولونية المأخوذة من فئران KO لم تنتج IL -10 التنظيمي ، ولكنها أفرزت IL -6 و IL -1 و IL -12 ، وهي محفزات قوية لتمايز Th1 و Th17. علاوة على ذلك ، تنتج خلايا ILC3 المناعية الفطرية المعزولة من قولون فئران PPAR KO مستويات أقل من IL -22 مقارنة بتلك الموجودة في الفئران WT ، مما يؤدي إلى ضعف إفراز الببتيدات المضادة للميكروبات و dysbiosis المتعايشة. يشير هذا إلى أن PPAR ينظم وظائف المستجيب ILC3 ، والتي تعد مهمة لكل من مكافحة العدوى والحفاظ على تحمل الجراثيم المتعايشة. يؤثر غياب PPAR على تكوين الأنواع في الميكروبيوم ويؤدي إلى زيادة تمثيل البكتيريا الخيطية المجزأة (SFB). كل هذه الحقائق تجعل الفئران KO عرضة لتطور التهاب الأمعاء وهي دليل غير مباشر على الدور الحاسم لتنشيط PPAR في التوازن المناعي المعوي [30].

من المعروف جيدًا أن التفاعلات بين الجراثيم وخلايا الأمعاء تشترك في مستقبلات تشبه Toll [87] ، على سبيل المثال ، ينظم SFB عملية تمايز Th17 في الأمعاء عن طريق تنشيط TLR5 بواسطة فلاجيلين [88] ، و TLR4 ligand LPS من Gram- تحفز البكتيريا السالبة تمايز Th17 في المختبر [89]. يبدو أن هذه الأحداث يمكن تعديلها بواسطة روابط PPAR. وفقًا لذلك ، تبين أن الضامة من الفئران بالضربة القاضية PPAR تتميز بمستويات تعبير أعلى من mRNA للسيتوكينات المنشطة للالتهابات IL1 و IL6 ، وكذلك لـ COX -2 و NF-κB (ص 65) عند تحفيز TLR4 ligand (LPS 50 نانوغرام / مل ، 5 ساعات) ، مقارنة بالخلايا من النوع البري. يبدو أن نقص PPAR يسرع الاستجابات الالتهابية التي يسببها LPS في الضامة الفئران [54]. أشارت دراسة أخرى أجريت على الفئران PPAR KO إلى أن PPAR ضروري للتأثير المضاد للالتهابات للتمارين الحادة. تسبب غيابه في الإفراط في التعبير عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات في الضامة المعالجة بـ LPS المعزولة من الفئران بعد التمرين لمدة 24 ساعة [90].

يمكن أن تنظم روابط TLR نشاط PPAR ، وتؤثر ناهضات PPAR على التعبير عن TLRs ، وكذلك البروتينات المشاركة في إرسال الإشارات من TLRs في خلايا مختلفة من كل من الأنواع المناعية وغير المناعية. بيكر وآخرون. درس مشاركة LPS في تنظيم PPAR في رئتي الفئران وأظهر أنه بعد 24 ساعة من تحدي LPS المطول (الإعطاء اليومي للأنف بمقدار 1 ميكروغرام من LPS لمدة 4 أيام متتالية) ، حدث تثبيط عميق لتعبير PPAR mRNA [91]. قام LPS ، و peptidoglycan ، و flagellin (ligands of TLR4 و TLR1 / 2 و TLR5 ، على التوالي) بقمع نشاط PPAR بقوة في الخلايا النجمية للفئران التي تعمل على مستويات التعبير عن البروتين و mRNA [92]. من ناحية أخرى ، تبين أن الفينوفيبرات ، وهو ناهض دوائي PPAR ، يثبط بشكل كبير تعبير TLR4 و MYD -88 و NF-κB mRNA ، وكذلك إنتاج TNF في الخلايا التي تحفز سرطان الجلد B16F10 LPS [ 93]. تم توضيح العلاقة القوية بين TLR4 ومسار إشارات PPAR بوضوح في نموذج التهاب العنبية الناجم عن الذيفان الداخلي. اقترحت هذه الدراسة أن الفينوفيبرات يمكن أن يخفف أيضًا من إنتاج السيتوكين الناجم عن LPS ، ويمنع إشارات NF-B ، ويثبط تعبير TLR4 في الخلايا الظهارية الصباغية للشبكية. في نفس الوقت ، يمكن أن يعمل LPS كمضاد مباشر لـ PPAR في خط خلية مراسل PPAR [94]. كل هذه العناصر التجريبية لضبط دقيق وتفاعل معقد بين تنشيط PPAR ومسار إشارات TLR ، وهو أمر ضروري لتحقيق التوازن بين تحفيز الاستجابة الالتهابية في الأنسجة وحلها.

4.5 PPAR وتنظيم الالتهابات

الالتهاب ، المنصات الجزيئية المعقدة التي تشكلت في السيتوبلازم (بشكل رئيسي في البلاعم ، ولكن أيضًا في الخلايا غير المناعية الأخرى ، مثل الخلايا البطانية والظهارية التي تواجه مختلف DAMPs و MAMPs) ، تعتبر الآن العنصر الأساسي للمناعة الفطرية. إنها مجمعات متعددة البروتينات تتكون من أجهزة استشعار حشوية (أفراد عائلة NLR بشكل أساسي) ، وبروتينات تكيفية (بروتين شبيه بالبقع المرتبط بالاستماتة ، ASC ، أو PY-CARD) ، ومؤثرات (مثل سلائف بروتين السيستين أو pro-caspase {4 }}). في حالة بعض حالات الالتهاب غير التقليدية ، يتم استبدال pro-caspase -1 بـ pro-caspase -11 في خلايا الفئران و pro-caspase 4/5 في الخلايا البشرية. يمكّن التكوين المعقد من التحلل البروتيني لـ pro-IL1 و pro-IL18 وإطلاق السيتوكينات النشطة في البيئة المكروية للخلية ومجرى الدم ، مما يؤدي إلى حدوث التهاب موضعي أو جهازي [95].

وبدلاً من ذلك ، يؤدي تكوين الجسيم الملتهب إلى سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى الإصابة بالتهاب الخلايا - وهو نوع خاص من موت الخلايا المبرمج المرتبط بحالة التهابية. لم يتم بعد فهم الآليات الجزيئية التي تساهم في نشاط الجسيمات الالتهابية تمامًا ، ولكن يُعتقد أن عملية تكوينها تتطلب إشارتين متتاليتين ، على سبيل المثال ، ارتباط LPS بـ TLR4 على غشاء الخلية كإشارة أولية وتدفق K plus ، وهو إطلاق العصارة الخلوية من الكاتيبسين الليزوزومية ، أو العوامل المشتقة من الميتوكوندريا وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية كإشارة ثانوية [96]. يمكن أن يحدث تنظيم التنشيط الملتهب في كلتا الإشارتين على مستويات ما بعد النسخ وما بعد الترجمة [97].

وقد تبين في بعض النماذج الحيوانية أن تنشيط PPAR يمكن أن يقمع بعمق إصابة الأنسجة التي يسببها التهاب الأنسجة ، مما يساهم في حل الالتهاب. يمكن أن يُعزى ذلك جزئيًا إلى تقليل تنظيم تعبير TLR بواسطة PPAR والتداخل مع الخطوة الأساسية لتنشيط الجسيم الملتهب. ومع ذلك ، في الفئران PPAR KO المصابة بالتهاب في الرئة بسبب مقدمة Pseudomonas aeruginosa ، زيادة ملحوظة في التعبير عن NLRP -3 و ASC -1 و caspase -1 ، مقارنة بالفئران المصابة بالوزن ، لوحظ [98]. يشير هذا إلى أن خلفية تعبير PPAR مهمة أيضًا لتزويد كتل البناء الملتهبة.

إصابة الكبد الحادة هي مرض يرتبط ارتباطًا وثيقًا بنشاط الجسم الالتهابي NLPR3. في سياق هذا المرض ، Brocker et al. اقترح آلية تربط بين الصيام و PPAR وتقليل التهاب الكبد وإصابته. لقد أظهروا أن جين الحمض النووي الريبي (GM15441) الطويل غير المشفر يحتوي على موقع ربط PPAR داخل مروجها ، وأن تعبير Gm15441 RNA تم تنشيطه بواسطة PPAR ligand Wy -14643. قام Gm15441 بقمع نسخة مضادات المعنى الخاصة به ، حيث قام بتشفير البروتين المتفاعل مع الثيوردوكسين (TXNIP). أدى هذا لاحقًا إلى انخفاض تنشيط NLRP3 الالتهابي الذي يحفزه TXNIP (الشكل 2 د) [99].

علاوة على ذلك ، فقد تبين أن OEA ، وهو دهون نشطة بيولوجيًا ورابطة طبيعية من PPAR ، تمنع تلف الأنسجة في بداية LPS / D-galactosamine (D-Gal) - التي يسببها إصابة الكبد الحادة. أدت إدارة OEA إلى زيادة تعبير PPAR في كبد الفئران التي خضعت لعلاج LPS / D-Gal. في المقابل ، تم تحسين مستويات بروتين الكبد لمكونات IL -1 و NLRP3 الالتهاب ، وبروتين NLRP3 ، و pro-caspase -1 ، بعد حقن LPS / D-Gal في الفئران. تم تخفيف الزيادة في هذه البروتينات من خلال إضافة OEA إلى النظام الغذائي [100]. كانت التأثيرات المضادة للالتهاب من OEA واضحة أيضًا في التهاب القولون الناجم عن كبريتات الصوديوم (DSS) ، وتم توسط التأثير عن طريق تثبيط NLRP3 أو NF-B أو MyD 88- المسارات المعتمدة [101].

For more information:1950477648nn@gmail.com