دور خلايا Th17/IL-17A في حالات AD وPD وALS والعلاج الاستراتيجي الذي يستهدف IL-17الجزء الأول

خلاصة

الأمراض التنكسية العصبية هي مجموعة من الاضطرابات التي تتميز بالفقدان التدريجي لمجموعات معينة من الخلايا العصبية، مما يؤدي في النهاية إلى خلل وظيفي. تشمل هذه الأمراض مرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS).

الأمراض التنكسية العصبية هي اتجاه شائع. مع تقدم العمر، بدأ المزيد والمزيد من الناس في الاهتمام بتأثير المرض على الذاكرة. أمراض التنكس العصبي هي نوع من الأمراض التي تتميز بموت الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى فقدان جزء من الدماغ لوظيفته. إن تدهور هذا المرض سيؤثر بشكل مباشر على القدرة المعرفية للإنسان، ويدمر العلاقات الاجتماعية، ويسبب انخفاضًا حادًا في نوعية الحياة.

ومع ذلك، لا تزال لدينا فرصة لمنع هذا المرض أو التخفيف منه. واحدة من أكثر الطرق فعالية هي تمرين القلب والجهاز التنفسي بانتظام لتعزيز تدفق الأكسجين وزيادة تدفق الدم. وبالإضافة إلى ذلك، فإن اتباع نظام غذائي صحي والنوم الكافي ضروريان أيضًا. إن البقاء بصحة جيدة سيكون أحد أفضل الطرق للوقاية من الأمراض التنكسية العصبية.

بالإضافة إلى ذلك، يمكننا تدريب أدمغتنا من خلال التعلم والتفكير المستمر لإبقائها نشطة ومنع انحطاطها. يمكننا أيضًا المشاركة في الأنشطة الاجتماعية والسفر وتعلم لغات أو مهارات جديدة وغيرها من الأنشطة لتحفيز الدماغ وزيادة الذاكرة. في بعض الأحيان، يمكن أيضًا تقوية الذاكرة من خلال تدريب الذاكرة، مثل زيادة قدرة ذاكرتنا من خلال تقديم المعلومات بشكل متكرر ومراقبتها في حياتنا اليومية، واسترجاعها باستمرار، وما إلى ذلك.

على الرغم من أن الأمراض التنكسية العصبية تتطور بسرعة، إلا أنه يمكننا السيطرة عليها إلى حد كبير. وبدلاً من ذلك، يجب أن نركز على كيفية تعزيز قدرتنا المعرفية وذاكرتنا لضمان أن تكون حياتنا أفضل وأكثر إشباعًا. لذلك، يجب علينا الاهتمام بصحتنا الجسدية والعقلية، والوقاية من الأمراض التنكسية العصبية، واستعادة ذاكرتنا لدى كبار السن من خلال أسلوب حياة نشط واتباع نظام غذائي صحي، وممارسة الرياضة المناسبة، والتعلم. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

يعد خلل تنظيم المسار المناعي أحد السمات الشائعة للتنكس العصبي. في الآونة الأخيرة، كان هناك اهتمام متزايد بالدور المحدد للخلايا التائية المساعدة Th 17 والإنترلوكين -17A(IL-17A)، وهو السيتوكين الأكثر أهمية في خلايا Th 17، في التسبب في الجهاز العصبي المركزي. الجهاز العصبي (CNS) من الأمراض التنكسية العصبية.

في الدراسة الحالية، قمنا بتلخيص المعرفة الحالية حول وظيفة Th17/IL-17A، وعلم وظائف الأعضاء Th17/IL-17A في الأمراض، ومساهمة Th17/IL-17 A في AD، PD، وALS.
نقوم أيضًا بتحديث النتائج المتعلقة بالأدوية التي تستهدف IL-17A باعتبارها عوامل علاجية مناعية محتملة للأمراض التنكسية العصبية.

على الرغم من أن الآلية المحددة لـ Th17/IL-17A في هذه المجموعة من الأمراض لا تزال مثيرة للجدل، فإن الكشف عن المسارات الجزيئية لـ Th17/IL-17A في التنكس العصبي يسمح بتحديد الأهداف المناسبة لتعديل هذه العمليات الخلوية. قد تمثل العلاجات التي تستهدف IL-17A أدوية جديدة مضادة للتنكس العصبي.

الكلمات المفتاحية: TH17، IL-17A، مرض الزهايمر، مرض باركنسون، التصلب الجانبي الضموري، العلاج الموجه.

خلفية

الأمراض التنكسية العصبية هي مجموعة من الاضطرابات التي تتميز بالفقدان التدريجي لمجموعات معينة من الخلايا العصبية، مما يؤدي في النهاية إلى خلل وظيفي. تشمل هذه الأمراض مرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS).

في الوقت الحاضر، لا يزال علاج الأمراض التنكسية العصبية صعبًا للغاية، لذلك من المهم جدًا فهم الآلية الفيزيولوجية المرضية للأمراض التنكسية العصبية.

تتميز الأمراض التنكسية العصبية بالحساسية الانتقائية لبعض الخلايا العصبية، وتراكم البروتينات المختلفة، والاستجابات المناعية غير الطبيعية [1]. التسبب في التنكس العصبي هو العمل المشترك للعديد من العوامل، ويعتبر الالتهاب العصبي جزءًا من سبب التنكس العصبي.

يتميز الالتهاب العصبي بمستويات مرتفعة من وسطاء الالتهابات أو السيتوكينات في حمة الجهاز العصبي المركزي (CNS) [2]. في الآونة الأخيرة، كان هناك اهتمام متزايد بالدور المحدد للخلايا التائية المساعدة 17 (TH17) والإنترلوكين -17A (IL-17A)، وهو السيتوكين الأكثر أهمية في الخلايا التائية 17، في التسبب في المرض. الجهاز العصبي المركزي من الأمراض التنكسية العصبية.

أظهرت الدراسات أن IL-17A يعمل على خلايا مقيمة متعددة في الجهاز العصبي المركزي، ويعزز الاستجابة الالتهابية العصبية، ويلعب دورًا ممرضًا في مجموعة متنوعة من الأمراض التنكسية العصبية [3].

ومع ذلك، فإن دور TH17/IL-17A في الأمراض التنكسية العصبية لا يزال غير واضح ومتناقض. لذلك، قمنا بتلخيص المعرفة الحالية حول وظيفة T17/IL-17A، وعلم وظائف الأعضاء T17/IL{{ 5}}أمراض العين ومساهمة T17/IL-17A في AD وPD وALS. نقوم أيضًا بتحديث النتائج المتعلقة بالأدوية التي تستهدف IL-17 A كعوامل علاجية مناعية محتملة للأمراض التنكسية العصبية.

بيولوجيا خلايا Th17 و IL-17A

تم التعرف على خلايا T17 في عام 2005 باعتبارها سلالة مميزة من خلايا T helper (T) CD4+ [4، 5]. يتطلب تمايز خلايا T17 تحفيزًا باستخدام سيتوكينات معينة، بما في ذلك IL-6، وIL-23، وIL-1، وعامل النمو المتحول- (TGF-)، وIL-21 [6– 14].

يمكن لهذه السيتوكينات تحفيز محور JAK-STAT3، وزيادة التعبير عن عوامل النسخ، بما في ذلك مستقبلات الريتينويك اليتيمة (ROR) t وROR [15–19].

ستحقق خلايا T17 الإمكانات المسببة للأمراض تحت التحفيز بواسطة السيتوكينات المسببة للالتهابات IL-6 و IL-23 و IL-1 ، في حين أن السيتوكين TGF- يحفز تطوير خلايا T17 الواقية عن طريق حث إنتاج الأجسام المضادة. - السيتوكينات الالتهابية IL -10 [19-21].

يحفز IL-21 توسع خلايا T17 في حلقة استبدادية [22]. IL-17A، كان يسمى في البداية مستضد الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLA)-8 وتم استنساخه لأول مرة في عام 1993، وهو السيتوكين المميز لخلايا T17 [23]، وقد تم وصفه على أنه نسخة من الحمض النووي الريبوزي (RNA) لفيروس الهربس. الجين السيميري.

في عام 1995، تم الإبلاغ عن مستقبل الارتباط IL-17- لأول مرة [24، 25]. إلى جانب خلايا T17، تنتج مصادر متغيرة أخرى أيضًا IL-17A، بما في ذلك مستقبل δT، ومستقبل الخلايا التائية (TCR){{7 }} NaturalT17، والقاتل الطبيعي T (NKT)، والمجموعة 3 من الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC3)، وخلايا Paneth، والبلاعم، والخلايا الدبقية الصغيرة في الجهاز العصبي المركزي [26-29].

وظيفة خلايا Th17 و IL-17A

أولاً، يمكن لخلايا T17 إطلاق إشارات خطر مؤيدة للالتهابات، وتجنيد وتنشيط الخلايا المحببة المتعادلة، وتنظيم التعبير عن العوامل المضادة للميكروبات، وتعزيز إزالة البكتيريا والفطريات خارج الخلية [30، 31].

يتمتع IL-17A بقدرة مهمة على تحفيز التعبير عن الكيموكينات والسيتوكينات [3]. يمكن للمركبات الكيميائية، بما في ذلك ligand 1 (CXCL1) وCXCL2 وCXCL8، أن تجذب الخلايا النخاعية إلى الأنسجة المصابة أو المصابة [32].

يمكن للسيتوكينات، بما في ذلك عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (G-CSF) وIL-6، تعزيز الالتهاب الفطري الناجم عن النخاع الشوكي [33]. يتم تنظيم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والببتيدات المضادة للميكروبات لوضع تأثير تآزري على الحد من النمو الزائد للفطريات [34، 35]. على سبيل المثال، في الجلد الصحي، يتم إنتاج IL-17 بواسطة المفلورات الدقيقة المتعايشة مما يوفر حماية مضادة للفطريات [23].

عندما يتم تدمير الحاجز الظهاري للجلد بسبب الإصابة، يمكن أن يعزز IL-17A تكاثر الخلايا الظهارية وإزالة العوامل المسببة للأمراض [36].

في الأمعاء، يتم تحفيز إنتاج الـIL-17 بواسطة الكائنات الحية الدقيقة من الظهارة المحلية لتوفير وظيفة مضادة للميكروبات، ويمكن أن يساعد في التحكم في خلل العسر الحيوي والحفاظ على توازن التوازن في القناة الهضمية [37، 38]. في الصفيحة المخصوصة للأمعاء الدقيقة، يمكن لخلايا T17 أن تتوسط في الحماية ضد الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض.

في دماغ مرضى الزهايمر، يمكن أن تؤدي أنواع الملاسيزية، وهي واحدة من أكثر الفطريات المكتشفة شيوعًا، إلى التهاب عصبي عن طريق تنشيط الاستجابة المناعية T17 [39].

ثانيًا، تعتبر خلايا T17 وIL-17A محفزة للالتهابات بشكل أساسي، وتعتبر مرتبطة بالعديد من أمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك الصدفية والتهاب الفقار المقسط (AS) والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) والذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ومرض التهاب الأمعاء (IBD) [40].

في الصدفية، يتم تعزيز الالتهاب الممرض عن طريق إشارات IL-17 غير المنتظمة. يمكن لخلايا T17 أن تتسلل إلى آفات الجلد الصدفية، وكان تثبيط IL-17A علاجًا فعالًا لمرض الصدفية [41].

في AS، تساهم خلايا T17 وIL-17A في الالتهاب الممرض، ومن الفعال استخدام مضاد IL-17 جسم مضاد أحادي النسيلة لعلاج AS [42]. في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي، IL{{5 }}كان A موجودًا في مواقع التهاب المفاصل الالتهابي، وتم العثور على أعداد أكبر من الخلايا التائية IL-17+CD4+ T في الدم المحيطي، ولكن فعالية برودالوماب، وهو مضاد بشري لـ IL-17 كان الجسم المضاد وحيد النسيلة، في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي سلبيًا [40، 43،44].

في المرضى الذين يعانون من مرض الذئبة الحمراء، تم تحديد مستويات متزايدة من IL-23، وIL-21، وIL-17، والتي ارتبطت بتوسع خلايا T17 [40، 45]. في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء، تم الإبلاغ عن مستويات عالية من IL-17 و IL-21 في المصل [40، 46].

ثالثًا، تتم الإشارة إلى دور خلايا T17 وIL-17A في التسبب في اضطرابات المناعة الذاتية في الجهاز العصبي المركزي. التصلب المتعدد (MS) هو مرض التهابي مزمن في الجهاز العصبي المركزي، والنموذج الحيواني الأكثر تميزًا لمرض التصلب العصبي المتعدد هو التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، والذي يستخدم لاستكشاف التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد. تعد خلايا T17 أحد العوامل الرئيسية في مرض التصلب العصبي المتعدد وEAE، وقد تم تصنيف مرض التصلب العصبي المتعدد على أنه مرض مناعي ذاتي يتوسط IL-17- بشكل أساسي [47].

مرضى InMS، تمت زيادة التعبير عن النسخة المرتبطة بـ IL-17A وT17- IL-6 في اللويحات منزوعة الميالين [48]، وصنف التعبير الجيني لـ IL-17 الأعلى في الجهاز العصبي المركزي عند تشريح الجثة [48]. كان مستوى مصل Te IL-17 أعلى لدى مرضى التصلب المتعدد الذين يعانون من الانتكاسات والهجوعات [49]، مع ارتباط بنشاط المرض [50]. تمت زيادة نسبة خلايا T17 في المصل أثناء الانتكاسات [51، 52].

في السائل الدماغي (CSF)، كان مستوى IL-17 مرتفعًا لدى المرضى الذين يعانون من الانتكاسات والهجوعات، مع وجود ارتباط بمستوى خلل الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​[53].

أظهر نموذج الفأر EAE أن خلايا T17 يمكن أن تتسلل إلى الدماغ [54] وأن IL-17 يمكن أن يعطل BBB [55]. في نموذج الخلية، ثبت أن خلايا T17 تعبر BBB، وكان وجود خلايا T17 في آفات الجهاز العصبي المركزي مرتبطًا بالتهاب عصبي معزز [56].

تساهم خلايا T17 في تعطيل BBB [57]، وتعزيز تنشيط الخلايا النجمية والدبقية الصغيرة داخل الجهاز العصبي المركزي، وتضخيم الالتهاب العصبي في EAE من خلال استهداف الخلايا الدبقية المقيمة [58، 59].

أظهرت الدراسات أن تحييد IL-17 يمكن أن يخفف من تطور EAE عن طريق تخفيف توليد السيتوكينات المسببة للأمراض [60]، ويمكن تحسين شدة EAE في الفئران التي تعاني من نقص IL-17- [61-63]. أظهرت دراسة المرحلة الثانية من سيكيوكينيوماب أن الجسم المضاد وحيد النسيلة المعادل لـ IL-17A قد يكون فعالًا في تقليل نشاط آفة التصوير بالرنين المغناطيسي في مرض التصلب العصبي المتعدد [64].

خلايا Th17 و IL-17A في الأمراض التنكسية العصبية

تتميز الأمراض التنكسية العصبية بالضعف الانتقائي لبعض الخلايا العصبية، وتراكم البروتينات المتنوعة، والاستجابات المناعية غير الطبيعية [1].

أظهرت الدراسات أن IL-17A يلعب دورًا مسببًا للأمراض في العديد من الأمراض التنكسية العصبية [3].

فيما يتعلق بمساهمة خلايا T17 وIL-17A في مرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD)، والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، فقد قمنا باسترجاع الأدبيات المتوفرة وتقييمها بشكل نقدي، بهدف توفير خلاصة وافية لتوضيح الفوائد المحتملة لاستهداف T17/IL-17 لتطوير علاجات جديدة لهؤلاء المرضى (الشكل 1).

تم استرجاع إجمالي 146 تقريرًا باستخدام الكلمات الرئيسية التالية: "TH17"، "IL-17"، "مرض باركنسون"، "PD"، "مرض الزهايمر"، "AD"، "التصلب الجانبي الضموري"، "ALS" "، "الأمراض التنكسية العصبية". أخيرًا، تم فحص ست دراسات [65-70] حول العلاج الموجه لـ IL-17 (الجدول 1).

خلايا Th17 و IL-17A في م

مرض الزهايمر هو مرض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا، حيث يساهم بما يصل إلى 70٪ من جميع حالات الخرف، ويتزايد انتشاره بشكل كبير بعد سن 65 عامًا.

من الناحية المرضية، يتميز مرض الزهايمر بترسب لويحات الشيخوخة خارج الخلية المكونة من الأميلويد- (A) والتشابكات الليفية العصبية داخل الخلايا، الناتجة عن تراكم تاو مفرط الفسفرة. حتى الآن، لم يكن هناك تغيير واضح في IL-17في مرضى الزهايمر.

وجدت بعض الدراسات أن مستويات IL-17A في المصل والدماغ والسائل الدماغي الشوكي لدى مرضى مرض الزهايمر قد زادت، لكن دراسات أخرى أشارت إلى انخفاض مستويات IL-17A في مرضى مرض الزهايمر.

قد تكون النتائج المتضاربة بسبب عدم وجود تصنيف للخرف السريري [71]، لكن التحليل التلوي الأخير أظهر وجود علاقة سلبية بين تطور مرض AD ومستوى CSF IL-17A [72].

ومع ذلك، أظهرت الدراسات أن مستويات IL-17 في البلازما يمكن استخدامها كمؤشر حيوي للبلازما لتمييز مرضى الزهايمر عن الأفراد الأصحاء معرفيًا [73]، ويمكن استخدام تركيزات CSF IL-17 لتحديد تنكس الفص الجبهي الصدغي (FTD) مع علم أمراض تاو [74].

يمكن لخلايا T17 المنشَّطة في الجهاز العصبي المركزي أن تنتج السيتوكينات المسببة للأمراض IL-17A، وتجنيد العدلات، وتزيد من سلسلة الالتهابات، وتعزز الالتهاب العصبي AD والتنكس العصبي [75، 76].

تعتبر الاختلافات الجينية مرشحًا مهمًا للحث على مرض الزهايمر من خلال تنظيم IL-17A [77]. أظهرت الأدلة المتزايدة أن IL-17 لعب دورًا في التنكس العصبي لمرض الزهايمر؛ وشملت الآليات التفاعل، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وتعطيل BBB، والالتهاب العصبي الجهازي، وما إلى ذلك [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com