تطوير العلاج لضمور العضلات الشوكي: وجهات نظر لضمور العضلات واضطرابات التنكس العصبي الجزء 1

خلاصة

الخلفية: تم بذل جهود كبيرة في العقد الماضي لتطوير وتحسين علاجات ضمور العضلات الشوكي الداني (SMA). إن تقديم Nusinersen/Spinraza™ كعلاج قليل النوكليوتيد المضاد للتحسس، وOnasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ كعلاج جيني قائم على AAV9-، وRisdiplam/Evrysdi™ كمعدل جزيء صغير لربط ما قبل الرنا المرسال، قد وضع معايير جديدة للتداخل مع التنكس العصبي.

ضمور العضلات الشوكي الداني (SMA) هو اضطراب وراثي شائع يؤثر على الجهاز العصبي للجسم، مما يؤدي إلى ضمور عضلات الجسم وتراجعها تدريجيًا. غالبًا ما يواجه الأشخاص المصابون بالضمور العضلي نخاعي المنشأ العديد من التحديات الجسدية والحياتية، لكن ذاكرتهم جيدة مثل ذاكرة معظم الأشخاص.

لا يوجد دليل على أن SMA يؤثر على الذاكرة. يُظهر العديد من مرضى ضمور العضلات الشوكي أداءً معززًا للذاكرة، ربما لأنهم اضطروا إلى مواجهة تحديات متعددة في حياتهم. يحتاج مرضى ضمور العضلات الشوكي إلى تذكر معلومات مثل السجلات الطبية وجرعات الأدوية وموانع الاستعمال للحفاظ على صحة جيدة ونوعية حياة جيدة. كما أنهم بحاجة إلى الحفاظ على عقل واضح للتعامل مع تحديات الحياة اليومية، مثل إدارة الجداول الزمنية والتعامل مع الشؤون المالية.

في حين أن الأشخاص الذين يعانون من ضمور العضلات الشوكي قد يحتاجون إلى دعم ومساعدة إضافيين للتعامل مع تحديات الحياة التي يواجهونها، فإن هذا لا يعني أن قدراتهم المعرفية وذاكرتهم سوف تتعرض للخطر. إن قدرتهم على التفكير ومستوى الذكاء والقدرة على التعلم هي نفس قدرة عامة السكان، ويمكنهم إكمال المهام والأنشطة المختلفة من خلال جهودهم والدعم المناسب.

في عائلات ومجتمعات مرضى ضمور العضلات الشوكي، يجب أن نركز على الدعم والمساعدة التي يحتاجون إليها لمساعدتهم على التعامل مع التحديات المختلفة. وفي الوقت نفسه، يجب علينا أيضًا أن ننظر إلى مرضى ضمور العضلات الشوكي بشكل إيجابي، ونفهم حالتهم، ونحترم أفكارهم ورغباتهم. يتمتع الأشخاص المصابون بالضمور العضلي نخاعي المنشأ (SMA) بعقول وذكريات قوية بنفس القدر، كما أنهم بحاجة إلى الاحترام والتقدير لتحقيق أحلامهم ورغباتهم. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

الجسم الرئيسي: تم تصميم علاجات ضمور العضلات الشوكي للتداخل مع الأساس الخلوي للمرض عن طريق تعديل ربط ما قبل الرنا المرسال وتعزيز التعبير عن بروتين الخلايا العصبية الحركية (SMN)، والذي يتم التعبير عنه فقط عند المستويات المنخفضة في هذا الاضطراب.

يمكن أيضًا تطبيق الاستراتيجيات المقابلة على آليات المرض الأخرى الناجمة عن فقدان الوظيفة أو اكتساب الطفرات الوظيفية السامة. اعتمد تطوير علاجات مرض ضمور العضلات الشوكي على استخدام أنظمة زراعة الخلايا ونماذج الفئران، بالإضافة إلى التجارب السريرية المبتكرة التي تضمنت قراءات تم تقديمها في الأصل وتحسينها في الدراسات قبل السريرية.

تم تلخيص ذلك في الجزء الأول من هذه المراجعة. ويناقش الجزء الثاني التطورات الحالية ووجهات النظر حول مرض التصلب الجانبي الضموري، وضمور العضلات، ومرض باركنسون، ومرض الزهايمر، بالإضافة إلى العقبات التي يجب التغلب عليها لإدخال العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي والعلاجات الجينية لهذه الاضطرابات.

الاستنتاج: توفر العلاجات المعتمدة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) فرصًا لتطوير علاج الاضطرابات التنكسية العصبية المعقدة مثل التصلب الجانبي الضموري، وضمور العضلات، ومرض باركنسون، ومرض الزهايمر.

يمكن للتجارب التي تم إجراؤها باستخدام هذه الأدوية الجديدة لعلاج ضمور العضلات الشوكي، وكذلك التجارب في علاجات الجينات AAV، أن تساعد في توسيع نطاق الأساليب الحالية للتدخل في الآليات الفيزيولوجية المرضية في التنكس العصبي.

الكلمات المفتاحية: مرض العصب الحركي، مرض التنكس العصبي، مرض عضلي، ضمور العضلات الشوكي، التصلب الجانبي الضموري، ضمور العضلات، مرض الزهايمر، مرض باركنسون، تجربة سريرية، العلاج الجيني.

خلفية

الضمور العضلي نخاعي المنشأ (SMA) هو الشكل الأكثر شيوعًا للاضطراب العصبي العضلي المميت لدى الأطفال والمرتبط بالوراثة الجسدية المتنحية. يحدث هذا بسبب طفرات فقدان الوظيفة المتماثلة (LOF) لجين SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] على الكروموسوم البشري 5 (5q13.2).

وهكذا، فقد ركزت الأساليب العلاجية حتى الآن على استعادة التعبير عن SMN. البنية المحددة للكروموسوم البشري 5 مع جين SMN الثاني (SMN2) هي المسؤولة عن الإنتاج الخلوي لمستويات منخفضة من بروتين SMN غير كافية للحفاظ على بنية ووظيفة العصبونات الحركية. يختلف SMN2 عن SMN1 بانتقال واحد من C إلى T في إكسون 7 مما يؤدي إلى زيادة تخطي إكسون 7 [180،206].

ومن ثم، فإن أساليب قمع الربط البديل لهذا الإكسون والعلاج الجيني القائم على AAV9- لتعزيز التعبير عن بروتين SMN في العصبونات الحركية قد أدت إلى النجاح في علاج انحطاط العصبونات الحركية في هذا المرض. كما تعد استعادة التعبير البروتيني هدفًا رئيسيًا للعلاج. التطور في الحثل العضلي من نوع دوشين وبيكر [52، 72، 155].

وبالتالي، يتم حاليًا اختبار العلاجات المعتمدة على قليل النوكليوتيد وكذلك العلاجات الجينية في هذه الاضطرابات. تتقدم الخبرة في مثل هذه العلاجات بسرعة، مما يؤثر أيضًا على تطوير علاج الاضطرابات العصبية الأخرى مثل التصلب الجانبي الضموري (ALS).

لا توفر علاجات قليل النوكليوتيد فرصة حصرية لزيادة التعبير عن البروتينات مثل SMN، ولكن أيضًا لقمع التعبير عن البروتينات الطافرة ذات الوظيفة المرضية في الاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى.

وهذا يوفر المزيد من الفرص التقنية للتداخل مع آليات التنكس العصبي الأخرى. وتلخص مراجعتنا تطوير قليل النوكليوتيد المضاد للتحسس (ASO) والعلاج الجيني لضمور العضلات الشوكي، استنادًا إلى البحث في الأدبيات عبر PubMed.gov والبيانات الصادرة من https://clinicaltrials.gov.

ويتناول الجزء الثاني الفرص والتحديات المرتبطة بمواصلة تطوير هذه الأساليب لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى وضمور العضلات.

ضمور العضلات الشوكي (SMA): آليات المرض وتحديد أهداف العلاج

عرض المرض وتصنيف ضمور العضلات الشوكي (SMA)

الشكل الحاد من ضمور العضلات الشوكي الداني، والذي يُسمى أيضًا مرض ويردنيج هوفمان [122، 123، 316]، هو الاضطراب العصبي العضلي القاتل الأكثر شيوعًا عند الأطفال.

يوجد أيضًا شكل أكثر اعتدالًا من الضمور العضلي النخاعي القريب والذي تم اعتباره في الأصل مرضًا عصبيًا متميزًا [160]. ومع ذلك، بعد تحديد الخلل الجيني الأساسي [170]، أصبح من الواضح أن كلا المرضين ناتجان عن الحذف المتماثل لجين Survival Motor Neuron 1 (SMN1) الموجود على الكروموسوم البشري 5q13.2.

جميع أشكال 5q-SMA (النوع 1–4) يبلغ معدل حدوثها 1/6000–10000 في جميع أنحاء العالم [77، 229، 231، 305].

يتبع SMA الوراثة الجسدية المتنحية. يعد الخلل الوظيفي وفقدان العصبونات الحركية في العمود الفقري من أبرز المظاهر المرضية التي تسبب الضعف والضمور، ولا سيما في مجموعات العضلات القريبة، وفشل الجهاز التنفسي. اعتمادًا على بداية المرض وشدته، يتم تصنيف الضمور العضلي نخاعي المنشأ إلى أربعة أنواع تتراوح من النوع الأول الأكثر شدة إلى النوع المتوسط ​​2 والأخف. النوعان 3 و4 (مع بداية البالغين) [69، 70، 78، 230].

يركز هذا التصنيف بشكل أساسي على المعالم الحركية المحققة مع عدم وجود تداخل متكرر بين الأنواع المختلفة. وهكذا، تم تقديم تصنيف إضافي لتغطية التغيرات الديناميكية في النمط الظاهري السريري بعد العلاج أيضًا. يميز هذا التصنيف الجديد بين غير الجالسين (النوع 1-2)، والجالسين (النوع 2-3)، والمشاة (النوع 3-4) [197]، والملخص في الجدول 1.

الوراثة SMA

جينات الخلايا العصبية الحركية للبقاء على قيد الحياة: SMN1 وSMN2

يحمل البشر جينين SMN (SMN1 وSMN2) داخل المنطقة المكررة على الكروموسوم 5q. يسبب فقدان التماثل الجيني أو طفرات SMN1 ضمور العضلات الشوكي، في حين أن فقدان SMN2 لا يرتبط عادة بالمرض. أثناء التطور، حدث ازدواج جين SMN في مرحلة الرئيسيات غير البشرية [251]. في الفئران المختبرية والقوارض الأخرى، لا يتم تكرار جين Smn [263، 264].

يختلف SMN1 وSMN2 فقط في عدد قليل من النيوكليوتيدات. من المهم بشكل خاص الانتقال من C إلى T في inexon 7 من SMN2 المركزي والذي يسبب الربط البديل لـ exon 7. معظم النسخ من SMN2gene تفتقر إلى نطاقات مشفرة exon 7-، مما يؤدي إلى 5-10٪ فقط من بروتين SMN كامل الطول في مقارنة ببروتين SMN كامل الطول بنسبة 100% من نصوص SMN1 (الشكل 1).

لذلك، يمكن لـ SMN2 تعويض خسارة SMN1 جزئيًا فقط [180، 206، 207]. يحمل معظم مرضى ضمور العضلات الشوكي (SMA) نسخًا من 2–3SMN2. يسمح هذا بالإنتاج الخلوي لما يقرب من 10-30% من بروتين SMN كامل الطول مقارنةً بالضوابط الصحية التي تحتوي على نسخ جين SMN1 سليمة. وبالتالي، فإن رقم نسخة SMN2 هو المعدل الوراثي الأكثر أهمية لشدة مرض ضمور العضلات الشوكي [85، 319].

غالبية مرضى SMA المتأثرين بشدة يحملون عمليات حذف متماثلة الزيجوت من SMN1 في حين أن معظم مرضى SMA من النوع 2 و 3 يظهرون غيابًا متماثلًا لـ SMN1 بسبب تحويل جين SMN1 إلى SMN2 [37، 318].

يعد تحويل الجينات سببًا شائعًا لاختلافات أرقام نسخ الجينات SMN2، مما يزيد من عدد نسخ الجينات SMN2 من 2 إلى 3 أو 4 [40]. عادةً ما تولد أربع نسخ من SMN2 بروتين SMN وظيفي كافٍ للنمط الظاهري لمرض معتدل [85، 185] في مرضى SMA من النوع 3. في حوالي 5٪ من مرضى SMA، يتم اكتشاف الطفرات النقطية في جين SMN1 غالبًا في الإكسونات 6 و7 [320].

تُسمى مثل هذه الحالات "مركبات متغايرة الزيجوت" - مع حذف/تحويل في أليل واحد وطفرة نقطية في الآخر.

بصرف النظر عن 5q-SMA، توجد أشكال أخرى من الضمور العضلي الشوكي والتي يمكن تصنيفها إلى الفئات التالية بناءً على النمط الظاهري للمرض والميراث الجيني: ضمور العضلات الشوكي البعيدة والجسدية المهيمنة (DSMAs)؛ ضمور العضلات الشوكي الداني السائد؛ ضمور العضلات الشوكي والصلبي المتنحي غير -5 q؛ SMA المتنحية المرتبطة بـ X.

المعدلات الوراثية في SMA

كشف تحليل التعبير التفاضلي واسع النطاق للحمض النووي الريبي (RNA) الكلي من الخلايا الأرومية اللمفاوية، المستمدة من الأشقاء الذين يعانون من نقص SMN 1- مع النمط الظاهري للمرض المتنافر، عن وجود ارتباط كبير بين شدة المرض وتعبير Plastin 3 (PLS3) [224].

خرائط PLS3 إلى Xq23 [282]. يقع الجين على الكروموسوم X ويظهر كمعدل خاص بالجنس لـ SMA. يتم الحفاظ على البلاستينات تطوريًا وتعمل كمعدلات للهيكل الخلوي للأكتين.

يلعب Tus دورًا مهمًا في هجرة الخلايا، والالتصاق، والخلايا الخارجية والالتقام [321]. تشمل المعدلات الوراثية الإضافية في مرض ضمور العضلات الشوكي دلتا نيوروكالسين (NCALD) وبروتين EF-handProtein 1 الشبيه بالكالسينورين (CHP1).

يعمل كلا البروتينين كمستشعرات Ca2+- وبروتينات ربط Ca2+- [124، 143، 246].

جميع المعدلات الوقائية SMA الثلاثة ليست نشطة في تجميع snRNPs للجسيم الضفيري. نظرًا لأنهم يشاركون في تعديل العمليات الخلوية المختلفة بما في ذلك إنقاذ الالتقام الخلوي الضعيف في الخلايا التي تعاني من نقص Smn والنماذج الحيوانية [64، 124، 143، 246]، تحولت معدّلات SMA هذه إلى أهداف علاجية محتملة.

For more information:1950477648nn@gmail.com