استجابة مستقبلات شبيهة بالرسائل لعدوى فيروس التهاب الكبد B واحتمالية ناهضات TLR كمُعدِّلات مناعية لعلاج التهاب الكبد المزمن B: نظرة عامة الجزء 2

3. تثبيط الاستجابة المناعية الفطرية عن طريق العدوى بفيروس التهاب الكبد الوبائي

لا تزال الآليات الدقيقة للتهرب المناعي أو تثبيطه عن طريق فيروس التهاب الكبد B غير واضحة. علاوة على ذلك ، ما إذا كان الالتهاب الكبدي بي يتجنب أو يمنع التعرف الفطري ، أو يحفز المناعة الفطرية لم يتم التحقق منه بعد [75]. ومع ذلك ، ترتبط مستويات البروتين HBV ، بما في ذلك HBsAg و HBeAg ، مع استمرار HBV ، مما يوحي بدور البروتينات الفيروسية في قمع الاستجابة المناعية للمضيف [76-78].

يشير التهرب المناعي لـ HBV إلى قدرة فيروس التهاب الكبد B على التحور أو قمع الاستجابة المناعية للمضيف بشكل انتقائي بحيث لا يتمكن الجهاز المناعي من التخلص من عدوى الفيروس بشكل فعال. تعد آلية التهرب هذه أحد الأسباب المهمة لاستمرار فيروس التهاب الكبد B وتكراره وتكاثره على المدى الطويل.

تشير المناعة إلى قدرة جهاز المناعة البشري على مقاومة مسببات الأمراض. بالنسبة للأشخاص المصابين بفيروس التهاب الكبد B ، يمكن للأشخاص الذين يتمتعون بمناعة قوية إنتاج عدد كبير من الأجسام المضادة في أجسامهم ، والتي يمكن أن تعزز الاستجابة المناعية وتساعد على التخلص من الفيروس ؛ يعاني الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة من عدوى متعددة من فيروس التهاب الكبد B وإمكانية التحول إلى التهاب الكبد المزمن B.

لذلك ، يرتبط التهرب المناعي لـ HBV ارتباطًا وثيقًا بالمناعة. يمكن للمناعة القوية التغلب على آلية الهروب من الفيروس ، بينما قد يستغل الفيروس ضعف المناعة لزيادة الإضرار بصحة الجسم. لذلك ، فإن تحسين المناعة هو أحد الوسائل المهمة لمرضى التهاب الكبد B لتعزيز مقاومتهم للفيروس. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى تحسين المناعة. يمكن أن يحسن القفص المناعة بشكل كبير. يمكن لعديد السكاريد في Cistanche تنظيم الاستجابة المناعية لجهاز المناعة البشري ، وتحسين قدرة الخلايا المناعية على الإجهاد ، وتعزيز مناعة الخلايا المناعية. تأثير مبيد للجراثيم.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

عززت العديد من الدراسات فهمنا لتعديل الاستجابة المناعية الفطرية بواسطة HBV [38،79]. تم الإبلاغ عن HBV لقمع الاستجابة المضادة للفيروسات بوساطة TLR في الخلايا الكبدية عن طريق التداخل مع تنشيط IRF -3 ، والعامل النووي kappa B (NF-κB) ، والكيناز الذي ينظم الإشارة خارج الخلية (ERK) 1/2 [ 80]. لقد ثبت أن HBV يثبط استجابة TLR9 عن طريق تثبيط محور IRAK4 MyD 88- في pDCs التي تم الحصول عليها من المرضى [54]. في دراسة أخرى ، تم قمع تعبير TLR9 ووظائف الخلايا B التوسطية TLR 9- في جميع مجموعات الخلايا B الطرفية الفرعية المعرضة لـ HBV [81].

تم الإبلاغ أيضًا عن ضعف التعبير عن TLR4 و 8 و 9 في مجموعات فرعية DC الطرفية من مرضى مصابين بعدوى HBV المزمنة [82] ، مما أدى إلى انخفاض وظيفة المناعة الفطرية. تم الإبلاغ عن HBV polymerase لمنع تنشيط IRF عن طريق تعطيل التفاعل بين IκB kinase-و DEAD-box RNA helicase وتثبيط إنتاج IFN [83]. أظهرت دراسة أخرى تثبيط تنشيط IRF بوساطة STING -3 وإنتاج IFN بواسطة بوليميراز HBV [84]. تم الإبلاغ عن HBsAg لقمع تنشيط NF-B و IRF -3 و MAPKs في خلايا الكبد الفأرية [85]. علاوة على ذلك ، تم أيضًا تثبيط تنشيط الخلايا التائية الناجم عن TLR 3- الفأري KCs أو LSECs بواسطة HBsAg [85] ، مما يشير إلى قدرة HBsAg على تخفيف أو تثبيط الاستجابة المناعية بوساطة TLR. باستخدام RPMI 8226 ، وهو خط خلايا المايلوما B البشرية ، تبين أن HBsAg تسبب في خلل في TLR9 عن طريق قمع الفسفرة المستحثة بـ HBsAg ، والتي تنشط عامل النسخ ، CREB ، وبالتالي منع نشاط محفز TLR9 [81].

أبلغت دراسة حديثة أيضًا عن تداخل HBsAg بوساطة مسار NF-B عن طريق التفاعل مع TAK1 و TAB2 ، مما يؤدي إلى استجابة مناعية مكبوتة [86]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن تقليل التنظيم بوساطة HBc لتعبير بروتين الغشاء المستحث بالفيروسات 1 (IFITM1) [87] وقمع HBeAg بوساطة مسار إشارات NF-B ، مما يثبط الاستجابة المناعية الفطرية [88،89]. يلعب بروتين HBV X (HBx) دورًا مهمًا في تثبيط الاستجابة المناعية الفطرية ، وقد أشارت العديد من الدراسات إلى ارتباط HBx بقمع إنتاج النوع الأول IFN عن طريق تقليل تنظيم بروتين MAVS [90-93]. تم أيضًا عرض تقليل التنظيم بوساطة HBx لنطاق TIR المحتوي على محول interferon-beta (TRIF) ، وهو مكون رئيسي للإشارة المناعية الفطرية ، [43]. يمكن أن يمنع HBx نسخ TRIM22 من خلال مثيلة CpG واحدة في 5'-UTR ، مما يقلل من تقارب الربط لـ IRF -1 ويثبط الاستجابة المضادة لـ HBV بوساطة IFN [94]. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن آلية رئيسية للتهرب المناعي الفطري من قبل HBx في خلايا الكبد ، حيث يعمل أدينوسين ديمينازات المستحثة HBx على الحمض النووي الريبي 1 (ADAR1) يزيل أمين الأدينوزين لتوليد الإينوزين عن طريق التفاعل مع HBV RNAs وتجنب التعرف المناعي للمضيف [19].

تم الإبلاغ سابقًا عن التهرب المناعي عن طريق تخفيف إشارات RIG-I عبر تعديل N6 methyladenosine (m6A) لـ HBV RNAs. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ أيضًا عن تعديل N6 m6A الناجم عن HBV لمتماثل الفوسفاتيز والتنسن (PTEN) الذي يؤثر على المناعة الفطرية مع انخفاض إزالة الفسفرة IRF -3 وتوليف IFN [96]. تشو وآخرون. ذكرت أن HBV يثبط إنتاج IFN المستحث بـ RIG-I عن طريق تكوين مركب ثلاثي يشمل هكسوكيناز وعزل MAVS من RIG-I [97]. كما تم الإبلاغ عن ضعف وظيفة الخلية NK بواسطة HBV [98]. يمكن لـ HBV التهرب من استشعار cGAS في خلايا NTCP 2- HepG مع مسار cGAS-STING يعمل بكامل طاقته [99] ؛ ومع ذلك ، لا تزال الآلية غير معروفة. علاوة على ذلك ، فإن إظهار استشعار HBV rcDNA العاري ولكن ليس فيروسات HBV المعدية بواسطة cGAS في PHH يشير إلى ضعف استشعار cGAS أثناء الإصابة بفيروس HBV [99100] ، على الرغم من أن الآلية الدقيقة لا تزال غير واضحة.

من النتائج المذكورة أعلاه ، من المعقول اعتبار أن إنشاء عدوى فيروس التهاب الكبد B ومكوناته البروتينية يمكن أن تثبط / تثبط الاستجابة المناعية الفطرية للمضيف (الشكل 2) من خلال آليات مختلفة معروفة وغير معروفة ، وبالتالي ، فهم مفصل للتثبيط / التهرب المناعي أمر بالغ الأهمية لابتكار استراتيجيات علاجية ووقائية جديدة للسيطرة على عدوى فيروس التهاب الكبد B.

4. إمكانات ناهضات TLR كمُعدِّلات للمناعة

نظرًا لتثبيط الاستجابة المناعية في حالات العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B ، فإن استعادة الاستجابة المناعية أمر بالغ الأهمية لتحسين نتيجة العدوى المزمنة ، والتي يمكن تحقيقها باستخدام مُعدِّلات المناعة ، مثل ناهضات TLR ومثبطات نقاط التفتيش واللقاحات العلاجية [4،101،102]. في هذه الدراسة ، ركزنا بشكل أساسي على استخدام ناهضات TLR كمثبطات مناعية لتعزيز الاستجابة المناعية في العدوى المزمنة. تلعب ناهضات TLR دورًا مهمًا في تعديل تأثيرات العلاج المناعي [103104]. في الآونة الأخيرة ، جذبت ناهضات TLR الاهتمام لاستخدامها كمواد مساعدة للقاح أو مُعدِلات مناعية بسبب قدرتها على تحفيز إنتاج IFN ، والسيتوكينات المسببة للالتهابات ، والكيموكينات ، والتي قد تمارس تأثيرات مضادة لـ HBV [105،106]. يمكن أن تمنع ناهضات TLR1 / 2 و TLR3 تكرار HBV في PHH [105].

أظهرت دراسة أخرى أن GS -9620 (vesatolimod) ، ناهض TLR7 عن طريق الفم ، جنبًا إلى جنب مع نظائر nucleos (t) id (NAs) عززت بشكل إيجابي تأثيرات التعديل المناعي عن طريق زيادة استجابات الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية وتقليل قدرة NK الخلايا لقمع الخلايا التائية في المرضى المصابين بشكل مزمن [107]. ومع ذلك ، لم يتم العثور على تغيير كبير في مستوى HBsAg بعد العلاج المركب مع NAs و GS -9620 [107]. أظهرت دراسة حديثة أن ناهضات TLR7 / 8 (R848) و TLR2 / 7 (CL413) مزدوجة المفعول أكثر فاعلية في تثبيط تكرار HBV من ناهضات TLR7 أحادية المفعول (CL264) أو TLR9 (CpG-B) [108] ، والتي يسلط الضوء على الإمكانات العالية لمنبهات TLR ثنائية المفعول في إحداث ذخيرة واسعة من السيتوكينات. أظهرت العديد من الدراسات قدرة ناهضات TLR على قمع فيروس التهاب الكبد B في النماذج الحيوانية.

في دراسة سابقة ، تبين أن GS -9620 يحفز الاستجابة المناعية عن طريق زيادة إنتاج IFN- ، والسيتوكينات الأخرى ، والكيموكينات في الشمبانزي المصاب بالعدوى المزمنة. خفضت الأحمال الفيروسية لأكثر من سجلين ومستويات HBsAg و HBeAg في الدم بنسبة 50 بالمائة [109] ، مما يسلط الضوء على فعالية ناهضات TLR7 في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن ودعم المزيد من التحقيق لهذا المرشح في CHB البشري. في دراسة حديثة أخرى ، تم التحقيق في آلية عمل GS -9620 في الشمبانزي CHB ، وتم الإبلاغ عن أن GS -9620 يمارس استجابة مضادة لـ HBV المرتبطة بتجمع الخلايا المناعية في الكبد والتي يمكنها إما تقتل الخلايا المصابة بفيروس التهاب الكبد B أو تمنع HBV من إصابة خلايا جديدة عن طريق إنتاج أجسام مضادة [110].

في نموذج Woodchuck لـ CHB ، تسببت إدارة GS -9620 أيضًا في انخفاض كبير في الحمض النووي الفيروسي في المصل والوسيطات الوسيطة التكرارية لفيروس نقار الخشب (WHV) ، WHV cccDNA و WHV RNA [111] ، مما يشير إلى أن ناهض TLR7 هو جهاز مناعي قوي له تأثيرات مضادة لـ HBV في نموذج Woodchuck. علاوة على ذلك ، انخفض معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية بشكل ملحوظ في -9620- خشب الخشب المعالج من GS [111]. في دراسة أخرى ، تبين أن تناول ناهض TLR7 آخر عن طريق الفم ، APR002 ، بالاشتراك مع entecavir (ETV) ، عزز تعبير ISG وخفض WHV cccDNA في نقوش الخشب المصابة بشكل مزمن بـ WHV [112]. في المرحلة 1 ب من التجارب السريرية ، وجد أن تناول GS عن طريق الفم -9620 آمن وجيد التحمل ، مما عزز إنتاج ISG15 المحيطي دون مستويات IFN النظامية الكبيرة [113]. أظهر AL -034 ، ناهض TLR7 الفموي ، فعاليته ضد فيروس التهاب الكبد B في نموذج فأر [114].

أشار تقييم لقاح HBV العلاجي الذي يتألف من ناهض TLR7 جديد (يُسمى T 7- EA) ، ومساعد الشب ، وبروتين HBsAg المؤتلف ، إلى أن T 7- EA تسبب في Th {{3} } اكتب الاستجابات المناعية ، بالإضافة إلى زيادة استجابة الخلايا التائية وعيار IgG2a الخاص بـ HBsAg في نموذج فأر [115]. أفادت دراسة سابقة أن TLR8 ناهض ssRNA40 يمكن أن ينشط بشكل انتقائي الخلايا المناعية الفطرية المقيمة في الكبد ، وتم تحديد الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية المرتبطة بالغشاء المخاطي على أنها خلايا منتجة لـ IFN - - بعد تنشيط TLR8 [116] ، مما سلط الضوء على الاحتمال من استخدام ناهض TLR8 في علاج CHB. تم العثور على GS -9688 (selgantolimod) ، ناهض TLR8 الفموي ، كجزيء قوي مضاد لـ HBV في خلايا الكبد البشرية الأولية المصابة بفيروس التهاب الكبد B [117].

في دراسة أخرى ، تم الإبلاغ عن أن GS -9688 تمارس تأثيرًا مضادًا لفيروس التهاب الكبد B في نموذج Woodchuck لـ CHB [118] ، حيث قللت الأحمال الفيروسية لأكثر من 5 سجلات وقمعت مستضد سطح التهاب الكبد الوبائي الخشبي (WHsAg) في 50 بالمائة من [118] علاج الحطب المصابة بشكل مزمن. أظهرت دراسة حديثة أخرى أيضًا الإمكانات العلاجية لـ GS -9688 في CHB ، حيث تسبب GS -9688 في تحفيز السيتوكينات في PBMCs البشرية التي يمكن أن تنشط وظيفة المستجيب المضاد للفيروسات بواسطة وسطاء مناعيين مختلفين ، بما في ذلك الخلايا القاتلة الطبيعية ، و CD8 الخاص بـ HBV بالإضافة إلى الخلايا التائية ، CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية المساعدة الجريبية ، والخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي [119]. تم الإبلاغ سابقًا عن النشاط المضاد لـ HBV لرابط TLR 9- [120،121]. تم أيضًا تقييم ناهض TLR9 ، CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) ، في نموذج Woodchuck ، ولوحظ أن مستوى مصل WHsAg قد تم تثبيته عن طريق الإدارة المشتركة لـ CpG و ETV ، ولكن لم يلاحظ أي تأثير مع أي من العوامل وحدها [122] ، مما يشير إلى تأثيرات تآزرية. زاد قليل النوكليوتيدات CpG من استجابات IL2 و IFN الخاصة بفيروس HBV في الدم الكامل المحفز باستخدام HBsAg أو HBcAg [123]. ذكرت دراسة سابقة قدرة AIC649 ، ناهض TLR9 ، في تقليل DNA WHV ، و WHsAg في نمط استجابة ثنائي الطور فريد [124].

في الآونة الأخيرة ، تبين أن AIC649 ، بالاقتران مع ETV ، يمكن أن يقمع بشكل فعال DNA WHV و WHsAg في نموذج Woodchuck CHB [125]. أظهرت دراسة سابقة استخدام TLR3 ligand ، بولي (I: C) ، كعامل مساعد فعال للقاح HBV العلاجي (المسمى pHBV-لقاح) ، والذي قمع بشكل فعال تكرار HBV [126]. أفادت دراسة حديثة أيضًا بتحسن حالة عدوى الكبد عندما تم تسليم poly (I: C) بواسطة جسيمات نانوية من فوسفات الكالسيوم مترافقة مع الجسم المضاد F4 / 80. كما أنه عزز استجابات الخلايا التائية وإنتاج السيتوكينات والكيموكينات داخل الكبد ، مما أدى إلى انخفاض كبير في مستويات HBsAg و HBeAg و HBV DNA في الفئران [127]. أظهرت دراسة حديثة أن التهاب الكبد B يتفاعل مع SIGLEC -3 (CD33) ويعمل كمستقبل لنقطة التفتيش المناعية لعدوى HBV ويضعف مناعة المضيف [128].

في PBMCs من مرضى CHB ، تبين أيضًا أن مضاد SIGLEC -3 mAb يمكن أن يعكس التأثير ويحث استجابة خلوية لـ TLR -7 ناهض TLR ، GS -9620 [128]. ناهضات TLR كمواد مساعدة للقاحات قيد التحقيق حاليًا للقاحات بشرية مختلفة ، بما في ذلك لقاحات HBV ، وتبدو واعدة في دراسات اللقاح [129130]. اللقاحات التي تحتوي على ناهض (ناهضات) TLR معينة قد تنشط TLR (s) معينة وتعزز فعالية اللقاح دون مشاركة مباشرة في المناعة الوقائية [131،132].

في تحقيق حول لقاح علاجي قائم على الببتيد الاصطناعي الطويل (SLP) لعلاج الالتهاب الكبدي الوبائي المزمن ، تبين أن ارتباط TLR 2- لنموذج HBV-core SLP أدى إلى استجابات وظيفية للخلايا التائية للمريض خارج الجسم الحي [133 ] ، مما يشير إلى أن ناهضات TLR قد تعمل أيضًا كمواد مساعدة محتملة في لقاحات HBV. أظهرت دراسة حديثة أيضًا قدرة روابط PRR على تحفيز المناعة الفطرية تجاه السيطرة على HBV [134]. لذلك ، فإن استخدام ناهضات TLR في علاجات / لقاحات HBV يبدو واعدًا ويمكن أن يكون أداة فعالة في السيطرة على العدوى المزمنة HBV ، الأمر الذي يتطلب مزيدًا من التحقيق. ناهضات TLR كمُعدِّلات مناعية قيد التطوير موضحة في الجدول 1.

5. الاستنتاجات

على الرغم من توفر لقاح فعال لفيروس التهاب الكبد B ، إلا أن العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B لا تزال مشكلة صحية عالمية. سلطت الدراسات الحديثة الضوء على فيروس التهاب الكبد B باعتباره فيروسًا ماكرًا ، مما يثير أيضًا تساؤلات حول خصائص التخفي لـ HBV ويظهر قدرة الفيروس على التدخل في الاستجابة المناعية الفطرية وتكوين العدوى. من البيانات المتاحة ، يُفترض أن العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B تحث على خلل في تنظيم المناعة الفطرية للمضيف ، بما في ذلك قمع استجابة TLR والسيتوكينات المصبّة.

قد يساعد تحريض الاستجابة المناعية الفطرية للمضيف باستخدام ناهضات TLR في فهم أفضل للاستجابات المناعية الفطرية للمضيف ، لا سيما التفاعل بين المستقبلات TLRs والمكونات الفيروسية. وهكذا ، على الرغم من أن ناهضات TLR أظهرت نتائج واعدة في تحسين الاستجابة المناعية الفطرية أثناء الإصابة بفيروس التهاب الكبد B ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في الآليات الكامنة وراء تعديل الاستجابة المناعية للمضيف واستعادة المناعة.

الكاتب الاشتراكات:

وضع المفاهيم ، MEHK ، MK و KT-K. ؛ إعداد المسودة الأصلية للكتابة ، MEHK ؛ كتابة مراجعة وتحرير ، MEHK و MK و KT-K .؛ الإشراف ، KT-K. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم دعم هذه الدراسة بمنحة (شبكة تطوير الأدوية المبتكرة) من الوكالة اليابانية للأبحاث الطبية والتطوير (AMED).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

شكر وتقدير:

نود أن نشكر Takahiro Sanada و Sayeh Ezzikouri على تعاونهما اللطيف.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. Liang، TJ Hepatitis B: الفيروس والمرض. أمراض الكبد 2009، 49، S13 – S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico، M .؛ موسيلي ، م. بروفيدنتي ، إل. Scatigna ، M. ؛ بيانكي ، إس. Fabiani، L. الحماية المناعية طويلة الأمد ضد HBV: العوامل والمحددات المرتبطة بها. همم. لقاحات المناعة. 2021 ، 17 ، 2268-2272. [CrossRef]

3. منظمة الصحة العالمية. التهاب الكبد ب. تم التحديث في 27 يوليو. متاح على الإنترنت: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/delated / hepatitis-b (تم الوصول إليه في 28 يوليو / تموز 2021).

4. الزكوري ، س. كايش ، MEH ؛ بنجلون ، س. كوهارا ، م. Tsukiyama-Kohara، K. استهداف المضيف الفطري والمناعة التكيفية لتحقيق العلاج الوظيفي للقاحات التهاب الكبد الوبائي المزمن ب 2020 ، 8 ، 216. [CrossRef]

5. عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي بي لي ، دبليو. إنجل. جيه ميد. 1997 ، 337 ، 1733-1745. [CrossRef]

6. هوانغ ، HL ؛ جينغ ، كانساس ؛ هو جين تاو ، سي بي ؛ تساي ، سي إتش ؛ لو ، SJ ؛ تشانغ ، سي. تحديد وتوصيف البروتين الهيكلي لفيروس التهاب الكبد B: بوليميراز وبروتين اندماج سطحي مشفر بواسطة RNA مقسم. علم الفيروسات 2000 ، 275 ، 398-410. [CrossRef]

7. هو ، ياء ؛ Seeger ، C. تكرار جينوم فيروس الكبد الوبائي وثباته. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. ميد. 2015 ، 5 ، a021386. [CrossRef]

8. جليب ، د. Bremer، CM علم الفيروسات الجزيئي لفيروس التهاب الكبد B. سيمين. ديس الكبد. 2013 ، 33 ، 103-112. [CrossRef]

9. يان ، هـ. تشونغ ، جي ؛ شو ، جي ؛ هو ، دبليو. جينغ ، زي ؛ جاو ، زي. هوانغ ، واي. تشي ، واي. بينغ ، ب. وانغ ، ح. وآخرون. تورو كولات الصوديوم الناقل متعدد الببتيد هو مستقبل وظيفي لفيروسات التهاب الكبد B و D. eLife 2012، 1، e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. تاكيوتشي ، شبيبة ؛ فوكانو ، ك. إيواموتو ، م. تسوكودا ، إس. سوزوكي ، ر. ايزاكي ، ح. موراماتسو ، م. واكيتا ، ت. سورو ، سي. واتاشي ، ك. طفرة تكيفية واحدة في تورو كولات الصوديوم Cotransporting Polypeptide الناجم عن فيروسات Hepadnavirus يحدد نوعية أنواع الفيروسات. J. فيرول. 2019 ، 93 ، هـ 01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. روس ، BT ؛ Sehrawat ، S. المناعة وأمراض المناعة ضد الفيروسات: ما الذي يقرر النتيجة؟ نات. القس إمونول. 2010 ، 10 ، 514-526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel، MB؛ لوسيفورا ، ياء ؛ ميسون ، و. سورو ، سي. بيك ، ياء ؛ ليفريرو ، م. كان ، م. Knolle ، بنسلفانيا ؛ بنكيران ، م. دورانتيل ، د. وآخرون. نحو علاج HBV: أحدث الأسئلة التي لم يتم حلها - تقرير ورشة عمل ANRS حول علاج HBV. جوت 2015 ، 64 ، 1314-1326. [CrossRef]

13. ماكماهون ، BJ علم الأوبئة والتاريخ الطبيعي لالتهاب الكبد B. سيمين. ديس الكبد. 2005 ، 25 (ملحق S1) ، 3-8. [CrossRef]

14. Wieland، S. ثيمي ، ر. بورسيل ، RH ؛ Chisari ، التحليل الجيني FV لاستجابة المضيف لعدوى فيروس التهاب الكبد B. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2004، 101، 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher، SP؛ تشين ، دي جي ؛ تشنغ ، DT ؛ رافيندران ، ص. مر ، ح. غرونباوم ، إل. كوت ، PJ ؛ ما ، ح. كلومب ، ك. Menne ، S. تحديد توقيع نسخ داخل الكبد مرتبط بالعدوى ذاتية الحد في نموذج Woodchuck لالتهاب الكبد B. Hepatology 2013، 57، 13–22. [CrossRef] [PubMed]

16. دن ، سي. بيبا ، د. خانا ، ص. نبيا ، ج. جونز ، م. برنديش ، ن. لاسكار ، RM ؛ براون ، د. جيلسون ، RJ ؛ تيدر ، الملكية الأردنية ؛ وآخرون. التحليل الزمني للاستجابات المناعية المبكرة في المرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد B الحادة. أمراض الجهاز الهضمي 2009 ، 137 ، 1289 - 1300. [CrossRef] [PubMed]

17. سوسلوف ، أ. بولدانوفا ، ت. وانغ ، X. ؛ ويلاند ، إس. Heim، MH Hepatitis B Virus لا يتداخل مع الاستجابات المناعية الفطرية في الكبد البشري. أمراض الجهاز الهضمي 2018 ، 154 ، 1778-1790. [CrossRef]

18. Ma، Z .؛ تشانغ ، إي. يانغ ، د. Lu، M. مساهمة مستقبلات تشبه Toll في السيطرة على عدوى فيروس التهاب الكبد B من خلال بدء الاستجابات الفطرية المضادة للفيروسات وتعزيز الاستجابات المناعية التكيفية المحددة. خلية مول. إمونول. 2015 ، 12 ، 273-282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang، L .؛ الشمس ، واي. سونغ ، العاشر ؛ وانغ ، زي. تشانغ ، واي. تشاو ، واي. بينغ ، إكس. تشانغ ، العاشر ؛ لي ، سي. جاو ، سي. وآخرون. يهرب فيروس التهاب الكبد B من التعرف المناعي عن طريق تحرير الحمض النووي الريبي أدينوزين ديميناز ADAR 1- بوساطة تعديل الحمض النووي الريبي في خلايا الكبد. خلية مول. إمونول. 2021 ، 18 ، 1871-1882. [CrossRef]

20. تسوجي ، م. تاكاهاشي ، إس. هيراجا ، ن. فوجيموتو ، واي. تشانغ ، واي. ميتسوي ، ف. آبي ، هـ. كاواوكا ، تي. إمامورا ، م. أوشي ، هـ. وآخرون. آثار عدوى فيروس التهاب الكبد B على استجابة الإنترفيرون في الفئران الكيميرية البشرية التي تعاني من نقص المناعة. J. تصيب. ديس. 2011 ، 204 ، 224-228. [CrossRef]

21. موتز ، ص. ميتز ، ص. ليمب ، FA ؛ بندر ، إس. Qu ، B. ؛ شونيويز ، ك. سيتز ، إس. تو ، تي ؛ ريستوتشيا ، أ. فرانك ، ياء ؛ وآخرون. HBV يتجاوز الاستجابة المناعية الفطرية ولا يحمي HCV من النشاط المضاد للفيروسات للإنترفيرون. أمراض الجهاز الهضمي 2018 ، 154 ، 1791-1804.e1722. [CrossRef]

22- Luangsay، S .؛ Gruffaz، M.؛ Isorce ، N. ؛ تستوني ، ب. ميشليه ، م. فاوري دوبوي ، إس. المعادي ، س. Ait-Goughoulte ، M. ؛ الوالد ، ر. ريفوار ، م. وآخرون. التثبيط المبكر للاستجابات الفطرية لخلايا الكبد بواسطة فيروس التهاب الكبد B. J. هيباتول. 2015 ، 63 ، 1314-1322. [CrossRef]

23. Sanada، T .؛ تسوكياما كوهارا ، ك. شين ، IT ؛ ياماموتو ، ن. كايش ، MEH ؛ يماني ، د. تاكانو ، جي آي ؛ شيوجاما ، واي. ياسوتومي ، واي. إيكيو ، ك. وآخرون. إنشاء قاعدة بيانات كاملة لنسخة Tupaia belangeri عن طريق الجينوم الكامل وتسلسل الحمض النووي الريبي الشامل. علوم. 2019، 9، 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu، HY؛ تشانغ ، XY التعرف المناعي الفطري لفيروس التهاب الكبد B. العالم J. Hepatol. 2015 ، 7 ، 2319-2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang، Z .؛ Trippler ، M. ؛ حقيقي ، CI ؛ ويرنر ، م. لو ، العاشر ؛ Schefczyk، S.؛ كيمبر ، تي. أناستاسيو ، عمر الفاروق ؛ Ladiges ، Y. ؛ تريكمان ، ياء ؛ وآخرون. تنشط جزيئات فيروس التهاب الكبد الوبائي ب المستقبل الشبيه بالرقم 2 للإشارة في البداية عند إصابة خلايا الكبد البشرية الأولية. أمراض الكبد 2020، 72، 829-844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com