أدوار ILC2 المقيم في الكلى في التهاب الكلى والتليف
Feb 20, 2022
الخلايا الليمفاوية الفطرية (ILCs) هي مجموعة الخلايا الليمفاوية المكتشفة حديثًا ذات القدرة الإنتاجية العالية للسيتوكين. النوع -2 ILCs (ILC2) هي الأكثر دراسة ، وهي تمارس نوعًا سريعًا من الاستجابة المناعية -2 للقضاء على عدوى الديدان الطفيلية. يؤدي تنشيط ILC2 الهائل والمستدام إلى التهاب الأنسجة التحسسية ، لذلك من المهم الحفاظ على نشاط ILC2 الصحيح من أجل التوازن المناعي. يتم تحرير ILC 2- تنشيط السيتوكين IL -33 من الخلايا الظهارية عند تلف الأنسجة ، ويتم تنظيمه في العديد منمرض كلوينماذج الماوس وفيمرض كلويالمرضى. مختلفأمراض الكلىيؤدي في النهاية إلى التليف الكلوي ، وهو مسار شائع يؤدي إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى وهو مرض مزمنمرض كلويعلامة مرض. يتأثر تطور التليف الكلوي بالجهاز المناعي الفطري ، بما في ذلك ILC2 المقيم في الكلى ؛ ومع ذلك ، فإن أدوار ILC2s في التليف الكلوي ليست مفهومة جيدًا. في هذه المراجعة ، نلخص وظيفة ILC2 الكلوية وتوصيفها في مختلفأمراض الكلىوتسليط الضوء على المساهمات المعروفة والمحتملة لـ ILC2s فيالكلىتليف.
الكلمات الدالة:ILC2 ، تليف كلوي ، CKD - مرض الكلى المزمن ، ILCreg ، IL -33
المقدمة الكلىالتليف هو حالة حرجة تؤدي إلىالكلىالخلل الوظيفي وهو سمة مشتركة للمزمنأمراض الكلى(كدس) ، والتي تتزايد حول العالم (1). القضية السريرية الرئيسية في تطور التليف الكلوي هي فقدانوظائف الكلىالذي يتطلب غسيل الكلى أوزرع الكلىفي مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) (2).إصابات الكلى، مثل الحادةإصابة في الكلى(AKI) أو التهاب كبيبات الكلى ، يساهم في تطورالكلية وأمراض النبض و CKD. العوامل البيئية بما في ذلك متلازمة التمثيل الغذائي والسكري وارتفاع ضغط الدم هي أيضًا عوامل خطر لظهور مرض الكلى وتطوره. في الآونة الأخيرة ، تم التعرف على سلسلة متصلة من AKI-to-CKD على أنها مشكلة سريرية تساهم في التليف (3). لذلك ، فإن إنشاء علاجات للتليف الكلوي سيحسن نوعية الحياة ليس فقط من أجلمرض كلويالمرضى ولكن أيضا لمرضى تليف الأنسجة المختلفة.
يتضمن تليف الأنسجة العديد من العوامل المسببة ، مثل التحول الظهاري والبطاني واللحمة المتوسطة والجهاز المناعي (4 ، 5). في الالكلىتتحول الأرومات الليفية في السدى الكلوي إلى أرومات ليفية عضلية عن طريق عوامل احترافية مثل TGF-b و PDGF و FGF2 و CTGF ، وتعبر عن علامات الأرومة الليفية العضلية الفريدة a-SMA والفيبرونيكتين (6-8). تعتبر هذه العوامل الاحترافية مستمدة من الالتهاب الناجم عن التسلل الضامة و Tregs المهاجرة التي تعمل على إصلاح تلف الأنسجة (9 ، 10). TGF-b مشتق منالكلى- الضامة M2 المتسللة و Tregs تعزز التليف الكلوي (10-12). علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن أن الخلايا الليمفاوية الفطرية التي تم تحديدها حديثًا ، ILCs ، مرتبطة بتليف الأنسجة ، بما في ذلك في الرئة والكبد والأمعاء (13-16). فيالكلىتتمتع ILC2s بوظيفة وقائية ضد AKI والتهاب كبيبات الكلى ، ولكن لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت متورطة فيالكلىتليف.
بصفته ILC 2- ينشط السيتوكين ، فإن IL -33 هو عضو في عائلة IL -1 وقد تم التعرف عليه على أنه "إنذار" يتم التعبير عنه في كل مكان في خلايا الأنسجة المختلفة (17 ، 18 ). ينقسم بروتين IL -33 إلى ثلاثة مجالات ، المجال النووي ، والمجال المركزي ، و IL -1- مثل مجال السيتوكين (19 ، 20). يتم توزيع IL -33 بشكل أساسي في نوى الخلايا الظهارية في ظل الظروف القاعدية عن طريق ربط شكل ثنائي هيستون H2A -2 B ثنائي مرتبط بالكروماتين داخل المجال النووي (21). عند بدء الالتهاب ، يتم تحرير IL كامل الطول المخزن -33 بسرعة من النوى ، ويعمل البروتياز المشتق من الخلايا الالتهابية المتسللة على موقع الانقسام في المجال المركزي (22). يتمتع Cleaved-IL -33 بنشاط عالٍ ويرتبط بخلايا تعبير ST2 (مستقبل IL -33) ، مما يؤدي إلى تحريض إشارات MyD 88- IRAK-TRAF للانتشار والبقاء والسيتوكين الإنتاج (18 ، 23). يتم تنظيم إشارات IL -33- ST2 بمختلفالكلىالإصابات والأمراض ، مما يؤدي إلى تنشيط ILC2s فيالكلى(24-27) ؛ ومع ذلك ، فمن المحتمل أن يعتمد على كمية IL -33 ما إذا كانت ILC2s تلعب دورًا وقائيًا أو تقدميًا في أمراض الكلى. أظهرت الدراسات الحديثة أن ILC2 الكلوي لها أدوار محورية في مختلفأمراض الكلىوتليف الأنسجة وإصلاحها (28-33) ، بحيث يتم التركيز على هذه الخلايا كهدف علاجي جديد. هنا ، نسلط الضوء على النتائج الأخيرة حول ILC الكلوي ، وخاصة ILC2s ، فيمرض كلوييؤدي إلىالكلىتليف.
مجموعات ILC تفتقر ILCs إلى مستقبلات خاصة بالمستضد ، مثل مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) ومستقبلات الخلايا البائية (BCRs) ، ولا تعبر عن علامات نسب الخلايا المناعية الكلاسيكية. يتم تنشيط ILCs اعتمادًا على السيتوكينات في البيئة الدقيقة للأنسجة المحيطة وتلعب أدوارًا محورية في الحماية من العدوى والالتهاب وفي التوازن المناعي (34). يتم تصنيف ILCs إلى ثلاث مجموعات اعتمادًا على وظيفتها: ILC1 و ILC2 و ILC3 ، والتي تعكس المناعة المكتسبة لمجموعات الخلايا التائية المساعدة Th1 و Th2 و Th17 على التوالي. يمارس ILC1 معبرًا عن T-bet نوعًا -1 من الاستجابات المناعية للعدوى الفيروسية ، و GATA 3- الذي يعبر عن استجابات مناعية من النوع -2 لعدوى الديدان الطفيلية ، و ILC3s التي تعبر عن RORgt من النوع {{21} }} الاستجابات المناعية للعدوى البكتيرية. ومع ذلك ، فقد تم توضيح أن ILCs تشارك أيضًا في التسبب في مجموعة متنوعة من الأمراض. على وجه الخصوص ، ILC2 الرئوية لها أدوار حاسمة في الربو مصحوبة بمقاومة الستيرويد (35 ، 36). لذلك فإن التنظيم المناسب لـ ILCs مهم للسيطرة على الأمراض المختلفة والحفاظ على التوازن المناعي. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن مجموعة فرعية جديدة من ILCs التنظيمية (ILCreg) (37). تمارس ILCregs وظائف قمعية للمناعة عن طريق إنتاج IL -10 و TGF-b ، على غرار Tregs. على الرغم من أن ILC1 و 2 و 3 تتطور بشكل شائع من أسلاف الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCP) ، إلا أن ILCregs تفرق عن السلالات اللمفاوية الفطرية المساعدة الشائعة (CHILP) بطريقة تعتمد على الهوية 3- (37). نظرًا لأن ILCregs لا تعبر عن منظم Treg الرئيسي foxp3 ، فمن غير الواضح ما إذا كانت ILCregs مجموعة فرعية مستقلة مثل Tregs. ومع ذلك ، فإن ILCregs لديها القدرة على أنماط ظاهرية ووظائف فريدة مقارنة مع Tregs ، وسيتم التحقيق فيها بشكل أكبر في المستقبل.
وظيفة ILC2 وتنظيمها توجد ILC2s في أنسجة مختلفة مثل الرئة والأمعاء والدهون المساريقية المرتبطة بالعنقود اللمفاوي (FALC) والكبد والجلد والكلى، وهي مسؤولة بشكل أساسي عن القضاء على الديدان الطفيلية بوساطة النوع -2 من الاستجابة المناعية. عند تلف الأنسجة بسبب التعرض لمسببات الحساسية ومسببات الأمراض ، يتم إطلاق IL -33 و IL -25 و TSLP ، وهي أقوى السيتوكينات النشطة لانتشار ILC2 وإنتاج السيتوكين ، من الخلايا الظهارية مما يؤدي إلى تنشيط سريع لـ ILC2s . بعد ذلك ، تفرز ILC2s المنشطة كميات كبيرة من النوع -2 السيتوكينات IL -5 و IL -13 ، وتسبب التهاب الحمضات وتضخم الغشاء المخاطي. ومع ذلك ، فإن التنشيط غير الطبيعي والمستمر لـ ILC2 يثير أمراض الحساسية مثل الربو والتهاب الجلد التأتبي والتهاب الأنف (38-40) ، وبالتالي من المهم سريريًا فهم تنظيم ILC2. بالإضافة إلى ذلك ، تنتج ILC2 أيضًا أمفييرجولين (Areg) و IL -9 ، مما يساهم في إعادة تشكيل وإصلاح تلف الأنسجة بعد الالتهاب. أريج المنتج من ILC2s يعزز تكاثر الظهارة والتمايز لإصلاح الظهارة (41). علاوة على ذلك ، يساعد إنتاج الإنترلوكين -9- الذي ينتج ILC2 في حل الالتهاب في التهاب المفاصل الروماتويدي (42).
على الرغم من أن إشارات IL -33 و ST2 مهمة في تنشيط ILC2 ، فإن المحفزات الأخرى بما في ذلك السيتوكينات المتسلسلة (gc) الشائعة (IL -2 ، -7 ، -9 ، 15) وغيرها - الجزيئات المحفزة (ICOS ، GITR ، PD -1) مطلوبة لتنظيم ILC2 (43-45). حددت العديد من الدراسات المنظمين الموجبين أو السلبيين لـ ILC2 على النحو التالي: السيتوكينات (IL -25 ، TSLP ، IFN-g ، IL -27) ، الببتيدات العصبية (VIP ، NMU ، CGRP) ، الناقلات العصبية (كاتيكولامين ، أستيل كولين ) ، وسطاء الدهون (البروستاجلاندين والليبوكسين من مسار حمض الأراكيدونيك) ، والهرمونات (الأندروجين والأستروجين) ، والمغذيات (الفيتامينات A و D والبوتيلات) (46-55). نظرًا لتوزيع ILC2s في أنسجة مختلفة ، فمن المفترض أن الآليات التنظيمية الخاصة بالأنسجة وعوامل ILC2s موجودة. لقد أبلغنا سابقًا أن المستجيب التأكسدي للإجهاد Nrf2 ينشط الرئة ILC2s ، كما أن تنشيطها يخفف من التهاب حساسية الرئة (56). كثيرا ما يتم إنشاء ضغوط الأكسدة فيإصابة في الكلىوالمرض ، وبالتالي يمكن تنظيم ILC2 الكلوي بواسطة مسار Keap 1- Nrf2. مجتمعة ، يتم تنظيم ILC2s بواسطة عوامل مختلفة ، ولها أدوار متنوعة اعتمادًا على بيئة الأنسجة.
RENAL ILC2 والأمراضتوجد ILC2s أيضًا في جميع أنحاء الكلى الفأرية وهي موضعية بشكل خاص في الأوعية الدموية الكلوية. GATA 3- التي تعبر عن ILC2s هي المجموعة الفرعية الرئيسية لـ ILC (70 ~ 80٪ من ILCs) في الكلى الفأرية ، بينما T-bet-expressing ILC1s و RORgt-Expressing ILC3s أقل من 10٪ من ILCs (2 7 ). تعبر ILC2 الكلوية بشكل أساسي عن IL -5 و IL -13 في ظل ظروف الحالة المستقرة ، وتقريبًا جميع IL -5 المعبر عنها مشتق من ILC2s وليس Th2 (57). على الرغم من أن ILC2s تمثل حوالي 1 بالمائة من إجمالي الكريات البيض الكلوية ، فإن تعبير IL -33 يتم تنظيمه في عدةمرض كلويالنماذج ، مما يشير إلى أن ILC2 الكلوي يحتمل تنشيطه ويمارس وظائف غير معروفة في كل من المرحلتين الحادة والمزمنة (الشكل 1).
يتجلى AKI على أنه خلل حاد في الكلى ، مما يؤدي إلى عدم توازن الكهارل ، ويرتبط بأمراض الكلى المزمنة والتليف وأمراض القلب والأوعية الدموية. تنجم أمراض القصور الكلوي عن الإصابات الرضية ، وانخفاض التروية الكلوية بسبب الجراحة ، وأمراض الكلى والأوعية الدموية المختلفة (58). تم التحقيق في AKIs باستخدام نماذج حيوانات AKI التجريبية الناتجة عن طرق مثل الأدوية ، وإصابة نقص التروية - ضخه (IRI) ، والإنتان (59). في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن أن ILC2s و IL -33 مرتبطان بالتسبب في أمراض القصور الكلوي الحاد. في نموذج AKI الناجم عن سيسبلاتين ، Akcay et al. أظهر أن إدارة IL المؤتلف -33 تؤدي إلى تفاقم AKI ، في حين أن ST2 القابل للذوبان ، والذي يربط IL -33 بشكل تفضيلي لتحييد نشاطه ، يخفف من إمراضه (60). يؤدي تناول جرعة عالية من IL -33 إلى تطور AKI بطريقة تعتمد على CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية. على العكس من ذلك ، فإن جرعة منخفضة من IL -33 لها تأثير وقائي ضد AKI. تُستخدم نماذج IRI بشكل شائع لتحديد الآليات المسؤولة عن التسبب في أمراض القصور الكلوي الحاد وإظهار أن الاستجابة المناعية الفطرية لها دور حاسم. كاو وآخرون. وجدت أن المعالجة المسبقة بـ IL -33 تخفف من تلف الكلى وتتعافىوظائف الكلىفي الفئران التي يسببها IRI (29). يتم زيادة ILC2 الكلوي في الفئران Rag 1- بالضربة القاضية عن طريق إعطاء IL -33 ، ويؤدي إلى انخفاض درجة الإصابة الأنبوبية والكرياتينين في الدم بغض النظر عن المناعة المكتسبة. ومع ذلك ، فإن تقليل ILC باستخدام جسم مضاد لـ CD90 في الفئران Rag 1- KO لا ينقذ الضرر الأنبوبي. علاوة على ذلك ، فإن النقل التكيفي للـ ILC2 الكلوي خارج الجسم الحي يخفف من إصابة الكلى. تشير هذه النتائج إلى أن وفرة ILC2s فيالكلىلها تأثير وقائي كلوي وتحسنوظائف الكلىفي AKI.
لأمراض الكلى المزمنة أصول مختلفة مثل مرض السكري وارتفاع ضغط الدم والاستجابات المناعية والسامة (1). ترتبط الأمراض المختلفة بما في ذلك الالتهاب المزمن والتليف الكلوي بالأسباب الكامنة وراء أمراض الكلى المزمنة. لقد تم توضيح أن ILC2 الكلوي له أدوار مهمة في كل من أمراض AKI و CKD. يخفف IL -33 أيضًا إصابة الكبيبات بسبب التهاب الكلية الذئبي (61). علاوة على ذلك ، فإن النوع -2 من الاستجابة المناعية التي يسببها IL -25 وتحريض الضامة M2 يمكن أن يخفف الضرر الكلوي في اعتلال الكلية الناجم عن الأدرياميسين ، وهو نموذج CKD مستخدم على نطاق واسع (28). تتطلب هذه التأثيرات الوقائية تجنيد الحمضات بواسطة IL -5 المنتج من ILC2s ، وفشل IL -33 في الحمايةوظائف الكلىعلى الرغم من وفرة ILC2 في الفئران DdblGATA التي تعاني من نقص الحمضات. ومع ذلك ، تعتبر الحمضات من الخلايا المؤيدة للالتهابات في الأمراض المختلفة ، لذلك من غير الواضح ما إذا كان تراكم الحمضات يقي من التلف الكلوي دون توضيح الآلية. بالإضافة إلى ذلك ، يتم الاحتفاظ بـ ILC2s في الفئرانالكلىلمدة تصل إلى ثمانية أسابيع بواسطة إدارة IL - 33 لمدة أربعة أيام متتالية ، لذلك هناك فائدة سريرية من التنشيط المستمر لـ ILC2s لعلاج CKD. ومن المثير للاهتمام أن IL -233 ، عبارة عن اندماج خلوي من IL -2 و IL -33 ،
يساهم فيالكلىالحماية من اعتلال الكلية السكري (30). يخفف IL -233 فرط سكر الدم والبيلة البروتينية في الفئران BTBR.Cg- Lep ob / ob وله إمكانات علاجية من النوع -2 من اعتلال الكلية السكري. تشير هذه النتائج إلى أن ILC2s هي هدف علاجي محتمل في AKI و CKDs.
في البشر ، تمثل ILCs (النسب - CD127 بالإضافة إلى CD161 بالإضافة إلى المجموعات السكانية) 0. 5 بالمائة أو أقل من الإجماليالكلىymphocytes (28). على عكس الكلى الفأرية ، تمثل ILC2s البشرية 40 في المائة أو أقل من ILCs فيالكلى، و ILC3s هي المكونات الرئيسية. من غير الواضح كيف يؤثر هذا الاختلاف في دساتير ILC لكلى الإنسان والفأرالكلىالاستتباب والتسبب في المرض. أشارت دراسة حديثة إلى أن ILC2 في الدم يتم تنظيمه في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (62) ؛ ومع ذلك ، من غير الواضح ما إذا كان هذا الارتفاع مرتبطًا بإمراض الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن أن التغيرات في الدم ILC ترتبط بشدة DN و LN (63 ، 64). مطلوب مزيد من التحقيق لتحديد ما إذا كان ILC2 الكلوي البشري صديقًا أم عدوًاأمراض الكلى.
ILC2 يساهم في تقدم التليف الكلوي؟ثبت أيضًا أن ILC2 يؤثر على تليف الأنسجة المختلفة. ساهم ILC2 في ترسيب الكولاجين عبر IL -25 مما أدى إلى التليف الرئوي (13). IL -33 هو سيتوكينات بروتيفي ، ويعزز بدء وتطور التليف الرئوي بطريقة تعتمد على ST 2- (65). ذكرت بعض الدراسات أن ILC2 المقيم في الكبد أو أنسجة القلب يرتبط بالتليف الكبدي أو القلب ، على التوالي (66 ، 67). لذلك ، من المحتمل أن يؤثر محور ILC 2- IL33 على تعزيز تليف الأنسجة.الكلىيتميز التليف بالتراكم الشاذ للمصفوفة خارج الخلية (ECM) ، ثم يتلف بقوةالكلىالهيكل والوظيفة (68). التليف هو جزء من الاستجابة الطبيعية لاستعادة بنية الأنسجة والبيئة. علىإصابة الكلى ،يتم إطلاق الخلايا الظهارية الأنبوبية والأوعية الدموية التالفة ، والخلايا المناعية المتسللة ، عوامل احترافية مع تطور الأضرار الكلوية ، ثم يتم تنشيط الإشارات المختلفة مما يؤدي إلى تعزيز الخلايا الليفية إلى انتقال الأرومة الليفية العضلية الإيجابية لـ a-SMA. الأضرار الكلوية المستمرة تخل بتوازنيؤدي إنتاج ECM وتدهوره ، وتراكم ECM المفرط إلى تليف غير طبيعي ، مما ينتج عنهالكلىاختلال وظيفي. يؤدي تطور التليف الكلوي إلى تفاقم مرض الكلى المزمن ، وتؤدي أمراضه إلى مسار لا رجعة فيه إذاوظائف الكلىأقل من مستوى معين ، مما أدى إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. بالإضافة إلى ذلك ، ينتج السدى الكلوي الإريثروبويتين (EPO) اللازم لتطور كريات الدم الحمراء ، ويحدث تقليله عن طريقالكلىيؤدي التليف إلى فقر الدم الكلوي. وبالتالي ، فإن التغلب على التليف الكلوي له أهمية إكلينيكية في طب الكلى.
أثناء الإصابة والالتهابات الكلوية المزمنة ، تطلق الخلايا البطانية الوعائية والكلى التالفة أيضًا IL -33 مع إنتاج ECM الشاذ ، ويُعتقد أن ILC2 المقيم في الكلى قد تم تنشيطه (الشكل 2). الطريقة الأكثر شيوعًا لدراسة التليف الكلوي هي انسداد الحالب أحادي الجانب (UUO) ، وزيادة IL -33 في مصل الدم والبول في هذا النموذج (24،69). في الواقع ، يتم زيادة ST2 بالإضافة إلى الخلايا المناعية الفطرية في نموذج UUO ، كما تزداد أعداد ILC2 في الفئرانالكلى(25). علاوة على ذلك ، Liang et al. أظهر أن التليف الكلوي الناجم عن IRI
يتم تسريعها عن طريق علاج IL -33 خارجي والتليف القابل للذوبان ST2 المحسن (70). عزز تناول جرعات عالية من IL -33 التليف الكلوي عبر AKI ، لكن تثبيط IL -33 أدى إلى تقليل التليف الكلوي الناجم عن AKI (60). بينما ، فإن إعطاء جرعة منخفضة وقصيرة المدى من IL -33 تخفف الأضرار الكلوية التي تسببها IRI (28 ، 29). قد تشير هذه إلى أن إطلاق IL -33 المتواضع يحدث بسبب أضرار كلوية خفيفة في نقطة زمنية مبكرة لحماية الأضرار الكلوية ، بينما تسبب التدمير الكلوي التدريجي في إفراز IL -33 مفرط وطويل الأمد مما أدى إلى تفاقم الأضرار الكلوية و تليف. مجتمعة ، كل من ILC2 الكلوي و IL {17}} المناسب لهما أدوار محورية فيالكلىتليف.
تم الإبلاغ عن ILC2s لإنتاج amphiregulin (Areg) لاستعادة سلامة الظهارة الرئوية في العدوى الفيروسية (71 ، 72). في الكلى ، تمارس ILC 2- المنتجة لـ Areg أيضًا وظيفة وقائية للأضرار الكلوية بواسطة IRI ، وتساهم بشكل مباشر في إصلاح البنية الأنبوبية الكلوية (29). لم تتمكن الضربة القاضية من Areg في ILC2 المستنبت خارج الجسم الحي باستخدام نظام CRISPER-Cas9 من استعادة درجة الإصابة الأنبوبية والكرياتينين في الدم وموت الخلايا المبرمج الكلوي. هذا التأثير الكلوي مسؤول جزئيًا عن الضامة M2 المضادة للالتهابات التي يسببها ILC2 المنشط. بينما ، Areg لديه وظيفة لتقدم تليف الأنسجة بما في ذلك الكبد والرئة والكلى(73-75). أشارت الدراسات الحديثة إلى أن إشارات Areg-EGFR تعزز التليف الكلوي في الأنابيب الكلوية القريبة (76 ، 77). بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط الاستجابات المناعية من النوع 2 ارتباطًا وثيقًا بالتليف. تنتج خلية CD11c plus المشتقة من BM أريج استجابةً لأضرار الأنسجة (78) ، وتنتج هذه الخلايا تحفز تنشيط الخلايا الليفية مما يؤدي إلى تعزيز التليف الرئوي. علاوة على ذلك ، دربت خلايا الذاكرة المسببة للأمراض المنتجة من Areg Th2 الحمضات على إنتاج كمية كبيرة من osteopontin والتليف الرئوي المتسارع (79). بالإضافة إلى ذلك ، Liu et al. تم الإبلاغ عن أن ILC2 كان مرتبطًا سلبًا بمستوى eGFR في مرضى السكريمرض كلويمريض مع تعزيز التليف الكلوي (63). على الرغم من أنه ليس من المفهوم جيدًا ما إذا كان Areg المنتج من ILC2 يساهم في تقدم التليف الكلوي ، فإن تعبير Areg مطلوب للتليف الناجم عن فرط إنتاج TGF-b. سيتم توضيح المزيد من الدراسات العلاقة بين ILC2 و Areg و TGF-b مما يؤدي إلى الكشف عن دور ILC2 في التليف الكلوي. يتم اكتشاف Areg من مصل الدم والبول من مرضى CKD و AKI (77) ، وسيكون هدفًا علاجيًا جديدًا ومؤشرات حيوية فيالكلىالتليف وأمراض الكلى بما في ذلك CKD و AKI.
لاعب جديد محتمل ILCreg في التليف الكلويأحد أسباب التليف الكلوي هو إشارات TGF-b ، والتي تسرع تحول الخلايا الليفية إلى الخلايا الليفية العضلية في السدى الكلوي (80). تساهم الضامة المتسللة إلى الكلى و Tregs في تطور التليف الكلوي عبر إنتاج TGF-b. أيضًا ، يرتبط IL -4- و IL -13- اللذان ينتجان ILC2 بتطور التليف الكلوي من خلال تحريض الضامة M2 (81). علاوة على ذلك ، وانج وآخرون. ذكرت أن إشارات TGF-b تحفز تعبير ST2 وتساهم في تطوير ILC2s من أسلاف ILC2 (82). لذلك ، فإن العلاقة بين البلاعم M2 و Tregs و ILC2 مهمة للغاية في التليف الكلوي ، ويلعب TGF-b دورًا مركزيًا في هذه الشبكات الاحترافية.
توجد مجموعة فرعية ILCreg المحددة حديثًا في كليتي الإنسان والفأر ، وهي مصدر لـ TGF-b في الكلى (83). تقوم ILCregs الكلوية بقمع الاستجابات المناعية عن طريق إفراز IL -10 و TGF-b ، وهي تعبر عن CD25 و ICOS وعامل النسخ Id3 ، ولكن ليس ST2 و KLRG1. تنتج ILCregs المزروعة في المختبر كميات كبيرة من IL -10 و TGF-b وتثبط الاستجابة المناعية الفطرية لـ ILC1 والضامة. أدى النقل التكيفي من الجسم الحي السابق إلى تحسن ILCregs إلى الفئران المعالجة بـ IRIتلف الكلى ،لذلك لدى ILCregs إمكانات علاجية لـمرض كلوي.ومع ذلك ، فمن المقلق أن كميات كبيرة من TGF-b المنتجة من ILCregs يمكن أن تعزز التليف الكلوي ، لذلك هناك حاجة لدراسات إضافية. المثير للاهتمام ، موريتا وآخرون. أظهر أن ILC2s بلاستيكية ويمكن أن تتطور إلى ILCregs في أنسجة الأنف البشرية. يتم تحفيز ILC2s بواسطة IL -33 وحمض الريتينويك إلى ILCregs ، مما ينتج IL -10 لمنع تكاثر ILC2s و CD4 بالإضافة إلى تكاثر الخلايا التائية (84). بالإضافة إلى ذلك ، ناكامورا وآخرون. أظهر أن الخلايا الليفية تكتسب القدرة على إنتاج حمض الريتينويك في الانتقال إلى الخلايا الليفية العضلية في عدةإصابة في الكلىالنماذج (85). تشير هذه النتائج إلى أن اللدونة ILC 2- إلى ILCreg شائعة أثناءإصابة الكلى ،مما يؤدي إلى تطور التليف الكلوي. وبالتالي فهذه أهداف علاجية محتملة كخلايا مصدر TGF-b ، على الرغم من أن المساهمة الكاملة لـ ILCregs في التليف الكلوي لا تزال غامضة.
خاتمة ومنظور المستقبل العلاقة بين IL -33 و ILC2s لها دور محوري في التوازن المناعي الكلوي والكلىأمراض تؤدي إلى التليف الكلوي. على الرغم من أن وظائف ILC2 فيأمراض الكلىيتم فهمها تدريجياً ، لا يزال هناك غامض في البشر. ومع ذلك ، فمن المثير للاهتمام أن التغيير في ILCs المنتشر يرتبط بشدة بعض أمراض الكلى. علاوة على ذلك ، فإن السؤال المثير للاهتمام هو ما الذي يعنيه الاختلاف في أن ILC2 هو المسيطر في الفئرانالكلىلكن ILC3 هو المسيطر في الإنسانالكلى،وسيكون من الضروري إجراء مزيد من التحقيق بالتفصيل. عندما يتم توضيح هذه الأسئلة ، قد يكون من الممكن توضيح دور وخصائص ILC2 فيالكلىوتطبيقه على أهداف علاجية جديدة والتشخيص السريري لأمراض الكلى.